藥劑學(xué)：第七章液體制劑的單元操作

1、,第七章 液體制劑的單元操作,第一節(jié)、制藥用水的制備,概述 純化水的制備 注射用水的制備 注射用水的收集和貯藏,按使用的范圍不同分,（一）概述,第一節(jié)、制藥用水的制備,飲用水（tap water)- 為天然水經(jīng)凈化處理所得的水，其質(zhì)量必須符合現(xiàn)行中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)（用于藥材的漂洗、制藥用具粗洗及藥材的提取溶劑）。 純化水（purified water)-為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法等制得的供藥用的水，不含任何附加劑(配制普通藥劑的溶劑或試驗用)。 注射用水(water for injection)-為純化水經(jīng)蒸餾所得的蒸餾水(無熱原水；配制注射劑、滴眼劑等)；

2、滅菌注射用水(sterile water for injection)注射用水按注射劑生產(chǎn)工藝制備，不含任何添加劑(注射用無菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑)；,(二)各種水的來源及質(zhì)量要求,第一節(jié)、制藥用水的制備,純化水的一般處理方法： 目的最大限度的去除水中的不溶性雜質(zhì)、可溶性鹽類、微生物及熱原。 方法：組合過濾法（多介質(zhì)濾器）、離子交換法、電滲析法、反滲透法,(三)純化水的處理技術(shù),第一節(jié)、制藥用水的制備,電滲析法,(三)純化水的處理技術(shù),第一節(jié)、制藥用水的制備,滲透現(xiàn)象,反滲透現(xiàn)象,鹽水,半滲透膜,純 水,20世紀(jì)60年代發(fā)展起來的，國內(nèi)目前主要用于原水的處理，美國藥典將其用于制備注射用水

3、。,1.醋酸纖維素膜 2.聚酰胺膜,反滲透法,(三)純化水的處理技術(shù),第一節(jié)、制藥用水的制備,陰離子交換樹脂： 氫氧型：RN +(CH3)3OH- 氯型（穩(wěn)定）： RN +(CH3)3Cl-,離子交換法,當(dāng)原水含鹽高達(dá)3000mg/L時,不宜采用離子交換法制備純化水.,陽離子樹脂床 陰離子樹脂床 混合樹脂床串聯(lián),陽離子交換樹脂： 鈉型（穩(wěn)定）: RSO3- Na+ 氫型：RSO3- H+,(三)純化水的處理技術(shù),第一節(jié)、制藥用水的制備,(三)純化水的處理技術(shù),第一節(jié)、制藥用水的制備,（四）注射用水的制備技術(shù),1、蒸餾法,2、反滲透法,3、綜合法,4、注射用水的收集與貯存,5、注射用水的檢查,第

4、一節(jié)、制藥用水的制備,（四）注射用水的制備技術(shù),1、蒸餾法,第一節(jié)、制藥用水的制備,（四）注射用水的制備技術(shù),1、蒸餾法,第一節(jié)、制藥用水的制備,（四）注射用水的制備技術(shù),1、蒸餾法,第一節(jié)、制藥用水的制備,2、反滲透法: 二級滲透系統(tǒng)制備,（四）注射用水的制備技術(shù),3、綜合法,第一節(jié)、制藥用水的制備,4、注射用水的收集與貯存,（四）注射用水的制備技術(shù), 初餾液不要 檢查合格后帶有無菌過濾裝置的密閉系統(tǒng)收集 80 以上保溫、65 以上保溫循環(huán)或于4 以下狀態(tài)下貯存 12內(nèi)小時用完,5、注射用水的檢查,第一節(jié)、制藥用水的制備,定義,滅菌目的,滅菌（sterilization）物理或化學(xué)方法殺滅或

5、除去物體上或物品中活的微生物（包括繁殖體和芽孢）的過程。,以除去或殺滅芽孢為標(biāo)準(zhǔn)，同時保證藥物制劑穩(wěn)定性、治療作用及安全性。,滅菌,第三節(jié) 滅菌與無菌操作,一、概 述,第三節(jié) 滅菌與無菌操作,滅菌制劑（Sterilized Preparation ） ：采用某一物理或化學(xué)方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。 無菌制劑（Sterile Preparation ） ：在無菌環(huán)境中采用無菌操作方法或技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。,基本概念,一、概 述,滅菌和無菌制劑,注射用制劑,眼用制劑,植入型制劑,創(chuàng)傷用制劑,手術(shù)用制劑,注射劑、輸液、注射粉針,滴眼劑

