esbls的耐藥機制及抗菌藥物應用原則ppt課件.ppt

1、ESBLs的耐藥機制及抗菌藥物應用原則,2,病 例,男性，41歲，以系“發(fā)熱、咳嗽、咳痰4天，加重伴呼吸困難2天”入院。,神志清，R 40-50bpm。氧飽83%，HR130-150次/分，竇速，BP60/30mmhg。 血常規(guī)：WBC 2.03*109/l，N % 82%。HB 140g/l，PLT 126*109/l。PCT 200ng/l 生化：肌酐399.8，血鉀3.32，血鈉123，AST 90u/l。血氣 乳酸4.6，氧分壓46mmHg，PCO2 27mmHg。,4,治療勝算概率,病情的分層? 起始正確? 把握使用時間?,5,臨床抗感染治療,經驗性治療（初始治療） 針對性治療（抗病

2、原微生物治療 ）,6,初始適當治療應考慮的原則,ICU患者的特殊狀況 區(qū)域微生物學和細菌耐藥情況 藥物代動力學和藥效學 聯合治療的必要性,7,抗菌藥物,抗菌藥物的發(fā)現和臨床應用是過去50年來細菌感染的發(fā)病率和死亡率大幅度降低的最主要的因素之一。但隨之而來的一個潛在問題就是抗菌藥物的廣泛應用，尤其是濫用，使得細菌耐藥性迅速增加。,8,抗菌藥物的PK/PD參數與給藥方案優(yōu)化,藥代學/藥效學(PK/PD),時間依賴殺菌 濃度依賴殺菌 抗生素后效應,細菌數量 死亡率 癥狀和體征的識別,抗菌藥物在體內的作用主要決定于藥代動力學和 MIC.,時間,濃度,Total,Free,MIC,Dudley MN,

3、Griffith D. Animal models of infection. In: Nightingale CH, Murakawa T, Ambrose PG, eds. Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Practice. 1st ed. New York, NY: Marcel Dekker; 2001.,藥動學,藥效學,起效,劑量,抗菌藥物在體內起效的過程,溶解 吸收 分布 代謝 排泄,10,藥代學特點,藥代學：血藥濃度經時變化的動態(tài)規(guī)律(ADME)； 關鍵：是否達到有效濃度和足夠時間感染部位,時間-血漿濃度變化曲線,11,藥

4、物分布的參數,表觀分布容積（Vd）：是指靜脈注射一定量藥物（D）待分布平衡后，按測得的血藥濃度（Co）計算該藥所占的血漿容積。 分配系數（K）：組織和血漿中的K值越大，表示藥物在組織中分布越多。 血漿蛋白結合率。,12,藥物分布的特點,藥物的水溶性或脂溶性高低與血漿或組織蛋白結合程度對藥物Vd會產生顯著影響。藥物脂溶性愈低，蛋白結合率愈高，易保留于血漿，Vd相對較小，如磺胺類，青霉素類，頭孢菌素類等。反之，Vd較大，如氟喹諾酮類，大環(huán)內酯類等，體內分布廣泛。,13,蛋白結合率與藥物的毒性,當抗菌藥物血濃度過高時，血漿白蛋白的結合呈飽和狀態(tài)，其蛋白結合率會降低。 兩種藥物可能競爭性結合同一蛋白而

5、發(fā)生置換現象而另一種藥物濃度增加而導致毒性反應。 血清白蛋白過低(22.5g)時，抗菌藥物的蛋白結合率也會降低。,14,藥效學特點,盡管藥物動力學可以準確地解釋藥物濃度和時間的關系，但卻不能解釋改變藥物濃度對病原菌的影響。這個缺點被80年代發(fā)展起來的藥效學所克服，藥效學是研究藥物、宿主和抗菌作用之間的一門科學。 藥物濃度與效應之間的關系(療效/副作用）； 關鍵： 是否達到有效殺菌，不產生耐藥。,15,評價抗菌藥物療效的主要指標,評價抗菌藥物療效時，主要的評價指標是： 臨床療效，即臨床治療愈率或有效率 病原菌的清除 目前認為病原菌的清除更為重要，其與抗菌藥物對病原菌的最低抑菌濃度（MIC）和給藥

