




版權(quán)說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請(qǐng)進(jìn)行舉報(bào)或認(rèn)領(lǐng)
文檔簡介
1、可治性罕見病X-連鎖淋巴增生癥一、疾病概述X一連鎖淋巴增生癥( X-Iinked lymphoproliferative disease,XLP)是一種罕見的、常常是致死性的原發(fā)性免疫缺陷病,于1975年由Purtilo等首次報(bào)道1。該綜合征的發(fā)病常與EB病毒(Epstein-Barr Virus,EBV)感染密切相關(guān),患兒在感染EBV前通常無癥狀,或僅表現(xiàn)為輕微的免疫異常,只有在感染EB病毒后,觸發(fā)了免疫缺陷的機(jī)制,才會(huì)表現(xiàn)出各種各樣的臨床癥狀。也有部分患者沒有EB病毒感染的證據(jù),而表現(xiàn)出XLP的各種臨床表型2。雖然臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜,但是大多數(shù)XLP患者有3個(gè)共同的表現(xiàn):爆發(fā)性傳染性單核細(xì)胞
2、增多癥(fulminant infectious mononucleosis,F(xiàn)IM)嗜血淋巴組織細(xì)胞綜合征(hemophagocytic Iymphohistiocytosis,HLH)、淋巴組織增生性疾病淋巴瘤以及低丙種球蛋白血癥;其他較少見的表現(xiàn)有再生障礙性貧血、血管炎、淋巴樣肉芽腫病等3,4。目前,XLP歸為免疫失調(diào)性疾病,已經(jīng)確定兩個(gè)致病基因,根據(jù)致病基因?qū)⑵鋮^(qū)分為兩個(gè)臨床表型:XLP1和XLP2。XLP1是第1個(gè)發(fā)現(xiàn)的,由SH2D1A基因突變所致,該基因位于X染色體q25 - 26,編碼蛋白為淋巴信號(hào)活化分子(signaling Iymphocytic activation mol
3、ecule,SLAM)相關(guān)蛋白(SLAM associated protein,SAP),這是臨床上最常見的引起XLP的基因突變,大約可見于60%的XLP患者5。XLP2是由編碼蛋白分子X-連鎖凋亡抑制劑( X-Iinked inhibitor-of-apoptosis,XIAP)的基因突變所致,是2006年發(fā)現(xiàn)的與XLP相關(guān)的分子缺陷6。XLP1與XLP2有共同的臨床表現(xiàn),但又各有特點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì),XLP發(fā)病率在白種人群為13/100萬7,由于該病臨床表現(xiàn)多樣,極有可能誤診為其他與該病有相似表現(xiàn)的疾病,如普通變異型免疫缺陷病等,所以實(shí)際數(shù)字可能要超過該值。由于我國尚未開展該病的流行病學(xué)調(diào)查,尚不
4、能對(duì)此病的發(fā)病率做出準(zhǔn)確估計(jì)。目前中國大陸共報(bào)道19例XLP患兒,本中心2016年報(bào)道了5例患兒并對(duì)中國XLP患兒的臨床特征和基因突變進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)了許多與國外的不同之處,對(duì)于了解中國人群XLP患兒特點(diǎn)有重要意義8。該病預(yù)后不良,70%的XLP患者在10歲之前死亡,極少有患者能活過40歲。二、臨床特征1XLPIXLP1是最常見的臨床表型,其臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為FIM/HLH,丙種球蛋白異常血癥和淋巴瘤,其他較少見的臨床表現(xiàn)有再生障礙性貧血、血管炎和淋巴瘤樣肉芽腫病等9(見表1)。(1) FIM/HLH:FIM是XLP1最嚴(yán)重并且是最常見的臨床表現(xiàn),與EB病毒感染有關(guān),大約可見于60%的XLP1
