重型肝炎的診治進(jìn)展.ppt

1、重型肝炎的診治進(jìn)展,四川省人民醫(yī)院 唐榮珍,一、概述,重型肝炎是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。,在我國(guó)引起重型肝炎的主要病因是肝炎病毒(主要是乙型肝炎病毒)，其次是藥物及肝毒性物質(zhì)(如乙醇、化學(xué)制劑等)。 在歐美國(guó)家，藥物是引起急性、亞急性肝衰竭的主要原因；酒精性肝損害常導(dǎo)致慢性肝衰竭。 兒童肝衰竭還可見于遺傳代謝性疾病。,全球HBV流行的影響,WHO and CDC fact sheets, available at and www.cdc.

2、gov,幾乎全球一半的人口生活在HBV高流行區(qū),世界人口,60億,20 億人具有HBV感染的證據(jù),34 億人慢性HBV感染,2540% 死于肝硬化和肝癌 每年100萬人死于肝衰竭、肝硬化和肝癌,莊輝 2008.5,老年人病毒性肝炎的特點(diǎn),起病緩，病情發(fā)展慢，恢復(fù)也慢。自覺癥狀與病變重度不一致。 黃疸發(fā)生率較高，程度較深、持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，黃疸期約比其他年齡段的病人長(zhǎng)一倍。膽汁淤滯較多見，占25%。 合并癥及并發(fā)癥多，主要為心血管疾病、呼吸道疾病、糖尿病、膽結(jié)石等。,重型肝炎發(fā)病率高、病死率高、預(yù)后差。 生理功能下降，肝臟再生能力差，解毒能力、蛋白合成能力及肝糖原、維生素、藥物等的代謝功能均降低。

3、心腎等重要器官又有潛在性病變 免疫功能低下，易發(fā)生各種感染 內(nèi)環(huán)境調(diào)節(jié)功能差，易發(fā)生水電解 質(zhì)平衡紊亂。,原發(fā)性肝損傷,腸源性內(nèi)毒素血癥,激活KUPffer細(xì)胞,肝微循環(huán)障礙,細(xì)胞因子（TNF等） 炎性介質(zhì)（PAF、LTs等）NO、內(nèi)皮素、自由基等,繼發(fā)性感損傷,慢性肝炎 肝硬化 肝癌,嚴(yán)重（大塊或亞大塊）肝壞死和凋亡,肝功能衰竭,肝炎病毒,乙醇,藥物,急性肝炎,二、發(fā)病機(jī)理,二、發(fā)病機(jī)理,（一）、原發(fā)性損傷 1、免疫損傷 免疫反應(yīng)造成的損傷在肝衰竭的發(fā)生中起 至關(guān)重要的作用。 HBV致肝損傷以細(xì)胞免疫為主、體液免 疫為輔,通過分泌穿孔素 等細(xì)胞漿顆粒和 Fas/FasL或TNF/TNF 受體

4、系統(tǒng)等路徑而導(dǎo)致 大量肝細(xì)胞壞死 和凋亡,ICAM-1,MHC-1,HBV-Ag,CD8,TCR,LFA-1,CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）,CTL粘附、攻擊靶肝細(xì)胞模式圖,CTL,靶細(xì)胞,細(xì)胞顆粒釋放穿孔素顆粒酶,Fas Gene,壞死/凋亡,TCR,MHC-1,Fas L,Fas,?,肝細(xì)胞凋亡,又稱程序性死亡 調(diào)節(jié)機(jī)制：Fas/FasL是最重要的介導(dǎo)系統(tǒng) 有利于清除HBV感染肝細(xì)胞，若過度則可引起重型肝炎,HE400，箭頭所示為凋亡小體,2、病毒本身的作用 HBV重疊HAV、HCV、HDV感染; HBVS基因變異、前C區(qū)基因變異和C基因啟動(dòng)子變異均易加重肝細(xì)胞損傷引起肝功能衰竭; 免疫抑

5、制誘導(dǎo)性爆發(fā)性肝衰竭的成因是在嚴(yán)重免疫抑制狀態(tài)下HBV在肝細(xì)胞內(nèi)的過度表達(dá)。,（二）、繼發(fā)性損傷 內(nèi)毒素血癥發(fā)生原因 腸源性內(nèi)毒素產(chǎn)生過多 肝內(nèi)Kupffer細(xì)胞清除內(nèi)毒素能力降低,腸源性內(nèi)毒素, 激活肝內(nèi)外巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞 TNF-a、IL-I、IL-6、白三烯、血栓素、內(nèi)皮素、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子1、反應(yīng)氧中間物等 細(xì)胞因子相互作用 肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷、微血栓形成、肝內(nèi)微循環(huán)障礙 肝細(xì)胞缺血缺氧性壞死和凋亡,內(nèi)毒素還可通過以下途徑致肝損傷 降低肝臟腺苷酸水平和三磷酸腺苷/二磷酸腺苷的比值，使能量代謝障礙； 下調(diào)清道夫受體的表達(dá)，降低巨噬細(xì)胞的吞噬功能、致內(nèi)毒素滯留于體內(nèi)，導(dǎo)致肝臟發(fā)生微循環(huán)障礙；