6、、眼用膜劑、軟膏劑、凝膠劑,植入片,潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏、氣霧劑等,止血海棉、骨蠟,滅菌和無菌制劑的類型,直接注入體內(nèi)或直接接觸創(chuàng)傷面、粘膜等的一類制劑,第三節(jié) 滅菌與無菌操作,干熱滅菌法 物理滅菌法 濕熱滅菌法 過濾滅菌法 射線滅菌法 化學(xué)滅菌法 無菌操作法 蛋白質(zhì)、核酸破壞,滅菌與無菌技術(shù),滅菌與無菌操作技術(shù),a)干熱滅菌法(熱穿透力較差) 火焰 物品與用具 干熱空氣 耐高溫玻璃與金屬制品及藥品 b)過濾滅菌法(機(jī)械除菌) 0.22m或0.3m的微孔濾膜濾器，G6號垂熔玻璃漏斗(芽胞0.5m),二、物理滅菌法,第三節(jié) 滅菌與無菌操作,微孔濾膜濾器,第三節(jié) 滅菌與無菌操作,垂熔玻璃濾

7、器,第三節(jié) 滅菌與無菌操作,c)射線滅菌法 輻射滅菌 不耐熱 微波滅菌 不耐熱 紫外線滅菌 (紫外線和臭氧)表面/空氣/蒸餾水 d)濕熱滅菌法 流通蒸汽滅菌 消毒、不耐熱制劑 煮沸滅菌 消毒 低溫間歇式滅菌 對熱敏感制劑 熱壓滅菌*,二、物理滅菌法,第三節(jié) 滅菌與無菌操作,微生物的數(shù)量和種類 芽胞繁殖體衰老體 蒸氣性質(zhì) 飽和蒸氣(濕、過) 除去空氣 藥品穩(wěn)定性和滅菌時間 其他 pH環(huán)境、介質(zhì)營養(yǎng)成分,二、物理滅菌法,熱壓滅菌法 耐高溫高壓,用大于常壓的飽和水蒸氣進(jìn)行滅菌的方法。,影響熱壓滅菌的因素：,第三節(jié) 滅菌與無菌操作,首先開啟進(jìn)氣閥對夾套進(jìn)行加熱，待夾套壓力上升至所需壓力時，將待滅菌物品

8、整齊排列于格車架上，推入柜室，關(guān)緊柜門并旋緊。將加熱蒸氣通入柜內(nèi)，當(dāng)柜內(nèi)溫度上升至規(guī)定溫度，柜內(nèi)壓力應(yīng)達(dá)到相應(yīng)數(shù)值時（如115.5C、67 kPa），開始記錄滅菌時間。到達(dá)滅菌時間后，先關(guān)閉蒸氣進(jìn)氣閥，打開排氣閥，待壓力表指針為零時，即可開啟柜門，冷卻后取出滅菌物品。,二、物理滅菌法,熱壓滅菌法,a) 用飽和蒸氣； b) 必須將滅菌器內(nèi)的空氣排出。 c) 開始計時的溫度； d) 操作安全 壓力 10-15min,二、物理滅菌法,熱壓滅菌法,注意事項：,1. 氣體滅菌法 主要用于環(huán)境滅菌和器具、設(shè)施、設(shè)備滅菌 2. 藥液滅菌法 常用滅菌藥液,三、化學(xué)滅菌法,第三節(jié) 滅菌與無菌操作,四、 無菌操作

9、法,定義 整個過程在無菌條件 條件 在無菌操作室或無菌柜內(nèi) 一切用具、材料以及環(huán)境， 滅菌法 采用層流潔凈工作臺 適用物質(zhì) 不耐熱的藥物注射劑、眼用溶液、眼用軟膏或皮試液等。,層流潔凈工作臺,第三節(jié) 滅菌與無菌操作,a) D值 意義：一定溫度下將微生物殺滅90（即使之下 降一個對數(shù)單位）所需時間。 D值因微生物種類、環(huán)境、滅菌溫度不同而異。,五、滅菌參數(shù)(F值和F0值),第三節(jié) 滅菌與無菌操作,b)Z值 意義：滅菌時間減少到原來的10%，所需要升 高的溫度。 在不同溫度下對特定微生物在特定介質(zhì)或環(huán) 境中測得D值后，用logD對T圖。,五、滅菌參數(shù)(F值和F0值),第三節(jié) 滅菌與無菌操作,意義：

