精神藥物的治療藥物監(jiān)測.ppt

1、精神藥物的治療藥物監(jiān)測,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院 李文標(biāo),一、基本理論和概念,藥物的體內(nèi)過程,吸收,藥 物,血 液,游離型,蛋白結(jié)合型,代謝產(chǎn)物,肝 臟,藥物代謝,腎 臟,藥物排泄,原型和代謝物,組 織 貯 存,游離藥物,組織結(jié)合藥物,作 用 部 位,游離藥物,受體結(jié)合藥物,常用的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),達(dá)峰時(shí)間(Tmax) 生物利用度(bioavailability，F(xiàn)) 血漿蛋白結(jié)合率 表觀分布容積(volume of distribution，Vd) 消除半衰期(T1/2) 血漿清除率 穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css),時(shí)間(h),血藥濃度,Cmax,Tmax,單次劑量口服藥物后的時(shí)量關(guān)系曲線,時(shí)間(

2、h),血藥濃度,峰,谷,連續(xù)多次給藥時(shí)的時(shí)量曲線,影響藥物血中濃度的因素,藥物制劑的質(zhì)量 病人服藥的依從性 遺傳因素 生理因素 疾病 合并用藥 生活習(xí)慣,藥物治療的劑量調(diào)整,用藥劑量,臨床效應(yīng),血藥濃度,藥物作用的量效關(guān)系曲線,劑量或濃度,作用效應(yīng),效能,治療濃度 范圍,治療藥物監(jiān)測的基本概念,治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）是藥物治療學(xué)的一門新興的邊緣學(xué)科，它通過使用現(xiàn)代分析手段，測定血液（或其它體液）中藥物或其它代謝產(chǎn)物的濃度，運(yùn)用藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的知識(shí)和原理，指導(dǎo)臨床藥物治療，使給藥方案個(gè)體化，以提高療效，避免或減少毒性反應(yīng)，并為藥物過

3、量中毒的診斷和處理提供有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)室依據(jù),具備以下條件的藥物可不必進(jìn)行治療藥物監(jiān)測,病人對(duì)藥物的個(gè)體差異較小，藥物具有標(biāo)準(zhǔn)的起始用量和治療量； 從開始用藥到藥物產(chǎn)生效應(yīng)所需時(shí)間短； 療效及副作用的評(píng)定有客觀而簡單的標(biāo)準(zhǔn)； 藥物作用效應(yīng)與用藥劑量線性相關(guān)； 由過高血藥濃度所造成的毒副作用易于發(fā)現(xiàn)和測查。,精神藥物具有以下特點(diǎn),藥代動(dòng)力學(xué)方面存在明顯的個(gè)體差異，使用相同的劑量，其血藥濃度可相差幾倍到幾十倍； 起效時(shí)間長，療效常出現(xiàn)在開始用藥后的24周以后； 判斷療效的指標(biāo)不夠簡單明確，并且受醫(yī)生主觀因素的影響較大； 副作用及中毒反應(yīng)可隱匿性出現(xiàn)，且不易與疾病本身癥狀的加重相區(qū)別，臨床上容易發(fā)生判斷

4、錯(cuò)誤； 已有研究資料證明，血藥濃度與臨床療效和毒副作用密切相關(guān)，血藥濃度過高或過低療效均不好。,治療藥物監(jiān)測的先決條件,充分的藥代動(dòng)力學(xué)研究資料； 有適宜的分析測定方法； 血藥濃度比用藥劑量與藥物效應(yīng)的關(guān)系更為密切，并且已經(jīng)確定有效濃度范圍； 藥物的體內(nèi)過程存在著較大的個(gè)體差異; 藥物過量引起的毒性反應(yīng)與其所治療疾病的某些癥狀難于區(qū)別; 起效時(shí)間長，短時(shí)間內(nèi)難于判斷療效的藥物，臨床上沒有判斷療效的簡單而明確的指標(biāo).,需要加強(qiáng)藥物濃度監(jiān)測的情況,并發(fā)某些可能影響藥物體內(nèi)過程的疾病時(shí)； 同時(shí)服用可能發(fā)生相互影響的藥物時(shí)； 老人、嬰幼兒、兒童、青春期及妊娠期； 常規(guī)劑量用藥，未達(dá)到預(yù)期療效或出新了明