6、方案有關,16,抗菌藥物PK/PD綜合參數,血藥濃度-時間曲下面積（AUC）； 藥物的達峰濃度（Cmax）； AUIC：指給藥24h內的AUC與MIC比值； TMIC； AUCMIC； 抗生素后效應 （PAE）。,抗菌藥物,18,20,21,PK/PD原則 根據殺菌活性對抗菌藥物進行分類,第一大類：時間依賴型 一旦濃度達到一個閾值，即使再增加濃度，殺菌速度和程度也保持相對穩(wěn)定。 殺菌活性的飽和狀態(tài)在藥物濃度超過MIC4-5倍處 此類代表藥物：內酰胺類 、大環(huán)內酯類、克林霉素和萬古霉素。,22,與時間依賴型有關的PK/PD參數,與時間依賴型藥物殺菌活力有關的PK/PD參數是TMIC，即血藥濃度達

7、到或超過MIC持續(xù)的時間占2次給藥間期的百分比。,23,PK/PD原則 根據殺菌活性對抗菌藥物進行分類,第二大類：濃度依賴型 藥物的殺菌活力在很大范圍內隨藥物濃度的增高而增加，殺菌速度和程度也增大，并且持續(xù)的抗菌效應（PAE）傾向于延長，而這個延長的傾向也與其濃度相關。 此類代表藥物：氨基苷類、氟喹諾酮類和甲硝唑等,24,24-hr AUC/MIC is correlated with outcome of infection, the magnitude required for success and MIC at which this occurs becomes the PD brea

8、kpoint,Antibiotic concentration,MIC,Time,PK/PD原則 濃度依賴型的抗生素PK/PD重要參數,25,根據PK/PD原則制定給藥方案,已知藥物的PD參數和藥物對細菌的MIC值,26,PK/PD參數對給藥方案的臨床指導意義,提高抗菌活性 降低耐藥性發(fā)生 降低藥物的毒性,27,耐藥菌的出現,MRS 耐苯唑西林，對Vaco敏感性降低 PRP 耐青霉素和多重耐藥的肺炎鏈球菌 VRE 耐萬古霉素的腸球菌 VRSA 耐萬古霉素的金葡菌 ESBL 產生超廣譜-Lac酶的KPN和Eco AmpC 持續(xù)高產AmpC酶的陰溝、腸桿菌和弗 勞地枸櫞酸桿菌等 Multi-res

9、 多重耐藥銅綠、嗜麥芽和不動桿菌,Spn=肺炎鏈球菌, Eco=大腸埃希菌, Kox=產酸克雷伯菌, Kpn=肺炎克雷伯菌,Sau=金黃色葡萄球菌, Pae=銅綠假單胞菌, Bca=卡他布蘭漢菌, Ecl=陰溝腸桿菌,Fin=產吲哚金黃桿菌, Ps-=其他假單胞菌屬, Aba=鮑曼不動桿菌, Pma=嗜麥芽窄食單胞菌,細菌對抗生素耐藥的類別,固有耐藥 （intrinsic resistance） 由染色體基因決定，代代相傳的天然耐藥 如：腸道陰性桿菌對青霉素耐藥 鏈球菌屬對慶大霉素耐藥 嗜麥芽假單胞菌對碳青霉烯類耐藥 肺炎克雷白桿菌對氨芐青霉素耐藥 獲得耐藥（acquired resistan

10、ce） 通過質粒介導或染色體介導發(fā)生變異獲得耐藥,31,32,-內酰胺酶分類,一、當今對相關流行病學的認識,我國 G- 菌檢出率呈逐年上升趨勢,革蘭陰性菌中腸桿菌科細菌 50%-60%,CHINET 2010-2012,腸桿菌中產 ESBLs 菌株檢出率呈高水平穩(wěn)定,2005-2012年CHINET耐藥監(jiān)測結果顯示腸桿菌中產ESBLs菌株的檢出率高,產ESBL菌檢出率(%),1、汪復,等.中國感染與化療雜志.2006;6(5):289-295. 2、汪復.中國感染與化療雜志.2008年;8(1):1-9. 3、汪復 等.中國感染與化療雜志.2008;8(5):325-333. 4、汪復等.中國

11、感染與化療雜志.2009;9(5):321-330. 5、汪復等.中國感染與化療雜志.1010;10(5):325-334. 6、朱德妹,等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-330. 7、胡付品,等.中國感染與化療雜志.2012;12(5):321-330. 8、汪復 等.中國感染與化療雜志.2013;13(5):321-330.,我國 ESBL 流行情況 在當今處于東南亞“領頭羊”地位,Huang C, et al. Int J Antimicrob Agents 2012;40 (suppl 1):S4,當今社區(qū) ESBLs 發(fā)生率顯著增高,P0.001,北京協(xié)和醫(yī)院楊啟