5、患者,有統(tǒng)計(jì),其發(fā)病中位年齡是3歲(0.540歲),EB病毒感染后的平均存活時(shí)間是12個(gè)月。其病死率約為90%,有報(bào)道其中位生存年齡是4歲(范圍0.540歲)。肝衰竭所導(dǎo)致的肝性腦病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道或肺出血是最常見的死亡原因。FIM的癥狀和體征與一般的傳染性單核細(xì)胞增多癥具有相似的表現(xiàn),如發(fā)熱、疲勞、乏力、咽喉腫痛,淋巴結(jié)及肝脾大,部分患者出現(xiàn)腦膜腦炎的表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查可以發(fā)現(xiàn)肝功能障礙、貧血和血小板減少、異型淋巴細(xì)胞增多,并且可出現(xiàn)免疫球蛋白水平降低。90%的FIM患者出現(xiàn)病毒相關(guān)性HLH表現(xiàn),以在不同組織中(骨髓、肝臟、淋巴結(jié))大量出現(xiàn)高度激活的組織細(xì)胞和巨噬細(xì)胞為特征,其病程的進(jìn)展
6、可以分為3個(gè)階段:最初是輕度的全血細(xì)胞減少和骨髓增生;23周后出現(xiàn)大量激活的吞噬了紅細(xì)胞的組織細(xì)胞和巨噬細(xì)胞;最后出現(xiàn)淋巴樣浸潤、同時(shí)伴有壞死和出血。HLH在XLP1中的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,并且在部分XLP患者,HLH可能是唯一的表現(xiàn)10。(2)丙種球蛋白異常血癥:大約可見于30%的XLP1患者,EB病毒感染不是丙種球蛋白異常血癥主要的觸發(fā)因素,在EB病毒感染之前,患者也可出現(xiàn)免疫球蛋白降低。本表型主要表現(xiàn)為不同程度的低丙種球蛋白血癥,有些患者可出現(xiàn)IgM的升高11。(3)淋巴增生性疾病和淋巴瘤:其發(fā)病率與丙種球蛋白異常血癥類似,可并發(fā)有丙種球蛋白異常血癥和(或)FIM,淋巴瘤發(fā)病的中位年齡在E
7、BV+或EBV-的患者中分別是5歲(范圍219歲)或8歲(范圍333歲)。淋巴瘤患者的存活率較低,大約為35%。中位生存年齡取決于EBV的感染情況,EBV+ 的患者預(yù)后較差,為6歲(范圍232歲),EBV - 的患者為17歲(范圍439歲)。有資料表明,對(duì)于攜帶有XLP1缺陷基因的患者,其發(fā)展為淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)大約是正常人的200倍。迄今為止所發(fā)現(xiàn)的淋巴瘤絕大部分都位于淋巴結(jié)外部位,約有75%原發(fā)于回盲區(qū),其他常見部位包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟和腎臟。病理研究顯示90%的淋巴瘤為B細(xì)胞來源。只有很少一部分為T細(xì)胞來源。雖然EB病毒感染是XLP1患者發(fā)展成淋巴瘤的高危因素,但最近研究表明,有相當(dāng)一部分淋
8、巴瘤患者在其發(fā)展成淋巴瘤之前,沒有EB病毒感染的證據(jù)。這說明,如同丙種球蛋白異常血癥,EB病毒感染不是XLP1患者發(fā)展成淋巴瘤的先決條件10,11。(4)較少見的臨床表現(xiàn):其他較少見的臨床表現(xiàn)有再生障礙性貧血(約3%),可表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少和單純紅細(xì)胞障礙性貧血;血管炎(約3%),可發(fā)生于肺、皮膚和腦部等多個(gè)臟器;肺淋巴瘤樣肉芽腫病等(約3%)。2XLP2XLP2常見的臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的非EBV誘發(fā)的HLH、脾大、低丙種球蛋白血癥及消化道表現(xiàn),如結(jié)腸炎或炎癥性腸病等(見表2)12,13。三、診斷1病史及臨床表現(xiàn)根據(jù)典型的臨床表現(xiàn),如致死性的EBV感染或傳染性單核細(xì)胞增多癥、EBV或其他病毒誘