10、在一定滅菌溫度T下，給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度T0下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當(dāng)?shù)臅r間。,c) F值 干熱滅菌,五、滅菌參數(shù)(F值和F0值),第三節(jié) 滅菌與無菌操作,d) F0值 熱壓滅菌,意義：在一定滅菌溫度T，Z值為10 所產(chǎn)生的滅菌效果與121 下Z值為10 所產(chǎn)生的滅菌效果相同時，所相當(dāng)?shù)?21 下的滅菌時間。,生物F0值：相當(dāng)于121 熱壓滅菌時，殺滅容器中全部微生物所需要的滅菌時間,五、滅菌參數(shù)(F值和F0值),第三節(jié) 滅菌與無菌操作,溫度 由于溫度的微小差別將使F0值發(fā)生顯著的變化，因此首先應(yīng)保證溫度測量的準(zhǔn)確性。 滅菌物品的數(shù)量與排布使各處溫度分布均勻，測得F

11、0值更可靠 滅菌產(chǎn)品溶液粘度及容器充填量。 滅菌產(chǎn)品微生物污染數(shù) F0D121（lgNolgNt） 計算F0時，應(yīng)適當(dāng)考慮增加安全因素，一般增加50,影響F0值測定的因素：,五、滅菌參數(shù)(F值和F0值),第三節(jié) 滅菌與無菌操作,1、概述 空氣凈化 以創(chuàng)造潔凈空氣為目的的空氣調(diào)節(jié)措施。 工業(yè)凈化 除去塵埃 生物凈化 除去塵埃、微生物-制藥工業(yè) 2、空氣凈化標(biāo)準(zhǔn) 一般凈化： 溫度濕度，初效過濾器 中等凈化： 溫度濕度，含塵量，初中效二級過濾器 超凈凈化： 溫度濕度，含塵量(嚴(yán)格)，初中高,第四節(jié) 醫(yī)藥潔凈廠房空氣凈化,一般采用空氣過濾法。多孔過濾介質(zhì)，塵埃和微生物被截留、吸附。 a)過濾方式 表面

12、過濾 攔截作用 深層過濾 吸附作用 b)影響因素 粒徑 過濾風(fēng)速 介質(zhì)直徑和密實性 附塵 C)空氣過濾器,第四節(jié) 醫(yī)藥潔凈廠房空氣凈化,a)凈化系統(tǒng)設(shè)計 初中高三級過濾，正壓狀態(tài)。 b)潔凈區(qū)的氣流要求 層流 100級 亂流 1000-10000級 c)潔凈區(qū)的基本布局 一般生產(chǎn)區(qū)無潔凈度要求，控制區(qū)要求達(dá)到10萬級，潔凈區(qū)要求達(dá)到10000級，無菌區(qū)達(dá)到100級。,4、潔凈室的設(shè)計,第四節(jié) 醫(yī)藥潔凈廠房空氣凈化,第八章 液體制劑,第一節(jié)、概述,液體制劑是：將藥物以不同的分散方法和分散程度分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的可供內(nèi)服或外用的液體形態(tài)的制劑。,固體 液體 氣體,溶解 膠溶 乳化 混懸,離

13、子 分子 膠粒 液滴 微粒,均勻相液體制劑 非均勻相液體制劑 溶膠劑 乳劑 混懸劑,一、液體制劑的特點,吸收快，生物利用度高， 給藥途徑廣（內(nèi)、外服）， 易于分劑量，服用方便， 減少胃腸道刺激， 穩(wěn)定性差（降解、霉變）， 攜帶不便。,二、液體制劑的質(zhì)量要求,溶液型液體制劑應(yīng)澄明，乳濁液型或混懸液型制劑的粒子小而均勻，振搖時可均勻分散； 濃度準(zhǔn)確、穩(wěn)定、久貯不變； 分散介質(zhì)最好用水； 制劑應(yīng)適口、無刺激性； 制劑應(yīng)具有一定的防腐能力； 包裝容器大小適宜，便于病人服用。,三、液體制劑的分類,（一）按分散系統(tǒng)分類 均相液體藥劑 非均相液體藥劑,（二）按給藥途徑分類 內(nèi)服液體制劑 外用液體制劑,低分子