5、顯的毒性反應(yīng)時(shí)； 懷疑未按醫(yī)囑用藥或?yàn)E用藥物時(shí)； 藥物過量中毒時(shí)。,藥物過量中毒時(shí)血藥濃度監(jiān)測的意義,協(xié)助臨床醫(yī)生了解中毒藥物的種類； 判斷中毒程度，為制定治療方案提供依據(jù)； 觀察治療措施的效果，指導(dǎo)治療方案的調(diào)整； 為藥物過量中毒時(shí)的藥理學(xué)研究提供資料。,血藥濃度的測定方法,分光光度法 薄層色譜法 氣相色譜法 高效液相色譜法 免疫學(xué)方法 火焰光度法和原子吸收分光光度法 細(xì)菌學(xué)方法,HPLC的基本原理,泵,進(jìn)樣器,檢測器,記錄儀,HPLC系統(tǒng)示意圖,溶劑,樣本,色譜柱,- - - - - - - - - - -,HPLC法的分類,分配色譜 吸附色譜 離子交換色譜 排阻色譜 鍵合相色譜 正相色譜

6、 反相色譜,高效液相色譜法的優(yōu)缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn) 可同時(shí)測定多種藥物及藥物代謝產(chǎn)物 可自主建立方法，有利于新藥的研究和藥代動(dòng)力學(xué)研究 特異性和靈敏度較高 檢測成本底 可以進(jìn)行定性分析,缺點(diǎn) 操作較復(fù)雜，對(duì)工作人員技術(shù)水平要求高 樣本預(yù)處理要求高，較為繁雜 常需使用有機(jī)溶劑，對(duì)工作人員健康及環(huán)境有一定影響,免疫分析法的基本原理,Ag + Ab Ag-Ab Ag* + Ab Ag*-Ab,免疫分析法的類別,放射免疫分析法 酶免疫分析法 熒光免疫分析法 散射濁度抑制免疫分析法 化學(xué)發(fā)光免疫分析法,免疫分析法的優(yōu)缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn) 靈敏度高 樣本預(yù)處理簡單，測定時(shí)間短，適合大量樣本的測定 操作簡單，自動(dòng)化程度高，對(duì)工

7、作人員技術(shù)要求較低,缺點(diǎn) 不能同時(shí)測定藥物的代謝物，也不能同時(shí)測定多種藥物 需要專門的試劑盒和設(shè)備，測定成本較高 不能進(jìn)行定性分析,二、三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs),三環(huán)類抗抑郁藥藥代動(dòng)力學(xué)(1),血漿達(dá)峰時(shí)間26小時(shí) 口服生物利用度3070%，首過效應(yīng)明顯 血漿蛋白結(jié)合率9095% 表觀分布容積約為1570L/Kg 主要代謝方式去甲基化、羥化和結(jié)合,三環(huán)類抗抑郁藥藥代動(dòng)力學(xué)(2),原形藥及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎由尿中排出，少數(shù)由膽汁和糞便中排出 半衰期較長 叔胺類藥物阿米替林和丙咪嗪的半衰期分別為1724小時(shí)和624小時(shí) 仲胺類代謝產(chǎn)物去甲替林和去甲丙咪嗪的半衰期更長，分別為1593小時(shí)和1276

8、小時(shí),三環(huán)類抗抑郁藥治療藥物監(jiān)測的有關(guān)參數(shù),三環(huán)類抗抑郁藥血藥濃度與毒副作用(1),一般副作用 口干、便秘、視物模糊、尿潴留、嗜睡、體重增加等與血藥濃度相關(guān)，在治療濃度即可出現(xiàn)，存在較大個(gè)體差異,三環(huán)類抗抑郁藥血藥濃度與毒副作用(2),中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性與血藥濃度密切相關(guān) TCAs血漿濃度300ng/ml，發(fā)生CNS毒性反應(yīng)的可能性增加13倍 TCAs血漿濃度450ng/ml，發(fā)生CNS毒性反應(yīng)的可能性增加37倍，容易出現(xiàn)譫妄和癲癇 TCAs血漿濃度1000ng/ml，可引起意識(shí)障礙,三環(huán)類抗抑郁藥血藥濃度與毒副作用(3),心血管系統(tǒng)毒性 體位性低血壓與血藥濃度關(guān)系較差 心律失常和心電圖異常與血