9、發(fā)的HLH、低丙種球蛋白血癥、淋巴組織增殖性疾病或淋巴瘤及炎癥性腸病等,XLP的初步診斷應(yīng)該不難。在病史詢問時(shí),應(yīng)圍繞以下方面:感染病史:扁桃體炎、肺炎、腦炎、中耳炎和反復(fù)腹瀉;蟲咬后反復(fù)皮疹病史;生長發(fā)育史:反復(fù)感染導(dǎo)致的生長發(fā)育遲滯是XLP常見表現(xiàn);家族史:家族中尤其是母親一方是否有早期夭折患兒,包括患兒母親的兄弟姐妹及其子女,患兒外祖母的兄弟姐妹及其子女。2體格檢查除注意全身健康情況:如貧血、營養(yǎng)不良和生長發(fā)育情況及感染部位的體征外,還應(yīng)注意出血點(diǎn)、皮疹、淋巴結(jié)和肝脾大情況。3實(shí)驗(yàn)室檢查(1)免疫功能:低丙種球蛋白血癥是XLP患兒常見的實(shí)驗(yàn)室檢查,淋巴細(xì)胞亞群多無特異性。外周血iNKT細(xì)
10、胞(invariant natural killer T cells)可區(qū)分XLP1和XLP2,XLPliNKT細(xì)胞缺如,而XLP2iNKT細(xì)胞數(shù)目正?;蜉p度減少14。(2) EBV相關(guān):EBV相關(guān)抗體陽性或DNA擴(kuò)增陽性,部分患兒可出現(xiàn)CD4/CD8降低。(3) HLH相關(guān):血細(xì)胞減少、肝功能異常、高三酰甘油脂血癥、鐵蛋白升高、血漿IL - 2r升高及骨髓涂片可見嗜血細(xì)胞。(4)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)SAP蛋白或XIAP蛋白:目前通過檢測(cè)T或NK細(xì)胞表面SAP蛋白或XIAP蛋白已經(jīng)成為快速診斷XLP的方法之一15。4基因診斷(1) XLP基因檢測(cè):對(duì)于臨床表現(xiàn)典型且流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)SAP或XIAP明顯
11、降低或缺如的患兒,可直接行SH2D1A基因或XIAP基因檢測(cè)。(2)基因panel篩查:對(duì)于臨床高度懷疑XLP的患兒,可通過建立基因panel(包括上述2種基因及需要鑒別的基因)的方法,篩查相關(guān)基因。(3)高通量測(cè)序:通過下一代測(cè)序技術(shù),可建立全PID套餐,并可發(fā)現(xiàn)某些通路上新的基因,目前該技術(shù)已廣泛應(yīng)用于臨床,目前,我院已開展該項(xiàng)目檢測(cè),通過該技術(shù),發(fā)現(xiàn)許多新型XLP突變類型。泛美免疫缺陷學(xué)組和歐洲免疫缺陷學(xué)會(huì)在1999年推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下16:明確診斷標(biāo)準(zhǔn):SH2D1A基因突變的男性患者,患有淋巴瘤霍奇金病,致死性EB病毒感染、免疫缺陷、再生障礙性貧血或淋巴細(xì)胞組織細(xì)胞疾病。疑似診斷標(biāo)準(zhǔn):
12、急性EB病毒感染后男性患者,患有淋巴瘤霍奇金病、免疫缺陷、再生障礙性貧血或淋巴細(xì)胞組織細(xì)胞疾病,其母系的表兄、舅舅或侄子在急性EB病毒感染后也有過相似的診斷。可能診斷標(biāo)準(zhǔn):急性EB病毒感染后男性患者,患有淋巴瘤霍奇金病、免疫缺陷、再生障礙性貧血或淋巴細(xì)胞組織細(xì)胞疾病。四、鑒別診斷1普通可變型免疫缺陷病( CVID)一般2歲以后起病,臨床表現(xiàn)為反復(fù)細(xì)菌感染,實(shí)驗(yàn)室血清免疫球蛋白降低,外周血B細(xì)胞存在。CVID容易合并自身免疫性疾病及淋巴瘤,單從臨床表現(xiàn)進(jìn)行鑒別較困難,需流式細(xì)胞術(shù)或基因進(jìn)行鑒別。2其他導(dǎo)致HLH的疾病包括家族性HLH及其他導(dǎo)致HLH的疾病,臨床表現(xiàn)與XLP非常相似,流式細(xì)胞術(shù)或基
13、因檢測(cè)方可資鑒別。3Chediak-Higashi綜合征除了嚴(yán)重的免疫缺陷外,可表現(xiàn)為局部白化病,輕度出血傾向,該疾病由LYST基因突變所致,與XLP的鑒別點(diǎn)為該綜合征中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞存在巨大外泌小體,皮膚活檢可見黑素體,且為常染色體隱性遺傳。4ITK缺陷表現(xiàn)為發(fā)熱、全身淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、肝功能損害、胸腔和心包積液、全血細(xì)胞減少及免疫球蛋白減低、淋巴瘤及其他非特異性表現(xiàn),臨床表現(xiàn)與XLP非常難以鑒別,流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)SAP/XIAP蛋白及基因檢測(cè)可鑒別。五、治療1一般治療(1)針對(duì)HLH的治療:在發(fā)生HLH時(shí),證實(shí)大劑量的免疫球蛋白、抗病毒藥物如阿昔洛韋、免疫抑制劑、- IFN和- IF