6、 和脂多糖結(jié)合蛋白形成復(fù)合物后與巨噬細(xì)胞表面受體（CD14）結(jié)合，使巨噬細(xì)胞釋放各種肝損傷因子和細(xì)胞因子；,誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞向肝內(nèi)聚集，并激活中性粒細(xì)胞； 上調(diào)共刺激分子CD80與CD86在肝細(xì)胞表面的表達(dá)，參與導(dǎo)致大塊肝細(xì)胞壞死的炎癥過程； 作用于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞及微血管障礙，導(dǎo)致缺血缺氧性損傷。,三、分類 病毒性肝炎防治方案,2000中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)會(huì)、肝病學(xué) 分會(huì)聯(lián)合修訂 (一)急性重型肝炎 以急性黃疸型肝炎起病，2周內(nèi)出現(xiàn)極度乏力,消化道癥狀明顯,迅速出現(xiàn)以上肝性腦??； 肝濁音界進(jìn)行性縮小，黃疸急劇加深或黃疸很淺，甚至尚未出現(xiàn)黃疸，但有上述表現(xiàn)者均應(yīng)考慮本病； PTa40%并排除

7、其它原因者。,（二）、亞急性重型肝炎 以急性黃疸型肝炎起病，15天至24周。 出現(xiàn)極度乏力，消化道癥狀明顯。 黃疸迅速加深，每天上升17.1umol/L 或血清膽紅素大于正常值10倍。 PTa40% 并排除其它原因者。 首先出現(xiàn)度以上肝性腦病者，稱腦病型（包括腦水腫、腦疝等）；首先出現(xiàn)腹水及其相關(guān)癥候（包括胸水等）者，稱腹水型。,（三）、慢性重型肝炎 慢性肝炎或肝硬化病史； 慢性乙型肝炎病毒攜帶史； 無肝病史及無HBsAg攜帶史，但有慢性肝病體征（如肝掌、蜘蛛痣等），影像學(xué)改變（如脾臟增厚等）； 肝穿刺檢查支持慢性肝炎； 慢乙型病毒性肝炎或慢性HBsAg攜帶者重疊甲型、戊型或其它肝炎病毒感染時(shí)

8、要具體分析，應(yīng)除外由甲型、戊型和其它型肝炎病毒引起的急性或亞急性重型肝炎。 慢重肝起病時(shí)的臨床表現(xiàn)同亞急性重型肝炎，隨著病情發(fā)展而加重，達(dá)到重型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。,亞急重和慢重肝分三期,早期：PTa40%30%或經(jīng)病理學(xué)證實(shí)。 但未發(fā)生明顯腦病，亦未出現(xiàn)腹水。 中期: 有度肝性腦病或明顯腹水、出血趨向 （出血點(diǎn)或瘀斑）， PTa30%20%。 晚期：有難治性并發(fā)癥如肝腎綜合癥、消化道出血、嚴(yán)重出血趨向（注射部位瘀斑）、嚴(yán)重感染、難以糾正的電解質(zhì)紊亂或度以上肝性腦病，腦水腫， PTa20%。,分類肝衰竭診療指南,2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組；中 華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工

9、肝學(xué)組制定 急性肝衰竭(ALF)起病急，發(fā)病2周內(nèi)出現(xiàn)以度以上肝性腦病為特征的肝衰竭癥候群 亞急性肝衰竭(SALF)起病較急，發(fā)病15 d26周內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭癥候群 慢加急性(亞急性)肝衰竭(ACLF)在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能失代償。 慢性肝衰竭(CLF)在肝硬化基礎(chǔ)上，肝功能進(jìn)行性減退導(dǎo)致的以腹水或門靜脈高壓、凝血功能障礙和肝性腦病等為主要表現(xiàn)的慢性肝功能失代償。,四、診斷,極度乏力，嚴(yán)重消化道癥狀，有出血傾向； 黃疸進(jìn)行性加深，大于171umol/L； PTA40； 排除其他原因。,五、治療,基本原則： 營(yíng)養(yǎng)與支持治療是基礎(chǔ) 并發(fā)癥的防治是重點(diǎn) 內(nèi)科-人工肝-肝移植綜合模式的選擇與應(yīng)

