第九章強(qiáng)心苷筆記

1、第九章強(qiáng)心苷 第一節(jié)概述強(qiáng)心苷是存在于生物界中的一類對心臟有顯著生理活性的甾體苷類。一、強(qiáng)心苷元部分的結(jié)構(gòu)與分類（一）結(jié)構(gòu)特征天然存在的強(qiáng)心苷元是C-17側(cè)鏈為不飽和內(nèi)酯環(huán)的甾體化合物。其結(jié)構(gòu)特點如下：（1）甾體母核A、B、C、D四個環(huán)的稠合方式為A/B環(huán)有順、反兩種形式，但多為順式；B/C環(huán)均為反式；C/D環(huán)多為順式。（2）甾體母核C-10、C-13、C-17的取代基均為型。C-10多有甲基或醛基、羥甲基、羧基等含氧基團(tuán)取代，C-13為甲基取代，C-17為不飽和內(nèi)酯環(huán)取代。C-3、C-14位有羥基取代，C-3羥基多數(shù)是構(gòu)型，少數(shù)是構(gòu)型，強(qiáng)心苷中的糖常與C-3羥基縮合形成苷。C-14羥基均為構(gòu)

2、型。有的母核含有雙鍵，雙鍵常在C-4、C-5位或C-5、C-6位。（二）分類根據(jù)C-17不飽和內(nèi)酯環(huán)的不同，將強(qiáng)心苷元分為兩類。1.甲型強(qiáng)心苷元（強(qiáng)心甾烯類）甾體母核的C-17側(cè)鏈為五元不飽和內(nèi)酯環(huán)（-內(nèi)酯），基本母核稱為強(qiáng)心甾，由23個碳原子構(gòu)成。在已知的強(qiáng)心苷元中，大多數(shù)屬于此類。2.乙型強(qiáng)心苷元（海蔥甾二烯或蟾蜍甾二烯類） 甾體母核的C-17側(cè)鏈為六元不飽和內(nèi)酯環(huán)（，-內(nèi)酯），基本母核為海蔥甾或蟾蜍甾。自然界中僅少數(shù)苷元屬此類，如中藥蟾蜍中的強(qiáng)心成分蟾毒配基類。 練習(xí)題最佳選擇題強(qiáng)心苷的甾體母核特點是（）A.A/B環(huán)多為反式稠合B/C環(huán)為順式稠合C/D環(huán)多為順式稠合B.A/B環(huán)多為反式稠

3、合B/C環(huán)為反式稠合C/D環(huán)多為反式稠合C.A/B環(huán)多為順式稠合B/C環(huán)為順式稠合C/D環(huán)多為反式稠合D.A/B環(huán)多為反式稠合B/C環(huán)為反式稠合C/D環(huán)多為反式稠合E.A/B環(huán)多為順式稠合B/C環(huán)為反式稠合C/D環(huán)多為順式稠合名稱A/BB/CC/DC17-取代基強(qiáng)心苷順、反反順不飽和內(nèi)酯環(huán)甾體皂苷順、反反反含氧螺雜環(huán)膽汁酸順、反反反戊酸二、糖部分的結(jié)構(gòu)特征及其與苷元的連接方式（一）結(jié)構(gòu)特征根據(jù)它們C-2位上有無羥基可以分成-羥基糖（2-羥基糖）和-去氧糖（2-去氧糖）兩類。-去氧糖常見于強(qiáng)心苷類，是區(qū)別于其他苷類成分的一個重要特征。1.-羥基糖 組成強(qiáng)心苷的-羥基糖，除常見的D-葡萄糖、L-鼠

4、李糖外，還有L-呋糖、D-雞納糖、D-弩箭子糖、D-6-去氧阿洛糖等6-去氧糖和L-黃花夾竹桃糖、D-洋地黃糖等6-去氧糖甲醚。2.-去氧糖 強(qiáng)心苷中普遍具有-去氧糖，如D-洋地黃毒糖等2，6-二去氧糖；L-夾竹桃糖、D-加拿大麻糖、D-迪吉糖和D-沙門糖等2，6-二去氧糖甲醚。 （二）與苷元的連接方式強(qiáng)心苷大多是低聚糖苷，少數(shù)是單糖苷或雙糖苷。通常按糖的種類及其與苷元的連接方式，將強(qiáng)心苷分為以下三種類型。型強(qiáng)心苷：苷元-（2，6-去氧糖）x-（D-葡萄糖）y，如紫花洋地黃苷A。型強(qiáng)心苷：苷元-（6-去氧糖）x-（D-葡萄糖）y，如黃夾苷甲。型強(qiáng)心苷：苷元-（D-葡萄糖）y，如綠海蔥苷。植物界