14、N效果并不理想。VP - 16在XLP患者可以誘導(dǎo)FIM、VAHS及再生障礙性貧血的緩解。另外,英夫利昔單抗可清除EBV感染的B細(xì)胞。(2) IVIG:定期靜脈輸注免疫球蛋白雖然可以預(yù)防XLP患者發(fā)生反復(fù)的感染,但是并不能預(yù)防其他臨床表型的發(fā)生。(3)淋巴瘤的治療:規(guī)則的化療有助于淋巴瘤的短期緩解,但是也并不能防止它發(fā)展為XLP的其他表型。2造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)到目前為止,HSCT是唯一能治愈XLP的方法,成功率接近80%17。HSCT成功與否首先取決于HSCT時(shí)的年齡、移植前的感染情況及移植前是否發(fā)生HLH
15、18,所以要提高患者的存活率,早期診斷,早期進(jìn)行移植治療是必要措施。六、典型病例患兒,男,3歲11個(gè)月,浙江省義烏市人,因“反復(fù)感染3年余”就診?;純撼錾?2天患“肺炎”1次,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療后好轉(zhuǎn),8個(gè)月起接種麻疹疫苗后患兒麻疹,接種乙肝疫苗后無抗體產(chǎn)生,之后反復(fù)發(fā)生“中耳炎”,每年12次,抗感染治療可好轉(zhuǎn)。3歲時(shí),出現(xiàn)反復(fù)咳嗽,伴間斷發(fā)熱,持續(xù)1個(gè)月,予抗感染治療后無好轉(zhuǎn),擬“肺炎”收入院?;純合礕1P1,足月剖宮產(chǎn),否認(rèn)產(chǎn)傷窒息史,母孕期體健,否認(rèn)服藥史及放射線照射史,患兒生長發(fā)育同正常兒童。患兒出生后濕疹明顯,但1歲后自行好轉(zhuǎn)。8個(gè)月時(shí)因“血小板減少”住院,給予IVIG和中藥治療后痊愈,
16、但此后食用雞蛋和蝦后出現(xiàn)皮膚“出血點(diǎn)”;3歲后發(fā)作兩次“高熱驚厥”,治療后好轉(zhuǎn);有“哮喘、過敏性鼻炎”病史;否認(rèn)藥物過敏史;無外傷史,曾于3個(gè)月時(shí)行疝氣手術(shù)。父母體健,非近親結(jié)婚,否認(rèn)傳染病史及傳染病接觸史。患兒一姨表兄2歲6個(gè)月時(shí)因“暴發(fā)性EBV感染”死亡;患兒母親一姨表兄2歲時(shí)因“敗血癥”死亡;患兒母親一舅舅13歲時(shí)因“腳部感染”死亡(見圖1)。 體格檢查:神志清,精神反應(yīng)可,氣稍促,全身皮膚無皮疹,無出血點(diǎn),頸部可捫及腫大淋巴結(jié),1 cm2 cm,質(zhì)地軟,可活動(dòng),咽紅,扁桃體不大,兩肺可及中粗濕噦音,心率120次分,律齊力,腹部隆,肝臟肋下5 cm,劍突下3 cm,脾臟肋下2 cm,移動(dòng)
17、性濁音陰性,腸鳴音可及,四肢暖,CRT2 s,神經(jīng)系統(tǒng)陰性。主要實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果:血常規(guī): EBV- DNA 1.95 X 105 copies肝功能總蛋白(TP):82.5 g/L,白蛋白(ALB):40.0 g/L,球蛋白(GLB): 42.5 g/L ,總膽紅素(TBIL):4.7 mmol/L,直接膽紅素(DBIL): 4.1 mmol/L, ALT: 25 U/L,AST: 96 U/L ,血尿素氮(BUN): 7.16 mmol/L血肌酐(crea):48.6 mmol/L,乳酸脫氫酶(LDH): 1114 U/L ,肌酸激酶(CK):81 U/L,鈣:2.43 mmol/L,磷:0