14、溶液 高分子溶液,溶膠劑 混懸劑 乳劑,分散度與療效的關(guān)系 分散度愈大，吸收愈快，起效愈快,注,第二節(jié)溶劑和附加劑,要求有好的溶解性、分散性，穩(wěn)定，毒性小,一、液體制劑常用溶劑,1、極性溶劑：溶解無機(jī)鹽、有機(jī)藥物 水：蒸餾水、霉變 甘油：滋潤、延長藥效、減少刺激、防腐 二甲基亞砜：DMSO，促進(jìn)皮膚的滲透,按介電常數(shù)大小分為極性溶劑、半極性溶劑和非極性溶劑。,一、液體制劑常用溶劑,乙醇：有生理作用，防腐，易燃 丙二醇：促滲透，無刺激性 聚乙二醇：有穩(wěn)定作用,2、半極性溶劑：溶解有機(jī)藥物,脂肪油 植物油，制備洗劑、搽劑、滴鼻劑 液體石蠟 加油性抗氧劑，潤腸通便，口 服和洗劑 醋酸乙酯 常作為搽劑

15、的溶劑。在空氣中 易氧化，需加入抗氧劑。,3、非極性溶劑：溶解非極性藥物,一、液體制劑常用溶劑,二、液體制劑常用附加劑,增溶劑solubilizer 助溶劑hydrotropy agent 潛溶劑cosolvent 濕潤劑moistening agents 乳化劑emulsifiers/emulsifying agent 緩沖劑buffering agent 調(diào)節(jié)pH使溶液穩(wěn)定 助懸劑suspending agent增加物理穩(wěn)定性 螯合劑chelating agent增加化學(xué)穩(wěn)定性 抗氧劑antioxidant增加化學(xué)穩(wěn)定性 抑菌劑preservative增加生物穩(wěn)定性 著色劑colorant

16、,防腐劑（抑菌劑）,二、液體制劑常用附加劑,能抑制微生物生長發(fā)育的物質(zhì)。（繁殖體，芽胞）,-酸堿及其鹽類苯酚甲酚苯甲酸 -中性化合物苯甲醇三氯叔丁醇 -汞化合物硫柳汞醋酸苯汞硝酸汞 -季銨化物 陽離子表面活性劑,分類,尼泊金類(酚羥基) 在酸、中性溶液中均有效在 酸性溶液中作用強 苯甲酸（鈉） 配成低濃度醇溶液備用，未解離 型在酸性溶液中效果好，pH4 山梨酸抑菌作用是未解離分子 pH4 苯扎溴銨陽離子表劑在酸性與堿性環(huán)境中 穩(wěn)定，耐熱壓。,常用抑菌劑,二、液體制劑常用附加劑,二、液體制劑常用附加劑,常用的抗氧劑、金屬螯合劑和惰性氣體,1甜味劑 2芳香劑 3膠漿劑 4泡騰劑,二、液體制劑常用附

17、加劑,矯味劑,二、液體制劑常用附加劑,1天然色素 植物性色素如胡蘿卜素、甜菜紅、姜黃等 礦物性色素如氧化鐵等。 2合成色素 食用色素 我國目前批準(zhǔn)的合成食用色素主要有胭脂 紅、莧菜紅、檸檬黃、胭脂藍(lán)、日落黃等。 外用色素 常用伊紅、品紅以及美藍(lán)等。,著色劑：改善外觀，識別濃度、用法,第三節(jié)、低分子溶液劑,溶液劑的制法 溶解法 稀釋法,溶液劑是低分子藥物溶解于溶劑中所形成的澄明液體制劑。,溶解度小、慢的：粉碎、加 熱、助溶、增溶 易氧化：放冷、抗氧劑 揮發(fā)藥物：最后加,糖漿劑,糖漿劑是含藥物的濃蔗糖水溶液。 單糖漿是純蔗糖的近飽和水溶液，濃度為85%（g/ml）或64.7%（g/g）。 糖漿劑的

18、制備 1、溶解法（蔗糖） 1）熱溶法 2）冷溶法 2、混合法（糖漿）,第三節(jié)、低分子溶液劑,其他溶液型液體藥劑：,芳香水劑：揮發(fā)性藥物的飽和水溶液 甘油劑 醑劑：揮發(fā)性藥物的濃乙醇溶液,第三節(jié)、低分子溶液劑,定義 高分子溶液均相體系熱力學(xué)穩(wěn)定體系 親水性高分子溶液劑（膠漿劑），非水性高分子溶液劑 性質(zhì) 荷電性 對穩(wěn)定性影響不大，但許多性質(zhì)發(fā)生改變 滲透壓 與高分子溶液的濃度有關(guān) 粘度與分子量 =KM,第四節(jié) 高分子溶液劑,性質(zhì) 聚結(jié)特性水化膜的荷電發(fā)生改變，加乙醇（脫水劑） 和電解質(zhì)（鹽析）可與其產(chǎn)生強烈水化作 用，破壞水化膜而沉淀（聚結(jié)） 光線、空氣、絮凝劑等影響使自發(fā)凝集而沉 淀（絮凝現(xiàn)象