5、存在的強(qiáng)心苷，以、型較多，型較少。最佳選擇題D-洋地黃毒糖是（）A.2-氨基糖B.6-氨基糖C.3-去氧糖D.3，4-二去氧糖E.2，6-二去氧糖第二節(jié)強(qiáng)心苷的理化性質(zhì)一、一般性質(zhì)（一）性狀強(qiáng)心苷多為無定形粉末或無色結(jié)晶，具有旋光性；C-17側(cè)鏈為構(gòu)型者味苦，為構(gòu)型者味不苦；強(qiáng)心苷對黏膜具有刺激性。（二）溶解性強(qiáng)心苷一般可溶于水、醇和丙酮等極性溶劑，微溶于乙酸乙酯、含醇三氯甲烷，難溶于乙醚、苯和石油醚等極性小的溶劑。而苷元則難溶于水等極性溶劑，易溶于乙酸乙酯、三氯甲烷等有機(jī)溶劑。強(qiáng)心苷的溶解性與分子中所含糖的數(shù)目、種類、苷元所含的羥基數(shù)及位置有關(guān)。1.糖的數(shù)目糖基數(shù)目越多，親水性越強(qiáng)。原生苷由

6、于分子中含糖基數(shù)目多，而比其次生苷和苷元的親水性強(qiáng)，可溶于水等極性大的溶劑。2.羥基數(shù)目分子中羥基數(shù)越多，親水性則越強(qiáng)。3.羥基的位置當(dāng)糖基和苷元上的羥基數(shù)目相同時，可形成分子內(nèi)氫鍵者，其親水性弱，反之，親水性強(qiáng)。分子中有無更多的雙鍵、羰基、甲氧基和酯鍵等也能影響強(qiáng)心苷的溶解度。二、化學(xué)性質(zhì)（一）強(qiáng)心苷的顏色反應(yīng)及其應(yīng)用強(qiáng)心苷的顏色反應(yīng)可由甾體母核、不飽和內(nèi)酯環(huán)和-去氧糖產(chǎn)生。1.甾體母核的顏色反應(yīng)反 應(yīng) 類 型反 應(yīng) 試 劑現(xiàn) 象Liebermann-Burchard反應(yīng)樣品溶于氯仿，加硫酸-乙酐（1：20）紅紫藍(lán)綠污綠，最后褪色Salkowski反應(yīng)樣品溶于氯仿，加入硫酸硫酸層顯血紅色或藍(lán)

7、色，氯仿層顯綠色熒光Tschugaev反應(yīng)樣品溶于冰乙酸，加幾粒氯化鋅和乙酰氯共熱紫紅藍(lán)綠三氯化銻反應(yīng)噴20%三氯化銻的三氯甲烷溶液（不含乙醇和水），于6070加熱35分鐘呈現(xiàn)灰藍(lán)、藍(lán)、灰紫等顏色三氯乙酸-氯胺T反應(yīng)（區(qū)別洋地黃類強(qiáng)心苷的各種苷元）噴25%的三氯乙酸-氯胺T試劑,晾干后于加熱數(shù)分鐘，置紫外燈下觀察洋地黃毒苷元衍生的苷類顯黃色熒光；羥基洋地黃毒苷元衍生的苷類顯亮藍(lán)色熒光；異羥基洋地黃毒苷元衍生的苷類顯藍(lán)色熒光2.C-17位上不飽和內(nèi)酯環(huán)的顏色反應(yīng)甲型強(qiáng)心苷在堿性醇溶液中，由于五元不飽和內(nèi)酯環(huán)上的雙鍵移位產(chǎn)生C-22活性亞甲基，能與活性亞甲基試劑作用而顯色，乙型不能顯色。反應(yīng)名稱反

8、應(yīng)試劑顏色現(xiàn)象Legal反應(yīng)3%亞硝酰鐵氰化鈉溶液和2molL氫氧化鈉溶液（吡啶溶液中進(jìn)行）呈深紅色并漸漸退去Raymond反應(yīng)間二硝基苯乙醇溶液和20%氫氧化鈉（在50%乙醇溶液中進(jìn)行）呈紫紅色Kedde反應(yīng)3,5 -二硝基苯甲酸試劑（A液：2%3，5 -二硝基苯甲酸甲醇或乙醇溶液；B液：2molL氫氧化鉀溶液，用前等量混合）呈紅色或紫紅色Baljet反應(yīng)苦味酸試劑（A液：1%苦味酸乙醇溶液；B液：5%氫氧化鈉水溶液，用前等量混合）呈現(xiàn)橙色或橙紅色3.-去氧糖顏色反應(yīng)（1）Keller-Kiliani（K-K）反應(yīng) 此反應(yīng)在冰乙酸溶液中進(jìn)行，加20%的三氯化鐵水溶液1滴后，沿管壁緩慢加入濃硫