18、.49 mmol/L ,甘油三酯(TG):0.24 mmol/L ,膽固醇:0. 61 mmol/L。細(xì)胞因子水平:human IL -2:4.8 pg/mL ,human IL -4:4.9 pg/mL ,human IL -6:36.6 pg/mL ,human IL - 10: 236.9 pg/mL ,human TNF: 3.6 pg/mL,human IFN -:3 191.1 pg/mL 。血清免疫球蛋白IgG:1.82 g/L ,IgA:3.67 g/L ,IgM:1.39 glL,補(bǔ)體C3:0.98 g/L,C4:0.21 g/L,總免疫球蛋白E:44.9 IU/mL。淋巴細(xì)胞亞群分析:CD3+ 56.86%、
溫馨提示
- 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請(qǐng)下載最新的WinRAR軟件解壓。
- 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請(qǐng)聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
- 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁內(nèi)容里面會(huì)有圖紙預(yù)覽,若沒有圖紙預(yù)覽就沒有圖紙。
- 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
- 5. 人人文庫網(wǎng)僅提供信息存儲(chǔ)空間,僅對(duì)用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護(hù)處理,對(duì)用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對(duì)任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
- 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請(qǐng)與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
- 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時(shí)也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對(duì)自己和他人造成任何形式的傷害或損失。
最新文檔
- 教育技術(shù)的創(chuàng)新發(fā)展與個(gè)性化設(shè)計(jì)的思維實(shí)踐
- 教育大數(shù)據(jù)洞察市場(chǎng)精準(zhǔn)營銷
- 以教學(xué)為目的的數(shù)字技術(shù)與創(chuàng)意應(yīng)用結(jié)合的實(shí)踐研究
- 以實(shí)踐為導(dǎo)向的終身學(xué)習(xí)體系設(shè)計(jì)策略
- 重復(fù)專利侵權(quán)培訓(xùn)課件
- 抖音商戶運(yùn)營經(jīng)理直播庫存同步制度
- 抖音商戶短視頻轉(zhuǎn)化效果分析反饋制度
- 培訓(xùn)課件的布局要求
- 全球鈾礦資源分布特點(diǎn)及2025年核能產(chǎn)業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈分析報(bào)告
- 公交優(yōu)先戰(zhàn)略下2025年城市交通擁堵治理的公共交通運(yùn)營效率研究
- 產(chǎn)品質(zhì)量證明書
- 數(shù)與代數(shù)課件
- 工會(huì)審計(jì)實(shí)務(wù)課件
- 預(yù)防艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播相關(guān)報(bào)表、上報(bào)流程和要求
- 食用油儲(chǔ)存期品質(zhì)變化的太赫茲光譜無損識(shí)別
- 胎盤早剝預(yù)案演練腳本
- 五山文學(xué)全集第一卷
- 聚磷腈功能高分子材料的合成及應(yīng)用
- 中國鐵路總公司《鐵路技術(shù)管理規(guī)程》(高速鐵路部分)2014年7月
- 鈣加維生素Dppt課件(PPT 14頁)
- TRD深基坑止水帷幕施工方案(22頁)
評(píng)論
0/150
提交評(píng)論