10、用是降低總體病死率的出路 早期強(qiáng)調(diào)及時(shí)診斷和早期治療，努力遏制病情進(jìn)展 中期強(qiáng)調(diào)防止并發(fā)癥，為肝臟再生與自發(fā)恢復(fù)創(chuàng)造時(shí)間 晚期則應(yīng)正確處理并發(fā)癥，積極為肝移植創(chuàng)造條件,（一）、一般支持治療,臥床休息，減少體力消耗，減輕肝臟負(fù)擔(dān)。 加強(qiáng)病情監(jiān)護(hù)。 高碳水化合物、低脂、適量蛋白質(zhì)飲食；進(jìn)食不足者，每日靜脈補(bǔ)給足夠的液體和維生素，保證每日1500千卡以上總熱量。碳水化合物占60%，蛋白質(zhì)占10-15%，脂肪占25-30%。 積極糾正低蛋白血癥，補(bǔ)充白蛋白或新鮮血漿，并酌 情補(bǔ)充凝血因子。 注意糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，特別要注意糾正 低鈉、低氯、低鉀血癥和堿中毒。 注意消毒隔離，加強(qiáng)口腔護(hù)理，預(yù)防

11、院內(nèi)感染發(fā)生。,（二）、針對(duì)腸源性毒素,改善腸道微生態(tài)減少血氨和其它毒素的吸收、預(yù)防感染 乳果糖 拉克替醇 雞尾酒2000 清潔灌腸,（三）、抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞、促進(jìn)再生,保護(hù)殘存肝細(xì)胞、挽救瀕死肝細(xì)胞、 改善肝臟微循環(huán)、促進(jìn)肝細(xì)胞再生.,易善復(fù) 易善復(fù)主要含多烯磷脂酰膽堿，與重要的內(nèi)源性磷脂一致。它們主要進(jìn)入肝細(xì)胞，以完整的分子與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合，促進(jìn)膽汁分泌。 促進(jìn)肝組織再生。,思美泰（丁二磺酸腺苷蛋氨酸）,增加膽汁的 流動(dòng)和排泄,轉(zhuǎn)甲基,促進(jìn)膜磷脂合成 恢復(fù)肝細(xì)胞膜流動(dòng)性,增加Na+-K+-ATP酶活性,修復(fù)肝臟功能,抗氧化 抗自由基,降低膽汁酸的毒性,轉(zhuǎn)硫基,谷胱甘肽,牛

12、磺酸,硫酸鹽,解毒保肝,思美泰,丙氨化作用,促進(jìn)肝細(xì)胞復(fù)制、組織再生,還原性谷胱甘肽 是含有巰基（SH）的三肽類化合物（谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸），主要提供巰基。 促肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF） 刺激肝細(xì)胞DNA合成而促進(jìn)肝細(xì)胞再生。 抑制TNF的釋放，減輕肝細(xì)胞壞死。,前列腺素E1(PGE1) 通過蛋白激酶系統(tǒng)解除核內(nèi)組蛋白對(duì)DNA合成的阻遏，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。 提高肝細(xì)胞內(nèi)CAMP水平抑制磷酸酯酶對(duì)肝細(xì)胞損害。 抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)單核-巨噬細(xì)胞釋放TNF等炎性細(xì)胞因子以減輕肝細(xì)胞損害。 拮抗血拴素，擴(kuò)張小血管，改善肝、腎循環(huán)，降低肝腎綜合癥的發(fā)生率。,甘草素制劑 通過抑制磷脂酶A 2 的活性，阻斷花

13、生四烯酸在起始階段的代謝水平，抑制前列腺素、白三烯等炎性介質(zhì)的釋放，保護(hù)肝細(xì)胞膜。 甘草甜素抑制經(jīng)典途徑的激活而具有抗補(bǔ)體活性的作用。 甘草甜素是一種具有多種生物活性三帖皂苷，有較強(qiáng)的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)樣活性。 其衍生物甘草次酸具有抑制112HSD 酶的作用，從而使血漿氫化可的松的水平提高，發(fā)揮其類固醇樣作用。,（四）、抗病毒治療治療,HBVDNA定性陽性或定量為5log以上。 應(yīng)早期、及時(shí)用藥 應(yīng)選擇作用快速?gòu)?qiáng)效的核苷類似物,如:拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定。 阿德福韋因起效慢不適合重肝治療。 干擾素因其免疫活化作用，可能導(dǎo)致病情加重，不建議使用。,國(guó)際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志2006