9、藥濃度關(guān)系密切 TCAs血漿濃度1000ng/ml，嚴(yán)重心律失常,三環(huán)類抗抑郁藥血藥濃度與毒副作用(4),TCAs中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性和心血管系統(tǒng)毒性的共同特點(diǎn) 在抗抑郁作用的濃度范圍內(nèi)均不易出現(xiàn) 嚴(yán)重程度與血藥濃度密切相關(guān) 均可隱匿性出現(xiàn)，易被忽視 血藥濃度過高均可引起嚴(yán)重后果 濃效關(guān)系曲線在老年人均向左移,影響TCAs血藥濃度的因素(1),遺傳因素 白種人中慢代謝型占6% 服用相同劑量，黑人比白人的血藥濃度高 亞洲人和西班牙人的受體敏感性較高 CYP2D6酶的活性存在著遺傳多態(tài)性,影響TCAs血藥濃度的因素(2),年齡 服用相同劑量的老年人，血藥濃度隨年齡增加而增高，可達(dá)40歲以下成年人的兩倍

10、 老年人對(duì)TCAs 的敏感性增加，中毒閾降低 310歲的兒童以公斤體重計(jì)，服用相同劑量，血藥濃度高于成年人 青春期前后血藥濃度變化較大,影響TCAs血藥濃度的因素(3),藥物相互作用 卡馬西平、苯妥英、丙戊酸；利福平；苯巴比妥、水合氯醛、導(dǎo)眠能及口服避孕藥等可誘導(dǎo)羥化酶，增加TCAs代謝，使其血漿濃度下降。 氯丙嗪、甲硫達(dá)嗪、奮乃靜、氟哌啶醇；哌醋甲酯；戒酒硫、氯霉素、氫化可的松、甲狀腺素、雌激素、奎寧等可抑制TCAs的代謝，使其血漿濃度增高。,影響TCAs血藥濃度的因素(4),藥物相互作用 美沙酮可明顯提高去甲丙咪嗪的血清濃度 T3可以減少TCAs與血漿蛋白的結(jié)合，使血液中游離TCAs增加；

11、甲狀腺素水平的增高可增加神經(jīng)組織對(duì)TCAs的敏感性 西咪替丁和受體阻滯劑通過減少肝臟血流，使TCAs的代謝減慢，血藥濃度增高 SSRIs對(duì) CYP2D6具有抑制作用，可明顯增加TCAs的血藥濃度及中毒的危險(xiǎn)性。以氟西汀的作用最強(qiáng)，舍曲林最弱。,影響TCAs血藥濃度的因素(5),其它因素 肝功能不良 腎功能不全 心臟病 吸煙 酗酒,三環(huán)類抗抑郁藥開展治療藥物監(jiān)測的好處,提高治療的有效率，縮短達(dá)到治療濃度的時(shí)間，使其盡快發(fā)揮作用 避免過高濃度造成的毒性反應(yīng)及其嚴(yán)重后果 為急性中毒的診斷和治療提供參考 評(píng)估病人用藥的順應(yīng)性 減少治療費(fèi)用,三環(huán)類抗抑郁藥需要加強(qiáng)治療藥物監(jiān)測的情況,病人對(duì)充分劑量和時(shí)間

12、的三環(huán)類抗抑郁藥治療效果不佳 病人因年齡和疾病原因，危險(xiǎn)性高，需要用最小有效量治療 由于異乎尋常的自殺危險(xiǎn)性，病人需要迅速加大劑量 關(guān)心病人對(duì)藥物治療的順應(yīng)性 記錄病人有效的血藥濃度水平，以便將來治療時(shí)參考 存在可能導(dǎo)致血漿水平增高的藥物相互作用,三、抗精神病藥,抗精神病藥藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)(1),多數(shù)口服吸收良好，存在較強(qiáng)的首過效應(yīng)的影響，生物利用度10%70% 血漿蛋白結(jié)合率9099%，易于透過血腦屏障，腦中濃度可高于血漿濃度數(shù)倍。 主要是在肝細(xì)胞色素氧化酶的作用下代謝的，可發(fā)生去甲基、羥化、硫氧化和結(jié)合等 代謝物及原形主要自腎臟排出，許多藥物存在腸肝循環(huán),抗精神病藥藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)(2),氯丙