19、） 相反電荷兩高分子溶液中和而產(chǎn)生凝結(jié)沉淀 膠凝性 高溫為粘稠流動液體，低溫成半固體 凝膠，膠凝，干膠 制備有限溶脹-無限溶脹,第四節(jié) 高分子溶液劑,第五節(jié) 溶膠劑,一、溶膠劑的概念與性質(zhì) 二、溶膠劑的制備,（一）概念,溶膠劑(sols)：系指由多分子聚集體作為分散相的質(zhì)點，分散在液體分散介質(zhì)中組成的膠體分散體系，微粒大小一般在1-100nm之間，屬于非均相分散體系。 溶膠劑在制劑中目前直接應(yīng)用較少，通常是使用經(jīng)親水膠體保護(hù)的溶膠制劑，如氧化銀溶膠，用作眼、鼻收斂殺菌藥。,一、溶膠劑的概念與性質(zhì),（二）溶膠的雙電層構(gòu)造,任何溶膠粒子表面總帶有電荷，有的帶正電，有的帶負(fù)電。 帶電的原因: 粒子本

20、身電離； 吸附溶液中的某種離子； 晶格取代； 摩擦帶電。,雙電層構(gòu)造,以 AgI 溶膠為例：,又稱擴(kuò)散雙電層，由吸附層和擴(kuò)散層構(gòu)成的電性相反的電層。,雙電層之間的電位差稱為電位。,AgNO3 + KIKNO3 + AgI（KI過量）,溶膠劑外觀與溶液一樣為透明液體。,（三）溶膠劑的性質(zhì),1.光學(xué)性質(zhì),如何判斷？,光的反射與散射主要取決于微粒的大?。捍址稚Ⅲw系以反射光為主，低分子的真溶液以透射光為主，當(dāng)微粒大小適當(dāng)時，光的散射現(xiàn)象十分明顯。 丁達(dá)爾（Tyndall）效應(yīng)：當(dāng)強光通過溶膠劑時從側(cè)面可見圓錐形光束。原因：由于溶膠膠粒的粒度小于自然光波長引起光散射。 溶膠劑的渾濁程度用濁度表示，濁度愈

21、大表明散射作用愈強。,（三）溶膠劑的性質(zhì),1.光學(xué)性質(zhì),Tyndall效應(yīng)實際上已成為判別溶膠與分子溶液的最簡便的方法。,在電場的作用下膠粒或分散介質(zhì)產(chǎn)生移動，在移動過程中產(chǎn)生電位差，這種現(xiàn)象稱為界面動電現(xiàn)象。 溶膠劑的電泳現(xiàn)象（即帶點質(zhì)點在電場中的移動）就是界面動電現(xiàn)象所致。,2.電學(xué)性質(zhì),（三）溶膠劑的性質(zhì),布朗運動：溶膠劑中的膠粒在分散介質(zhì)中自發(fā)地不規(guī)則運動。 產(chǎn)生原因：溶膠劑中質(zhì)點小，分散度大，受分散介質(zhì)分子不規(guī)則地撞擊而產(chǎn)生的。即：布朗運動是液體（分散介質(zhì)）分子熱運動撞擊微粒（膠粒）的結(jié)果。膠粒越小，運動速度越大。 溶膠粒子的擴(kuò)散速度、沉降速度及分散介質(zhì)的黏度等都與溶膠的動力學(xué)性質(zhì)有

22、關(guān)。 由于膠粒存在布朗運動，能克服重力作用而不下沉，可認(rèn)為溶膠是動力學(xué)穩(wěn)定體系。,3.動力學(xué)性質(zhì),（三）溶膠劑的性質(zhì),由于溶膠劑中質(zhì)點小，分散度大，存在強烈的布朗運動，能克服重力作用而不下沉，因而具有動力學(xué)穩(wěn)定性。 但由于系統(tǒng)內(nèi)粒子界面能大，促使質(zhì)點聚集變大，以降低界面能，當(dāng)聚集質(zhì)點的大小超出了膠體分散體系的范圍時，質(zhì)點本身的布朗運動不足以克服重力作用，而從分散介質(zhì)中析出沉淀，這個現(xiàn)象稱為聚沉。溶膠聚沉后往往不能恢復(fù)原態(tài)。 因而，溶膠劑屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為聚結(jié)不穩(wěn)定性。,4.穩(wěn)定性,（三）溶膠劑的性質(zhì),溶膠劑制備,a)分散法 機(jī)械分散法 常用膠體磨，轉(zhuǎn)速達(dá)10000 r/min，可

