可治性罕見病—X-連鎖淋巴增生癥

1、可治性罕見病X-連鎖淋巴增生癥一、疾病概述X一連鎖淋巴增生癥( X-Iinked lymphoproliferative disease，XLP)是一種罕見的、常常是致死性的原發(fā)性免疫缺陷病，于1975年由Purtilo等首次報(bào)道1。該綜合征的發(fā)病常與EB病毒(Epstein-Barr Virus，EBV)感染密切相關(guān)，患兒在感染EBV前通常無癥狀，或僅表現(xiàn)為輕微的免疫異常，只有在感染EB病毒后，觸發(fā)了免疫缺陷的機(jī)制，才會(huì)表現(xiàn)出各種各樣的臨床癥狀。也有部分患者沒有EB病毒感染的證據(jù)，而表現(xiàn)出XLP的各種臨床表型2。雖然臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，但是大多數(shù)XLP患者有3個(gè)共同的表現(xiàn)：爆發(fā)性傳染性單核細(xì)胞

2、增多癥(fulminant infectious mononucleosis，F(xiàn)IM)嗜血淋巴組織細(xì)胞綜合征(hemophagocytic Iymphohistiocytosis，HLH)、淋巴組織增生性疾病淋巴瘤以及低丙種球蛋白血癥；其他較少見的表現(xiàn)有再生障礙性貧血、血管炎、淋巴樣肉芽腫病等3,4。目前，XLP歸為免疫失調(diào)性疾病，已經(jīng)確定兩個(gè)致病基因，根據(jù)致病基因?qū)⑵鋮^(qū)分為兩個(gè)臨床表型：XLP1和XLP2。XLP1是第1個(gè)發(fā)現(xiàn)的，由SH2D1A基因突變所致，該基因位于X染色體q25 - 26，編碼蛋白為淋巴信號(hào)活化分子(signaling Iymphocytic activation mol

3、ecule，SLAM)相關(guān)蛋白(SLAM associated protein，SAP)，這是臨床上最常見的引起XLP的基因突變，大約可見于60%的XLP患者5。XLP2是由編碼蛋白分子X-連鎖凋亡抑制劑( X-Iinked inhibitor-of-apoptosis，XIAP)的基因突變所致，是2006年發(fā)現(xiàn)的與XLP相關(guān)的分子缺陷6。XLP1與XLP2有共同的臨床表現(xiàn)，但又各有特點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，XLP發(fā)病率在白種人群為13/100萬7，由于該病臨床表現(xiàn)多樣，極有可能誤診為其他與該病有相似表現(xiàn)的疾病，如普通變異型免疫缺陷病等，所以實(shí)際數(shù)字可能要超過該值。由于我國尚未開展該病的流行病學(xué)調(diào)查，尚不

4、能對(duì)此病的發(fā)病率做出準(zhǔn)確估計(jì)。目前中國大陸共報(bào)道19例XLP患兒，本中心2016年報(bào)道了5例患兒并對(duì)中國XLP患兒的臨床特征和基因突變進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)了許多與國外的不同之處，對(duì)于了解中國人群XLP患兒特點(diǎn)有重要意義8。該病預(yù)后不良，70%的XLP患者在10歲之前死亡，極少有患者能活過40歲。二、臨床特征1XLPIXLP1是最常見的臨床表型，其臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為FIM/HLH，丙種球蛋白異常血癥和淋巴瘤，其他較少見的臨床表現(xiàn)有再生障礙性貧血、血管炎和淋巴瘤樣肉芽腫病等9（見表1）。(1) FIM/HLH：FIM是XLP1最嚴(yán)重并且是最常見的臨床表現(xiàn)，與EB病毒感染有關(guān)，大約可見于60%的XLP1

5、患者，有統(tǒng)計(jì)，其發(fā)病中位年齡是3歲(0.540歲)，EB病毒感染后的平均存活時(shí)間是12個(gè)月。其病死率約為90%，有報(bào)道其中位生存年齡是4歲（范圍0.540歲）。肝衰竭所導(dǎo)致的肝性腦病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道或肺出血是最常見的死亡原因。FIM的癥狀和體征與一般的傳染性單核細(xì)胞增多癥具有相似的表現(xiàn)，如發(fā)熱、疲勞、乏力、咽喉腫痛，淋巴結(jié)及肝脾大，部分患者出現(xiàn)腦膜腦炎的表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查可以發(fā)現(xiàn)肝功能障礙、貧血和血小板減少、異型淋巴細(xì)胞增多，并且可出現(xiàn)免疫球蛋白水平降低。90%的FIM患者出現(xiàn)病毒相關(guān)性HLH表現(xiàn)，以在不同組織中（骨髓、肝臟、淋巴結(jié)）大量出現(xiàn)高度激活的組織細(xì)胞和巨噬細(xì)胞為特征，其病程的進(jìn)展