14、年第1期,床內(nèi)科雜志2008年第5期,（五）、免疫調(diào)節(jié)治療,免疫抑制劑：腎上腺皮質(zhì)激素 近年有否定的趨勢(shì) 免疫增強(qiáng)劑：胸腺素a 1、轉(zhuǎn)移因子、免疫核糖核酸、淋巴因子激活殺傷細(xì)胞（LAK細(xì)胞）等。,（六）、防治并發(fā)癥,肝性腦病 去除誘因：如嚴(yán)重感染、出血及電解質(zhì)紊亂等。 限制蛋白質(zhì)飲食。 酸化腸道：乳果糖或拉克替醇口服或高位灌腸，可酸化腸道，促進(jìn)氨的排出，減少腸源性毒素吸收。 減少毒性物質(zhì)吸收。 降血氨：精氨酸、鳥氨酸門冬氨酸等。 支鏈氨基酸治療。 納絡(luò)酮治療。 人工肝支持治療。,腦水腫 有顱內(nèi)壓增高者，給予高滲脫水劑，20甘露醇或甘油果糖，但肝腎綜合征患者慎用； 襻利尿劑; 人工肝支持治療。

15、肝腎綜合征 大劑量襻利尿劑沖擊，可用呋塞米持續(xù)泵入； 限制液體入量，24 h總?cè)肓坎怀^尿量加500700ml； 腎灌注壓不足者可應(yīng)用白蛋白擴(kuò)容或加用特利加壓素(terlipressin)等藥物，但急性肝衰竭患者慎用特利加壓素，以免因腦血流量增加而加重腦水腫； 人工肝支持治療。,感染 肝衰竭患者常見感染包括自發(fā)性腹膜炎、肺部感染和敗血癥等。 感染的常見病原體為大腸埃希菌等革蘭陰性桿菌、葡萄球菌、肺炎鏈球菌、厭氧菌、腸球菌等細(xì)菌以及假絲酵母菌等真菌。 根據(jù)經(jīng)驗(yàn)用藥。,出血 對(duì)門靜脈高壓性出血患者，首選生長(zhǎng)抑素類似物，也可使用垂體后葉素(或聯(lián)合應(yīng)用硝酸酯類藥物)；可用三腔管壓迫止血；或行內(nèi)窺鏡下硬

16、化劑注射或套扎治療止血。內(nèi)科保守治療無效時(shí)，可急診手術(shù)治療。 對(duì)彌漫性血管內(nèi)凝血患者，可給予新鮮血漿、凝血酶原復(fù)合物和纖維蛋白原等補(bǔ)充凝血因子，血小板顯著減少者可輸注血小板，可酌情給予小劑量低分子肝素或普通肝素，對(duì)有纖溶亢進(jìn)證據(jù)者可應(yīng)用氨甲環(huán)酸或止血芳酸等抗纖溶藥物。,（七）、人工肝,人工肝的作用： 為肝衰竭時(shí)患者的肝細(xì)胞再生創(chuàng)造時(shí)間，使可逆性肝損傷患者肝功能得到恢復(fù)，從而避免肝移植。 為肝移植創(chuàng)造條件-橋梁作用，還可協(xié)助治療肝移植后的最初無功能狀態(tài)。 作為輔助措施有助于行肝極量切除術(shù)，或作為肝臟特殊或應(yīng)激情況下的輔助治療手段。,人工肝適應(yīng)證： 各種原因引起的肝衰竭早、中期，PTA在2040之間和血小板5010 L為宜； 晚期肝衰竭患者也可進(jìn)行治療，但并發(fā)癥多見，應(yīng)慎重； 未達(dá)到肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，但有肝衰竭傾向者，也可考慮早期干預(yù)。 晚期肝衰竭肝移植術(shù)前等待供體、肝移植術(shù)后排異反應(yīng)、移植肝無功能期。,中華肝臟病雜志2006年9月第14卷第9期,MARS模型,血液循環(huán),白蛋白循環(huán),透析液循環(huán),透析器,離子交換器,活性炭吸附器),透析器,吸附劑的吸附譜,活性碳可吸附物質(zhì)：尿素氮、肌酐、腎上腺素、葉酸、胃泌素、胍類、吲哚、尿酸、有機(jī)酸、中分子物質(zhì)、胰島素、胰高血糖素、芳香族氨基酸、膽汁酸、膽紅素、多巴胺、中短鏈脂肪酸、硫醇、酚類、蛋白結(jié)合物質(zhì)、白介素-6、TNF-、苯二氮類