23、制備質(zhì)量很高的溶膠劑。 膠溶法 是使新生的粗分散粒子重新分散的方法。 超聲分散法 用超聲波（20 kHz以上）所產(chǎn)生的能量使粗分散粒子分散成溶膠劑的方法。 b)絮凝法 物理絮凝法 化學(xué)絮凝法,粒度：0.510 m 分散介質(zhì)：水、植物油 熱力學(xué)不穩(wěn)定 動力學(xué)不穩(wěn)定 非均勻分散體系 液體混懸劑和干混懸劑,按混懸劑的要求將藥物制成粉末狀或顆粒狀制劑，臨用前加水振搖即迅速分散成混懸劑,第六節(jié)混懸劑,難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻分散的液體制劑。,一、概述,難溶性藥物需制成液體制劑供臨床應(yīng)用 藥物劑量超過了溶解度而不能以溶液劑形式應(yīng)用時 兩種溶液混合因溶解度降低而析出固體藥物或產(chǎn)生

24、難溶性化合物時 使藥物產(chǎn)生緩釋作用,注意,毒劇藥或劑量小的藥物不宜制成混懸劑使用,制成混懸劑的條件,一、概述,藥物本身的化學(xué)性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定，在使用或貯存期間含量應(yīng)符合要求； 混懸劑中微粒大小根據(jù)用途不同而有不同要求； 粒子的沉降速度應(yīng)很慢、沉降后不應(yīng)有結(jié)塊現(xiàn)象，輕搖后應(yīng)迅速均勻分散； 混懸劑應(yīng)有一定的粘度要求； 外用混懸劑應(yīng)容易涂布。,質(zhì)量要求,一、概述,二、混懸劑的穩(wěn)定性,Stokes定律： V = 2 r2( 1- 2)g / 9,沉降速度,微粒密度,介質(zhì)密度,微粒半徑,分散介質(zhì)的黏度,重力加速度,1混懸粒子的沉降速度,粉碎、研磨等,加入高分子助懸劑,混懸劑微粒因解離或吸附離子而荷電，具有雙電

25、層結(jié)構(gòu)與電位（主） 雙電層中離子因水化形成的水化膜，阻止了微粒間的相互聚結(jié) （疏水性藥物弱） 向混懸劑中加入少量的電解質(zhì)，可改變雙電層的構(gòu)造和厚度，使混懸劑的聚結(jié)并產(chǎn)生絮凝,二、混懸劑的穩(wěn)定性,2混懸微粒的荷電與水化,3絮凝與反絮凝,二、混懸劑的穩(wěn)定性,3絮凝與反絮凝,在混懸劑中加入適量電解質(zhì)，使電位降低到一定程度后，混懸劑中的微粒形成疏松的絮狀聚集體的過程，稱絮凝。,向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過程，稱反絮凝,絮凝特點： 沉降速度快 沉降體積大 振搖后能迅速恢復(fù)均勻混懸狀態(tài),2025 mV,絮凝劑與反絮凝劑 主要是不同價數(shù)的 電解質(zhì),二、混懸劑的穩(wěn)定性,4結(jié)晶增

26、大與轉(zhuǎn)型,小微粒,大微粒,放 置 過 程 中,微粒沉降速度,加入抑晶劑可,二、混懸劑的穩(wěn)定性,5分散相的濃度和溫度,同一分散介質(zhì)中，濃度，穩(wěn)定性。,溫度可影響藥物的溶解度、溶解速度、 沉降速度、絮凝速度、混懸劑的網(wǎng)狀 結(jié)構(gòu)等。,二、混懸劑的穩(wěn)定性,二、混懸劑的穩(wěn)定劑,助懸劑 潤濕劑 絮凝劑和反絮凝劑,二、混懸劑的穩(wěn)定劑,1助懸劑,增加分散介質(zhì)黏度 增加微粒親水性， 形成保護(hù)膜，阻礙合 并、絮凝，并防止結(jié) 晶轉(zhuǎn)型 觸變膠具有觸變性,低分子助懸劑 如甘油、糖漿劑等 高分子助懸劑 阿拉伯膠、西黃蓍膠， 聚維酮、羧甲基纖維素 鈉，觸變膠，硅皂土等,作用,品種,【相關(guān)鏈接】 觸變膠與觸變性,膠體溶液 （