6、可以分為3個(gè)階段：最初是輕度的全血細(xì)胞減少和骨髓增生；23周后出現(xiàn)大量激活的吞噬了紅細(xì)胞的組織細(xì)胞和巨噬細(xì)胞；最后出現(xiàn)淋巴樣浸潤、同時(shí)伴有壞死和出血。HLH在XLP1中的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，并且在部分XLP患者，HLH可能是唯一的表現(xiàn)10。(2)丙種球蛋白異常血癥：大約可見于30%的XLP1患者，EB病毒感染不是丙種球蛋白異常血癥主要的觸發(fā)因素，在EB病毒感染之前，患者也可出現(xiàn)免疫球蛋白降低。本表型主要表現(xiàn)為不同程度的低丙種球蛋白血癥，有些患者可出現(xiàn)IgM的升高11。(3)淋巴增生性疾病和淋巴瘤：其發(fā)病率與丙種球蛋白異常血癥類似，可并發(fā)有丙種球蛋白異常血癥和（或）FIM，淋巴瘤發(fā)病的中位年齡在E

7、BV+或EBV-的患者中分別是5歲（范圍219歲）或8歲（范圍333歲）。淋巴瘤患者的存活率較低，大約為35%。中位生存年齡取決于EBV的感染情況，EBV+ 的患者預(yù)后較差，為6歲（范圍232歲），EBV - 的患者為17歲（范圍439歲）。有資料表明，對(duì)于攜帶有XLP1缺陷基因的患者，其發(fā)展為淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)大約是正常人的200倍。迄今為止所發(fā)現(xiàn)的淋巴瘤絕大部分都位于淋巴結(jié)外部位，約有75%原發(fā)于回盲區(qū)，其他常見部位包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟和腎臟。病理研究顯示90%的淋巴瘤為B細(xì)胞來源。只有很少一部分為T細(xì)胞來源。雖然EB病毒感染是XLP1患者發(fā)展成淋巴瘤的高危因素，但最近研究表明，有相當(dāng)一部分淋

8、巴瘤患者在其發(fā)展成淋巴瘤之前，沒有EB病毒感染的證據(jù)。這說明，如同丙種球蛋白異常血癥，EB病毒感染不是XLP1患者發(fā)展成淋巴瘤的先決條件10,11。(4)較少見的臨床表現(xiàn)：其他較少見的臨床表現(xiàn)有再生障礙性貧血（約3%），可表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少和單純紅細(xì)胞障礙性貧血；血管炎（約3%），可發(fā)生于肺、皮膚和腦部等多個(gè)臟器；肺淋巴瘤樣肉芽腫病等（約3%）。2XLP2XLP2常見的臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的非EBV誘發(fā)的HLH、脾大、低丙種球蛋白血癥及消化道表現(xiàn)，如結(jié)腸炎或炎癥性腸病等（見表2）12,13。三、診斷1病史及臨床表現(xiàn)根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)，如致死性的EBV感染或傳染性單核細(xì)胞增多癥、EBV或其他病毒誘

9、發(fā)的HLH、低丙種球蛋白血癥、淋巴組織增殖性疾病或淋巴瘤及炎癥性腸病等，XLP的初步診斷應(yīng)該不難。在病史詢問時(shí)，應(yīng)圍繞以下方面：感染病史：扁桃體炎、肺炎、腦炎、中耳炎和反復(fù)腹瀉；蟲咬后反復(fù)皮疹病史；生長發(fā)育史：反復(fù)感染導(dǎo)致的生長發(fā)育遲滯是XLP常見表現(xiàn)；家族史：家族中尤其是母親一方是否有早期夭折患兒，包括患兒母親的兄弟姐妹及其子女，患兒外祖母的兄弟姐妹及其子女。2體格檢查除注意全身健康情況：如貧血、營養(yǎng)不良和生長發(fā)育情況及感染部位的體征外，還應(yīng)注意出血點(diǎn)、皮疹、淋巴結(jié)和肝脾大情況。3實(shí)驗(yàn)室檢查(1)免疫功能：低丙種球蛋白血癥是XLP患兒常見的實(shí)驗(yàn)室檢查，淋巴細(xì)胞亞群多無特異性。外周血iNKT細(xì)