13、嗪的代謝主要發(fā)生在其雜環(huán)部分和二甲基氨基丙基側(cè)鏈上。代謝產(chǎn)物很多，主要有氯丙嗪硫氧化物、7-羥氯丙嗪、N-去甲基氯丙嗪和7-羥-N-二去甲基氯丙嗪等，這些代謝產(chǎn)物均可能具有藥理活性。 在人體內(nèi)，氟哌啶醇可進(jìn)行N-去甲基、羰化還原和雜環(huán)上的羥化，產(chǎn)生一系列代謝產(chǎn)物，其中還原氟哌啶醇對(duì)于氟哌啶醇療效的產(chǎn)生可能具有一定作用。,抗精神病藥的濃效關(guān)系(1),氯丙嗪 Wode-Helgodt等采用雙盲對(duì)照法，對(duì)每日服用氯丙嗪200、400和600mg的44例病人的血漿氯丙嗪濃度進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)氯丙嗪血漿濃度與臨床療效呈正相關(guān)，建議氯丙嗪治療精神分裂癥的血漿閾濃度為40ng/ml。 May等采用固定劑量氯丙

14、嗪(6.6mg/kg/day) 沒有發(fā)現(xiàn)任何相關(guān)關(guān)系 建議參考治療濃度為50500ng/ml,抗精神病藥的濃效關(guān)系(2),氟哌啶醇 多項(xiàng)研究報(bào)道，氟哌啶醇血漿穩(wěn)態(tài)濃度與臨床效應(yīng)之間呈曲線相關(guān)，較為公認(rèn)的治療濃度為412ng/ml 另一些研究認(rèn)為，氟哌啶醇血漿濃度與臨床效應(yīng)之間呈直線相關(guān)或不相關(guān),抗精神病藥的濃效關(guān)系(3),氯氮平 參考治療濃度范圍100800ng/ml 對(duì)難治性精神分裂癥，治療濃度應(yīng)在300600ng/ml或 氯氮平加去甲氯氮平濃度450ng/ml 維持治療 閾濃度 132ng/ml(氯氮平) 201ng/ml(氯氮平+去甲氯氮平) 閾劑量 137.5mg/day 氯氮平血清濃

15、度超過 600ng/ml，或氯氮平加去甲氯氮平濃度大于1000ng/ml，不良反應(yīng)包括藥物誘發(fā)的癲癇的發(fā)生率增高,部分抗精神病藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及參考治療濃度范圍,抗精神病藥治療藥物監(jiān)測的意義,確定治療無效者用藥的順應(yīng)性 確定治療無效者是否得到了充分的治療 對(duì)于血漿濃度與臨床效應(yīng)的關(guān)系比較明確者，有助于使其療效達(dá)到最佳 避免由于用藥過多造成中毒 有助于藥物急性中毒的搶救 可對(duì)某些情況下可能發(fā)生的醫(yī)療糾紛提供法律依據(jù)。,影響抗精神病藥血藥濃度的因素(1),遺傳和種族因素 Young 黑人比白人的血漿氯丙嗪濃度高 Potkin, Lin等 中國人的血漿氟哌啶醇濃度高于白種人 Midha 未發(fā)現(xiàn)黑人