27、溶膠）,靜置,攪拌或振搖,凝膠,利于傾倒,防止沉降,二、混懸劑的穩(wěn)定劑,二、混懸劑的穩(wěn)定劑,2潤濕劑,界面張力，疏水 性藥物的親水性，促 使疏水微粒被水濕潤,常用HLB值在711之間的 表面活性劑，如聚山梨酯 類、泊洛沙姆、聚氧乙烯 蓖麻油類等,作用,品種,二、混懸劑的穩(wěn)定劑,3絮凝劑與反絮凝劑,絮凝劑使混懸劑處于 絮凝狀態(tài)，以增加混 懸劑的穩(wěn)定性； 反絮凝劑可增加混懸 劑流動性，使之易于 傾倒，方便使用,常用枸櫞酸鹽、酒石酸 鹽、磷酸鹽及一些氯化 物等,作用,品種,四、混懸劑的制備,關(guān)鍵：使混懸微粒具有適當(dāng)?shù)姆稚⒍惹伊６染鶆?，以減小微粒的沉降速度。,方法： 分 散 法 凝 聚 法,四、混懸劑

28、的制備,分散法 1.工藝流程,2. 操作要點： 親水性藥物：加液研磨 疏水性藥物：先將藥物與潤濕劑共研，再加液研磨 質(zhì)重、硬度大的藥物：水飛法 制備器械：乳缽、乳勻機(jī)、膠體磨,四、混懸劑的制備,分散法,水飛法,例 復(fù)方硫洗劑的制備 處方 沉降硫 30g 硫酸鋅 30g 樟腦醑 250ml 羧甲基纖維素鈉5g 甘油 100ml 純化水 加至1000ml,四、混懸劑的制備,沉降硫,甘油,羧甲基纖維 素鈉膠漿,硫酸鋅 溶液,樟腦醑,制法,四、混懸劑的制備,分析 （1）硫磺為強疏水性藥物，加甘油作潤濕劑，使硫磺能在水中均勻分散； （2）羧甲基纖維素鈉作助懸劑，增加混懸液的動力學(xué)穩(wěn)定性； （3）樟腦醑為

29、10樟腦乙醇液，加入時應(yīng)急劇攪拌，以免樟腦因溶劑改變而析出大顆粒。,四、混懸劑的制備,四、混懸劑的制備,1物理凝聚法 將分子或離子分散狀態(tài)分散的藥物溶液加入于另一分散介質(zhì)中凝聚成混懸液的方法 2化學(xué)凝聚法 用化學(xué)反應(yīng)法使兩種藥物生成難溶性的藥物微粒，再混懸于分散介質(zhì)中制備混懸劑的方法。,凝聚法,三、混懸劑的質(zhì)量檢查,1、微粒大小,2、沉降容積比,3、絮凝度,4、重新分散試驗,5、電位 電泳法測定,6、流變學(xué),磺胺嘧啶100g NaOH 16g 枸櫞酸鈉50g 枸櫞酸 29g 單糖漿400ml 4%尼泊金 10ml 蒸餾水適量 共制成 1000ml,四、舉例,寫出各成分的作用，并簡述制備過程。,

30、第七節(jié) 乳劑(emulsions),分散,非均相,一種,另一種,乳劑,定義,一、乳劑的組成、種類、特點,（一）乳劑的組成,基本組成,水相 water phase（W）水或水溶液； 油相oil phase（O）與水不相混溶的有機(jī)液體 乳化劑emulsifier防止油水分層的穩(wěn)定劑,其他組成,防腐劑、調(diào)味劑,（二）乳劑的種類,一、乳劑的組成、種類、特點,基本型,O/W,W/O,復(fù)合型,W/O/W O/W/O,內(nèi)相,外相,內(nèi)相,外相,水包油,油包水,水包油包水,油包水包油,O/W型與W/O乳劑的鑒別,決定乳劑類型的因素是什么？,一、乳劑的組成、種類、特點,乳化劑的種類 乳化劑的性質(zhì) 相體積比(),根

31、據(jù)大小分類,（二）乳劑的種類,一、乳劑的組成、種類、特點,普通乳(emulsion)1-100m。 亞微乳 (Submicroemulsion) 0.1-1.0m 毫微乳(millimicroemulsion) 10-100nm 納米乳（nanoemulsion) 復(fù)乳(multiple emulsions) 50m以下 W/O/W ， O/W/O,（三）乳劑的作用特點,一、乳劑的組成、種類、特點,液滴的分散度高吸收快、藥效好，生物利用度高； 油性藥物的乳劑計量準(zhǔn)確，服用方便； O/W型乳劑可掩蓋不良味道； 外用乳劑改善皮膚、粘膜的透過性，減少刺激； 靜脈注射乳劑體內(nèi)分布快、有靶向性。,二、乳