10、胞(invariant natural killer T cells)可區(qū)分XLP1和XLP2，XLPliNKT細(xì)胞缺如，而XLP2iNKT細(xì)胞數(shù)目正?；蜉p度減少14。(2) EBV相關(guān)：EBV相關(guān)抗體陽性或DNA擴(kuò)增陽性，部分患兒可出現(xiàn)CD4/CD8降低。(3) HLH相關(guān)：血細(xì)胞減少、肝功能異常、高三酰甘油脂血癥、鐵蛋白升高、血漿IL - 2r升高及骨髓涂片可見嗜血細(xì)胞。(4)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)SAP蛋白或XIAP蛋白：目前通過檢測(cè)T或NK細(xì)胞表面SAP蛋白或XIAP蛋白已經(jīng)成為快速診斷XLP的方法之一15。4基因診斷(1) XLP基因檢測(cè)：對(duì)于臨床表現(xiàn)典型且流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)SAP或XIAP明顯

11、降低或缺如的患兒，可直接行SH2D1A基因或XIAP基因檢測(cè)。(2)基因panel篩查：對(duì)于臨床高度懷疑XLP的患兒，可通過建立基因panel（包括上述2種基因及需要鑒別的基因）的方法，篩查相關(guān)基因。(3)高通量測(cè)序：通過下一代測(cè)序技術(shù)，可建立全PID套餐，并可發(fā)現(xiàn)某些通路上新的基因，目前該技術(shù)已廣泛應(yīng)用于臨床，目前，我院已開展該項(xiàng)目檢測(cè)，通過該技術(shù)，發(fā)現(xiàn)許多新型XLP突變類型。泛美免疫缺陷學(xué)組和歐洲免疫缺陷學(xué)會(huì)在1999年推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下16：明確診斷標(biāo)準(zhǔn)：SH2D1A基因突變的男性患者，患有淋巴瘤霍奇金病，致死性EB病毒感染、免疫缺陷、再生障礙性貧血或淋巴細(xì)胞組織細(xì)胞疾病。疑似診斷標(biāo)準(zhǔn)：

12、急性EB病毒感染后男性患者，患有淋巴瘤霍奇金病、免疫缺陷、再生障礙性貧血或淋巴細(xì)胞組織細(xì)胞疾病，其母系的表兄、舅舅或侄子在急性EB病毒感染后也有過相似的診斷。可能診斷標(biāo)準(zhǔn)：急性EB病毒感染后男性患者，患有淋巴瘤霍奇金病、免疫缺陷、再生障礙性貧血或淋巴細(xì)胞組織細(xì)胞疾病。四、鑒別診斷1普通可變型免疫缺陷病( CVID)一般2歲以后起病，臨床表現(xiàn)為反復(fù)細(xì)菌感染，實(shí)驗(yàn)室血清免疫球蛋白降低，外周血B細(xì)胞存在。CVID容易合并自身免疫性疾病及淋巴瘤，單從臨床表現(xiàn)進(jìn)行鑒別較困難，需流式細(xì)胞術(shù)或基因進(jìn)行鑒別。2其他導(dǎo)致HLH的疾病包括家族性HLH及其他導(dǎo)致HLH的疾病，臨床表現(xiàn)與XLP非常相似，流式細(xì)胞術(shù)或基

13、因檢測(cè)方可資鑒別。3Chediak-Higashi綜合征除了嚴(yán)重的免疫缺陷外，可表現(xiàn)為局部白化病，輕度出血傾向，該疾病由LYST基因突變所致，與XLP的鑒別點(diǎn)為該綜合征中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞存在巨大外泌小體，皮膚活檢可見黑素體，且為常染色體隱性遺傳。4ITK缺陷表現(xiàn)為發(fā)熱、全身淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、肝功能損害、胸腔和心包積液、全血細(xì)胞減少及免疫球蛋白減低、淋巴瘤及其他非特異性表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)與XLP非常難以鑒別，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)SAP/XIAP蛋白及基因檢測(cè)可鑒別。五、治療1一般治療(1)針對(duì)HLH的治療：在發(fā)生HLH時(shí)，證實(shí)大劑量的免疫球蛋白、抗病毒藥物如阿昔洛韋、免疫抑制劑、- IFN和- IF