12、文教授資料,大腸桿菌,產 ESBL 腸桿菌感染增加患者病死率,產ESBL腸桿菌感染患者的院內死亡率是非產ESBL腸桿菌感染患者的2倍,院內死亡率,N=99,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,年齡60歲以上 女性 糖尿病 反復的尿路感染 衛(wèi)生保健相關感染 之前抗菌藥物的應用 特別的抗菌藥物：氨基青霉素、 頭孢菌素、氟喹諾酮類 侵襲性泌尿道操作,ARCH INTERN MED/VOL 168 (NO. 17), SEP 22, 2008,社區(qū)獲得性產 ESBLs 大腸埃希菌感染危險因素,注重危險因素評估,醫(yī)院獲得性產ESBLs細菌感染危險因素,尿路/血

13、管置管 使用抗菌藥物 曾住院 2或3種抗菌藥物聯用 糖尿病 氣管插管 腫瘤 腎功能衰竭 免疫缺陷 曾入住ICU,Emerg Health Threats J. 2012;5. doi: 10.3402/ehtj.v5i0.11589.,注重危險因素評估,應該注意到，產 ESBLs 細菌可以在治療過程中發(fā)展而來。對最初分離敏感的細菌，經天 3代頭孢菌素的治療后，有可能發(fā)展為耐藥，因此對重復分離菌株應重復進行藥敏試驗。,危險因素評估（新增）,AJIC, Vol. 36 No. 4 Supplement 2013: S83,二、當今對 ESBLs 臨床有效抗生素的認識,Pitout JDD. Dru

14、gs 2010; 70 (3): 313-333,碳青霉烯類,酶抑制劑復合劑,頭孢他啶、頭孢吡肟,頭霉素類,氟喹諾酮類,氨基糖苷類,頭孢他啶,頭孢噻肟,頭孢吡肟,氨曲南,阿莫西林/克拉維酸,哌拉西林/他唑巴坦,阿米卡星,碳青霉烯,敏感率(%),Mehrgan H et al. J Infect Dev Ctries 2010; 4(3):132-138.,產 ESBLs 菌株碳青霉烯類敏感率最高,對產 ESBL 大腸埃希菌的體外抗菌活性比較,Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2012; 11: 29,Ann Clin Microbiol Antimicrob. 20

15、12; 11: 29,對產 ESBL 肺炎克雷伯桿菌體外抗菌活性比較,51,2013 年我院大腸埃希菌耐藥情況,碳青霉烯 BL/BLIs,3、4代頭孢 頭霉素類 氨基糖苷類 氟喹諾酮類,可取得一定療效，但一般不作為首選,碳青霉烯類藥物有效治療產 ESBL 腸桿菌感染,碳青霉烯類治療產ESBL腸桿菌感染的臨床有效率達 80-100%,臨床有效率,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,碳青霉烯類對產 ESBLs 細菌敏感性很高，臨床療效顯著， 在嚴重感染或其他抗菌藥物治療療效不佳時，可選擇碳青霉烯類抗菌藥物。 大多臨床醫(yī)生傾向于運用碳青霉烯類聯合氨基糖苷類

16、治療 產 ESBLs 細菌引起的嚴重感染，但迄今尚無確切臨床研究證明。,我國產超廣譜 -內酰胺酶細菌感染防治專家共識,Chin J Exp Clin InfectDis (Electronic Edition) , May 2010, Vol 4, No. 2,產 ESBL 腸桿菌對-內酰胺類/ -內酰胺酶抑制劑 中介或耐藥率高,接種物效應即在高接種菌量時藥物對細菌的MIC值比標準接種菌量時明顯升高的現象,產ESBL腸桿菌對-內酰胺類/ -內酰胺酶抑制劑的中介或耐藥率高 即使產ESBL腸桿菌對-內酰胺類/ -內酰胺酶抑制敏感，由于存在接種物效應，其臨床療效也可能不佳 雖然部分小樣本研究顯示，

17、-內酰胺類/ -內酰胺酶抑制能用于產ESBL腸桿菌感染的治療，但研究者認為其臨床療效還待大型研究進一步證實,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,BL/BLIs 對產 ESBLs 腸桿菌科細菌的作用,發(fā)揮抗菌作用的是母體頭孢菌素 酶抑制劑只是保護母體（的抗菌作用） 除舒巴坦對不同桿菌的抗菌活性外 母體和酶抑制劑應具有相似的藥代動力學特性 母體需要合適的絕對量，酶抑制劑需要有有效保護母 體的匹配量,碳青霉烯 vs BL/BLIs的死亡率（目標治療）,Vardakas K, et al. J Antimicrob Chemother 2012;67:279