32、劑形成的必要條件,乳劑的形成理論,1提供乳化所需的能量，降低表面張力 2加入適宜的乳化劑形成牢固的乳化膜 3具有適宜的相比,乳劑的形成理論,1提供乳化所需的能量，降低表面張力,乳化包括分散、穩(wěn)定兩個過程,指液體分散相形成液滴 均勻分散于分散介質(zhì)中,實質(zhì)：借助乳化機(jī)械所作的功，使液體被切分成小液滴。此時，表面積和界面自由能均明顯。乳滴愈細(xì)需要的能量愈多。,乳化劑,單分子乳化膜：表面活性劑類（強） 多分子乳化膜：天然乳化劑類 固體微粒乳化膜 ：固體粉末類,親水親油性 大小,乳劑的形成理論,2加入適宜的乳化劑形成牢固的乳化膜,乳劑的形成理論,3具有適宜的相比,分散相濃度一般在1050之間，相容積比在

33、4060時乳劑穩(wěn)定性好,油、水兩相的容積比稱為相比,三、乳化劑 emulsifier,（一）乳化劑的基本要求,有較強的乳化能力：油水兩相間的界面張力； 形成牢固的乳化膜； 有一定的生理適應(yīng)能力：無毒，無刺激性，（口服、 外用、注射給藥）； 受各種因素的影響?。核帷A、輔助乳化劑等。 穩(wěn)定性好,乳化劑是乳劑的重要組成部分，對于乳劑的形成、 穩(wěn)定性以及藥效等方面起重要作用,（二）乳化劑的種類,三、乳化劑 emulsifier,表面活性劑類 天然乳化劑 固體粉末類 輔助乳化劑,（二）乳化劑的種類,三、乳化劑 emulsifier,具有較強的親水性親油性，乳化能力強，容易在乳滴周圍形成單分子乳化膜，性

34、質(zhì)較穩(wěn)定。 非離子型表面活性劑如聚山梨酯和脂肪酸山梨坦類毒性、刺激性均較小，性質(zhì)穩(wěn)定，應(yīng)用廣泛。,表面活性劑類,一般HLB值38者為W/O型乳化劑， HLB值816者為O/W型乳化劑。,（二）乳化劑的種類,三、乳化劑 emulsifier,多為高分子化合物，具有較強親水性，能形成O/W型乳劑。乳劑形成時被吸附于乳滴表面，形成多分子乳化膜。多數(shù)黏性較大，能增加乳劑的穩(wěn)定性。,天然乳化劑,宜新鮮配制或加入 適宜防腐劑,阿拉伯膠 西黃蓍膠 明膠 杏樹膠 磷脂,（二）乳化劑的種類,三、乳化劑 emulsifier,不溶性固體微粉，聚集于液-液界面上形成固體微粒乳化膜而起阻止乳滴合并作用。,固體粉末類,

35、90時形成W/O型。乳化劑為氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂等。,固體粉末與水相的接觸角決定乳劑類型,（二）乳化劑的種類,三、乳化劑 emulsifier,乳化能力很弱或無，但能提高乳劑黏度，并能使乳化膜強度增大，防止液滴合并。,輔助乳化劑,增加水相黏度：甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、 羥丙基纖維素、海藻酸鈉、西黃蓍膠、 阿拉伯膠、黃原膠等 增加油相黏度：鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、 硬脂酸、硬脂醇等,根據(jù)乳劑的類型選擇 根據(jù)乳劑的給藥途徑選擇 根據(jù)乳化劑性能選擇 混合乳化劑的選擇,三、乳化劑 emulsifier,（三）乳化劑的選用原則,（1）乳劑的形成需要哪些條件？ （2）根據(jù)哪些條件來判斷乳劑的類型？,乳化劑的類型、HLB值、外觀等。,問題,四、乳劑的制備,工藝流程：,1膠溶法,乳化劑,油,混 合,水,初乳,水,乳劑,乳化劑,油,初乳,水,乳劑,濕膠法（水中乳化劑法）,干膠法（油中乳化劑法）,水,混 合,四、乳劑的制備,2新生皂法,植物油,堿,攪拌 或 振搖,乳劑,硬