14、N效果并不理想。VP - 16在XLP患者可以誘導(dǎo)FIM、VAHS及再生障礙性貧血的緩解。另外，英夫利昔單抗可清除EBV感染的B細(xì)胞。(2) IVIG：定期靜脈輸注免疫球蛋白雖然可以預(yù)防XLP患者發(fā)生反復(fù)的感染，但是并不能預(yù)防其他臨床表型的發(fā)生。(3)淋巴瘤的治療：規(guī)則的化療有助于淋巴瘤的短期緩解，但是也并不能防止它發(fā)展為XLP的其他表型。2造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)到目前為止，HSCT是唯一能治愈XLP的方法，成功率接近80%17。HSCT成功與否首先取決于HSCT時(shí)的年齡、移植前的感染情況及移植前是否發(fā)生HLH

15、18，所以要提高患者的存活率，早期診斷，早期進(jìn)行移植治療是必要措施。六、典型病例患兒，男，3歲11個(gè)月，浙江省義烏市人，因“反復(fù)感染3年余”就診?；純撼錾?2天患“肺炎”1次，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療后好轉(zhuǎn)，8個(gè)月起接種麻疹疫苗后患兒麻疹，接種乙肝疫苗后無抗體產(chǎn)生，之后反復(fù)發(fā)生“中耳炎”，每年12次，抗感染治療可好轉(zhuǎn)。3歲時(shí)，出現(xiàn)反復(fù)咳嗽，伴間斷發(fā)熱，持續(xù)1個(gè)月，予抗感染治療后無好轉(zhuǎn)，擬“肺炎”收入院?；純合礕1P1,足月剖宮產(chǎn)，否認(rèn)產(chǎn)傷窒息史，母孕期體健，否認(rèn)服藥史及放射線照射史，患兒生長發(fā)育同正常兒童。患兒出生后濕疹明顯，但1歲后自行好轉(zhuǎn)。8個(gè)月時(shí)因“血小板減少”住院，給予IVIG和中藥治療后痊愈，

16、但此后食用雞蛋和蝦后出現(xiàn)皮膚“出血點(diǎn)”；3歲后發(fā)作兩次“高熱驚厥”，治療后好轉(zhuǎn)；有“哮喘、過敏性鼻炎”病史；否認(rèn)藥物過敏史；無外傷史，曾于3個(gè)月時(shí)行疝氣手術(shù)。父母體健，非近親結(jié)婚，否認(rèn)傳染病史及傳染病接觸史。患兒一姨表兄2歲6個(gè)月時(shí)因“暴發(fā)性EBV感染”死亡；患兒母親一姨表兄2歲時(shí)因“敗血癥”死亡；患兒母親一舅舅13歲時(shí)因“腳部感染”死亡（見圖1）。 體格檢查：神志清，精神反應(yīng)可，氣稍促，全身皮膚無皮疹，無出血點(diǎn)，頸部可捫及腫大淋巴結(jié)，1 cm2 cm，質(zhì)地軟，可活動(dòng)，咽紅，扁桃體不大，兩肺可及中粗濕噦音，心率120次分，律齊力，腹部隆，肝臟肋下5 cm，劍突下3 cm，脾臟肋下2 cm，移動(dòng)

17、性濁音陰性，腸鳴音可及，四肢暖，CRT2 s，神經(jīng)系統(tǒng)陰性。主要實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：血常規(guī)： EBV- DNA 1.95 X 105 copies肝功能總蛋白(TP)：82.5 g/L，白蛋白(ALB)：40.0 g/L，球蛋白(GLB): 42.5 g/L ，總膽紅素(TBIL)：4.7 mmol/L，直接膽紅素(DBIL): 4.1 mmol/L, ALT: 25 U/L,AST: 96 U/L ，血尿素氮(BUN): 7.16 mmol/L血肌酐(crea)：48.6 mmol/L，乳酸脫氫酶(LDH): 1114 U/L ，肌酸激酶(CK)：81 U/L，鈣：2.43 mmol/L，磷：0

18、.49 mmol/L ，甘油三酯(TG):0.24 mmol/L ，膽固醇：0. 61 mmol/L。細(xì)胞因子水平：human IL -2：4.8 pg/mL ，human IL -4：4.9 pg/mL ，human IL -6：36.6 pg/mL ,human IL - 10: 236.9 pg/mL ,human TNF: 3.6 pg/mL,human IFN -:3 191.1 pg/mL 。血清免疫球蛋白IgG：1.82 g/L ，IgA：3.67 g/L ，IgM：1.39 glL，補(bǔ)體C3：0.98 g/L，C4：0.21 g/L，總免疫球蛋白E：44.9 IU/mL。淋巴細(xì)胞亞群分析：CD3+ 56.86%、