醫(yī)學免疫學-B淋巴細胞介導的特異性免疫應答

1、B淋巴細胞介導的特異性免疫應答,第十三章,主講人：陸春雪,南華大學醫(yī)學免疫學教研室,一、B細胞對TD抗原的識別,（一）B細胞經(jīng)由BCR識別抗原,第一節(jié) B細胞對TD抗原的免疫應答,BCR功能： B細胞作為抗體產(chǎn)生細胞，其BCR特異性結合抗原，為B細胞活化的第一信號； B細胞作為APC，其BCR特異性結合抗原，B細胞將加工處理的pMHC提呈給Th細胞使其活化，表達CD40L，與B細胞的CD40結合，提供B細胞的活化第二信號(協(xié)同刺激信號),BCR對抗原的識別特點： （1）不僅能識別蛋白抗原，還能識別多肽、核酸、多糖類、脂類和小分子化合物； （2）可特異性識別完整抗原的天然構象，或識別抗原降解所暴

2、露的表位的空間構象； （3）識別的抗原無需經(jīng)APC的加工和處理，也無MHC限制性。,二、B細胞活化需要的信號 B細胞活化需雙信號,* BCR直接識別抗原，由Ig和Ig傳遞特異性識別信號(活化信號1) * 多種粘附分子對作為活化信號2（CD40-CD40L） * CD19/CD21/CD81輔助受體使B細胞對抗原刺激的敏感性提高,（一）B細胞活化的第一信號,1、第一活化信號由Ig/Ig傳入胞內(nèi),1受體交聯(lián)膜表面BCR位置及構象改變 * Blk、Fyn或Lyn等酪氨酸激酶活化 * ITAM中的酪氨酸磷酸化 * 募集活化Syk（類似ZAP-70）,BCR 復合物,2、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑（同TCR） *

3、 磷酯酶C-(PLC-)途徑 * 絲裂原激活的蛋白激酶(MAP激酶)途徑,3、激活轉(zhuǎn)錄因子(NF-B、AP-1和NFAT等)的表達 參與并調(diào)控B細胞激活、增殖相關基因的表達,2、B細胞活化共受體的作用 CD19/CD21/CD81 以非共價鍵組成B細胞活化輔助受體 作用： 增強信號1的轉(zhuǎn)導；增強B細胞對Ag 刺激的敏感性1001000倍,CD19/CD21/CD81復合物,（二）B細胞活化的第二信號,多種黏附分子對 其中最重要的是CD40/CD40L 注：靜息T細胞不表達CD40L，活化T細胞迅速表達CD40L,（三）細胞因子的作用,IL-4，IL-5,IL-21,（四）T、B細胞相互作用,一

4、方面： B細胞作為APC活化T細胞； 另一方面： 活化T細胞可提供B細胞活化必需的第二信號，并分泌多種CKs（IL-4，IL-5,IL-21 等）協(xié)助B細胞進一步活化、增殖、分化。,三、B細胞的增殖和終末分化,（一）Th對B細胞的輔助方式：,TD抗原誘導的B細胞免疫應答必須有Th細胞參與,Th細胞為B細胞的活化提供第二活化信號,三、B細胞的增殖和終末分化,活化Th-CD40L,CD40-B,（一）B細胞分化的抗原依賴期,B細胞的分化可分為抗原依賴期和抗原非依賴期,Th與B細胞直接接觸、 Th2和Tfh釋放細胞因子，促進B細胞增殖、分化,Th1分泌IL-2、IFN-；Th2分泌IL-4、5、6，

5、；分泌的IL-21促進B細胞增殖、分化。（主要為分泌的CKs輔助B細胞活化）,Th輔助B細胞的部位：,外周淋巴器官的T細胞區(qū)、生發(fā)中心,（二）B細胞增殖形成生化中心：,Th細胞對B細胞輔助作用的發(fā)生機制, TD-Ag 被APC捕獲 （抗原被加工處理，部分抗原保留在APC表面） 遷至T細胞區(qū) 特異性B細胞BCR識別 特異性T細胞TCR識別 抗原構象決定基 APC表面的肽/MHC-II T細胞與B細胞直接接觸并輔助B細胞激活 ,Tfh,FDC,濾泡樹突狀細胞（follicular DC,FDC) 非骨髓來源，不表達MHCII類分子，高表達Fc受體和補體受體（CR） 作用：捕獲濃縮聚集抗原-B細胞識

6、別結合 濾泡輔助T細胞（follicular helper T cell,Tfh) CD4+,產(chǎn)生IL-21和少量IL-4,IFN-Y 作用：促進B細胞分化為漿細胞、產(chǎn)生抗體和Ig類別轉(zhuǎn)換。,三、B細胞在分化中心的分化成熟,1、抗原受體的修正：在生發(fā)中心，借BCR的V(D)J基因二次重排，對BCR作修正，稱為受體修正(receptor revision )。 以此消除自身應答性B細胞。,2、體細胞高頻突變 (somatic hypermutation ): 次級淋巴器官生發(fā)中心的母細胞在每次分裂中，其IgV區(qū)基因中大約每1000bp中就有一對發(fā)生突變，突變頻率遠高于其它已知體細胞（約為10-1