18、3,酶抑制劑的酶誘導劑作用,重癥感染菌量大時誘導產酶概率大,-內酰胺酶抑制劑抑酶譜,克拉維酸,舒巴坦,他唑巴坦,V:不確定,Prez-Llarena FJ et al. Current Medicinal Chemistry, 2009;16:3740-3765.,內酰胺類/內酰胺酶抑制劑復方藥物可首選用于產 ESBLs 細菌所致的輕度至中度感染，但由于對產 ESBLs 細菌感染 的臨床療效不夠理想，故對產 ESBLs 細菌嚴重感染的 患 者，不宜作為首選藥物。 在已上市的內酰胺類/內酰胺酶抑制劑復方中，以頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用較強。 當細菌產生大量 內酰胺酶時，內酰胺

19、類/內酰胺酶抑制 劑復方的抗菌活性也會降低。,我國產超廣譜 -內酰胺酶細菌感染防治專家共識,Chin J Exp Clin InfectDis (Electronic Edition) , May 2010, Vol 4, No. 2,酶抑制劑復合制劑的地位,輕中度感染：可選擇頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦 需加大劑量使用：頭孢哌酮/舒巴坦2g/3g，q8h； 哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q6h 其他-內酰胺/-內酰胺酶復合制劑不推薦使用,AJIC, Vol. 36 No. 4 Supplement 2013: S83,其他抗菌藥物 氨基糖苷類可作為產 ESBLs 細菌嚴重感染時的聯合用

20、藥 之一。 喹諾酮類可用于治療產 ESBLs 細菌引起的輕、中度尿路感染。 頭霉素類抗菌活性并不很強，可以作為產 ESBLs 細菌的 次選藥物，需要注意到是，頭霉素類易誘導細菌產生誘導（AmpC酶），從而出現耐藥。 青霉素類和頭孢菌素均耐藥，即使體外試驗對某些青霉素 類、頭孢菌素敏感，臨床上也應視為耐藥，原則上不選用。,我國產超廣譜 -內酰胺酶細菌感染防治專家共識,Chin J Exp Clin InfectDis (Electronic Edition) , May 2010, Vol 4, No. 2,院內獲得性肺炎的常用抗生素,AJIC, Vol. 36 No. 4 Supplement

21、 2013: S83,膿毒癥指南病情嚴重程度分級,sepsis： 感染（確診或擬診）存在且合并全身感染表現 severe sepsis： sepsis + 繼發(fā)于感染的急性器官功能不全或組織低灌注 septic shock： severe sepsis + 液體復蘇不能改善的持續(xù)低血壓,Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637,三、當今對重癥感染與碳青霉烯的認識,A. Vasudevan et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123130.,產 ESBLs 腸桿菌科細菌重癥感染顯著增加死亡,

22、死亡風險因素(RR),一項對納入16項相關的研究，對產ESBLs腸桿菌科細菌菌血癥等重癥感染患者的死亡率和延遲治療方案對臨床治療結果的影響的薈萃分析,風險(RR:1.85 95%CI:1.39-2.47,P0.001),當今對感染性疾病抗生素選擇的臨床思考,碳 青 霉 烯 類 抗 生 素 是 最 佳 選 擇,碳青霉烯類是硫霉素基礎上研發(fā)的新型 內酰胺類抗生素 具有廣譜、強效、對絕大多數內酰胺酶高度穩(wěn)定 藥敏可靠，接種物效應小，臨床療效好 是治療危重感染、混合感染、耐藥菌感染和初始抗生素治 療失敗患者的常用抗菌藥物之一 耐受性良好，不良反應發(fā)生率較低 不同碳青霉烯類對不同類型的 PBP 有不同的親和力 耐碳青霉烯類菌株的出現、增多和播散在當今是新的挑戰(zhàn),不同抗生素對產 ESBLs 腸桿菌科重癥感染患者死亡率,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,起始充分治療顯著降低 產 ESBL 腸桿菌重癥感染患者的病死率,起始充分治療的產ESBL腸桿菌感染患者其14天病死率下降 80%,14天病死率,數據來自Paterson DL等2004年發(fā)表的一項前瞻性研究；起始充分治療即起始使用的抗菌藥物對病原體敏感,下降80%,