16、和白人口服三氟拉嗪和氟奮乃靜的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)存在明顯差異,影響抗精神病藥血藥濃度的因素(2),生理因素 隨年齡增大，血藥濃度趨于增加 氟哌啶醇 甲硫達(dá)嗪 氯氮平 女性的血藥濃度可高于男性,影響抗精神病藥血藥濃度的因素(3),合并用藥 苯扎托品、biperidine和茶苯海明對(duì)氟奮乃靜、奮乃靜和氟哌啶醇的濃度沒有影響 卡馬西平可使氟哌啶醇的血漿濃度下降60% 苯妥英和苯巴比妥可明顯減低氟哌啶醇和美索達(dá)嗪的血漿濃度，但不影響甲硫達(dá)嗪濃度。 苯妥英鈉還可降低氯氮平的血漿濃度 抗精神病藥與抗抑郁藥合用，可相互影響其血藥濃度 心得安和吲哚洛爾可明顯增加甲硫達(dá)嗪及其代謝產(chǎn)物的血漿濃度，而不影響氟哌啶醇的血

17、漿濃度 西米替丁可明顯增加氯丙嗪的血漿濃度，卻可提高氯氮平的血漿濃度,影響抗精神病藥血藥濃度的因素(4),吸煙 可明顯加快氟哌啶醇的消除，降低氟哌啶醇及其代謝產(chǎn)物還原氟哌啶醇的血漿濃度 可使氯氮平濃度下降20%,四、碳酸鋰,碳酸鋰的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),生物利用度 100% 達(dá)峰濃度時(shí)間 24h 表觀分布容積 0.790.34L/kg 消除半衰期 228 h(1230h) 血漿清除率 0.350.11ml/min/kg 經(jīng)尿排出 9515% 有效血清鋰濃度 0.31.3mmol/L 中毒血清鋰濃度 1.5mmol/L,碳酸鋰的用法和用量,初始日劑量500600mg，分23次口服，35天內(nèi)可加至治療量

18、 急性燥狂發(fā)作期治療量10002000mg/day 維持治療劑量7501200mg/day,碳酸鋰治療的濃效關(guān)系,急性期治療的最佳血清鋰濃度 0.61.2mmol/L 維持治療的血清鋰濃度0.40.8mmol/L 1.4mmol/L應(yīng)視為有效濃度的上限，超過此值容易出現(xiàn)中毒 中毒濃度為1.5mmol/L,碳酸鋰中毒程度與血清鋰濃度(1),輕度中毒：1.52.0mmol/L 表現(xiàn)為原有不良反應(yīng)加重，手指的細(xì)顫變?yōu)榇诸潱綉B(tài)不穩(wěn)，共濟(jì)失調(diào)，頭暈，構(gòu)音不清，淡漠，疲乏或興奮，肌肉無力，以及惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、口干等胃腸道癥狀。,碳酸鋰中毒程度與血清鋰濃度(2),中度中毒： 2.02.5mmol/

19、L 表現(xiàn)為以上癥狀加重的基礎(chǔ)上出現(xiàn)進(jìn)行性加重的意識(shí)障礙，定向力障礙，視物模糊，肌肉震顫，肌肉痙攣，腱反射亢進(jìn)，手足抽動(dòng)，暈厥，心電圖改變，木僵，昏迷?？沙霈F(xiàn)循環(huán)衰竭，表現(xiàn)為血壓下降，心律失常，傳導(dǎo)阻滯和肺部感染。胃腸道癥狀表現(xiàn)為持續(xù)的惡心嘔吐,碳酸鋰中毒程度與血清鋰濃度(3),重度中毒： 2.53.0mmol/L 患者可出現(xiàn)癲癇發(fā)作，少尿、無尿及腎功能衰竭甚至死亡。3.0mmol/L以上可危及生命,五、卡馬西平,卡馬西平的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),口服易吸收，生物利用度75%85% 達(dá)峰時(shí)間68小時(shí) 表觀分布容積0.81.5L/kg 血漿蛋白結(jié)合率75% 消除半衰期為1855小時(shí)，平均35小時(shí)。存在誘導(dǎo)自身代謝酶的作用，連續(xù)用藥24周后，半衰期降為1025小時(shí)。 主要由肝臟代謝，經(jīng)腎臟排出。主要代謝產(chǎn)物10,11-環(huán)氧卡馬西平，具有藥理活性。,卡馬西平的濃效關(guān)系,抗癲癇的有效濃度范圍為812mg/L (3451mmol/L) 用于治療燥狂發(fā)作和