7、0bp）。體細胞高頻突變只發(fā)生在抗原刺激后，且只發(fā)生在成熟B細胞重排過的V基因上，它是造成BCR或抗體多樣性的機制之一。這種突變多為點突變且并非完全隨機。,即：只有那些表達高親和力抗原受體的B細胞，才能有效地結合抗原，并在抗原特異的Th輔助下增殖，產(chǎn)生高親和力的抗體。,3、Ig親和力成熟（affinity maturation）,4、Ig類別轉(zhuǎn)換（class switching),B 細胞在IgV 基因重排完成后，其子代B細胞均表達同一個 IgV基因；但IgC基因的表達，在子代B細胞受抗原刺激增殖、成熟的過程中是可變的?？勺儏^(qū)相同，而Ig類別發(fā)生變化的過程就稱為Ig類別轉(zhuǎn)換.,很多情況下B細胞

8、在增殖的同時也發(fā)生分化； 活化B細胞：體積增大，mIgD消失（靜息B細胞同時表達mIgM和mIgD）；表達IL-2、4、5等新的細胞因子受體。 增殖中的B細胞又表達IL-6、IL-10和IFN-等細胞因子受體。,漿細胞的形成 漿細胞:抗體形成細胞(antibody forming cell,AFC) 不表達BCR和MHCII類分子 作用：分泌特異性抗體 記憶B細胞的產(chǎn)生 記憶B細胞（memory B cell,Bm) 作用：參與再次應答,（四）B細胞的終末分化,TD抗原,APC攝取、處理、提呈抗原,BCR識別抗原B細胞表位,B/Th間 協(xié)同刺激分子作用,Th細胞活化,分泌IL-2、IL-4、I

9、L-5、IL-6、IL-21,B細胞活化、增殖、分化,記憶B cell,活化信號1,活化信號2,B細胞對TD抗原的初次應答,B細胞對TD抗原的再次應答,TD抗原,記憶B cell,B cell充當APC,TCR-抗原肽：MHC-II,B7/CD28,細胞因子,活化信號1,活化信號2,活化信號1,活化信號2,Th2細胞活化,CD40L/CD40,BCR-抗原肽復合物,細胞因子,記憶B cell,記憶B細胞活化、增殖、分化,Tfh細胞活化,第二節(jié) B細胞對TI抗原的免疫應答,TI抗原分為TI-1和TI-2抗原 TI-1抗原被稱為B細胞絲裂原。高濃度可多克隆地誘導B細胞增殖、分化。低濃度可特異性地與

10、BCR結合 TI-2抗原為細菌胞壁與莢膜多糖，只能激活成熟的B細胞，應答的細胞主要是B1細胞,(一）B細胞對TI-1 Ag的應答 TI-1 Ag既與BCR結合，也與絲裂原受體結合 B細胞是否成熟均可被激活，產(chǎn)生低親和力IgM型抗體 無需Th細胞輔助 無Ig類別轉(zhuǎn)換、抗體親和力成熟及記憶B細胞形成,(二）B細胞對TI-2 Ag的應答 TI-2Ag多為細菌胞壁與莢膜多糖，有高度重復表位。 適宜的mIg廣泛交聯(lián)激活成熟B細胞，且主要是B1細胞 T細胞分泌細胞因子有增強B1細胞免疫應答作用 有Ig類別轉(zhuǎn)換，可產(chǎn)生IgM、IgG抗體.,第三節(jié) 體液免疫應答的一般規(guī)律,一、初次應答：,初次用適量Ag免疫動

11、物，需經(jīng)一定潛伏期才會在血中出現(xiàn)Ab，其含量低，持續(xù)時間短，很快下降，該現(xiàn)象稱初次應答。,潛伏期：抗原刺激后、血清中能測到特異性抗體之前的一段時間。 對數(shù)期：抗體量呈指數(shù)增長。 平臺期：血清中抗體濃度既不增高，也不減少。 下降期：抗體合成速率小于降解速率，血清中抗體濃度慢慢下降。,抗體產(chǎn)生的四個階段,潛伏期,對數(shù)生長期,平臺期,下降期,二、再次應答（二次應答，免疫記憶）,若在Ab下降期再次以相同Ag免疫時，抗體出現(xiàn)的潛伏期較初次應答明顯縮短，抗體含量上升，維持時間長，該現(xiàn)象稱再次應答。,再次應答與初次應答的不同之處(p117)： 潛伏期短：大約為初次應答的一半； 抗體濃度增加快；到達平臺期快，平臺高、時間長； 抗體維持時間長，下降期持久（抗體可持續(xù)存在數(shù)月或數(shù)年）； 誘發(fā)二次應答所需抗原量較少； 產(chǎn)生的抗體主要為IgG;抗體的親和力高，且較均一（初次應答主要為低親和力IgM)。,再次應答需用相同抗原再次刺激,初次應答和再次應答示意圖,再次應答發(fā)生的條件,TD-Ag,Bm的存在,臨床應用：,* 死疫苗、類毒素等,多次接種,* 制備免疫血清（多次免疫）,第四節(jié) B細胞介導的體液免疫應答效應,效應分子：特異性抗體 正常應答效應： 1.中和作用 2.激活補體作用 3.調(diào)理作用 4.ADCC 5.局部黏膜