9、酸5ml，觀察界面和乙酸層的顏色變化。如有-去氧糖，乙酸層顯藍(lán)色。界面的顏色隨苷元羥基、雙鍵的位置和數(shù)目不同而異，可顯紅色、綠色、黃色等。注意此反應(yīng)只對游離的-去氧糖或-去氧糖與苷元連接的苷顯色，對-去氧糖和葡萄糖或其他羥基糖連接的二糖、三糖及乙?；?去氧糖不顯色。因它們在此條件下不能水解出-去氧糖。故此反應(yīng)陽性可肯定-去氧糖的存在，但對此反應(yīng)不顯色的有時未必具有完全的否定意義。 （2）呫噸氫醇反應(yīng) 反應(yīng)試劑為呫噸氫醇試劑，此反應(yīng)極為靈敏，只要分子中有-去氧糖即顯紅色，且分子中的-去氧糖可定量地發(fā)生反應(yīng)，故還可用于定量分析。（3）對-二甲氨基苯甲醛反應(yīng) 此反應(yīng)為紙上反應(yīng)，反應(yīng)試劑為對-二甲氨

10、基苯甲醛試劑，分子中若有-去氧糖可顯灰紅色斑點。 （4）過碘酸-對硝基苯胺反應(yīng) 此反應(yīng)可在濾紙或薄層板上進(jìn)行，反應(yīng)過程是先噴過碘酸鈉水溶液，再噴對硝基苯胺試液，則迅速在灰黃色背底上出現(xiàn)深黃色斑點，置紫外燈下觀察則為棕色背底上出現(xiàn)黃色熒光斑點。再噴以5%氫氧化鈉甲醇溶液，則斑點轉(zhuǎn)為綠色。（二）水解反應(yīng)1.酸水解（1）溫和酸水解用0.020.05molL的鹽酸或硫酸，在含水醇中經(jīng)短時間加熱回流，可使型強(qiáng)心苷水解為苷元和糖。在此條件下，苷元和-去氧糖之間、-去氧糖與-去氧糖之間的糖苷鍵即可斷裂，而-去氧糖與-羥基糖、-羥基糖與-羥基糖之間的苷鍵在此條件下不易斷裂，常常得到二糖或三糖。（適用于-去氧糖

11、之間，而不適用與-羥基糖） 由于此水解條件溫和，對苷元的影響較小，不致引起脫水反應(yīng)，對不穩(wěn)定的-去氧糖亦不致分解。此法不宜用于16位有甲?；难蟮攸S強(qiáng)心苷類的水解，因16位甲酰基即使在這種溫和的條件下也能被水解。 （2）強(qiáng)烈酸水解 型和型強(qiáng)心苷與苷元直接相連的均為-羥基糖，用溫和酸水解無法使其水解，必須增高酸的濃度（3%5%），延長作用時間或同時加壓，才能使-羥基糖定量地水解下來，但常引起苷元結(jié)構(gòu)的改變，失去一分子或數(shù)分子水形成脫水苷元。（3）氯化氫-丙酮法（Mannieh和Siewert法）將強(qiáng)心苷置于含1%氯化氫的丙酮溶液中，20放置兩周。因糖分子中C-2羥基和C-3羥基與丙酮反應(yīng)，生成丙

12、酮化物，進(jìn)而水解，可得到原生苷元和糖衍生物。例如鈴蘭毒苷的水解。本法適合于多數(shù)型強(qiáng)心苷的水解。但是，多糖苷因極性太大，難溶于丙酮中，則水解反應(yīng)不易進(jìn)行或不能進(jìn)行。此外，也并非所有能溶于丙酮的強(qiáng)心苷都可用此法進(jìn)行酸水解，例如黃夾次苷乙用此法水解只能得到縮水苷元。 強(qiáng)心苷酸水解反應(yīng)方法試劑裂解部位特點及注意事項溫和酸水解0.020.05mol/L鹽酸或硫酸苷元和-去氧糖之間、-去氧糖與-去氧糖之間的糖苷鍵-去氧糖與-羥基糖、-羥基糖與-羥基糖之間的苷鍵不易斷裂；條件溫和，對苷元的影響較??；可使型強(qiáng)心苷水解為苷元和糖；此法不宜用于16位有甲?；难蟮攸S強(qiáng)心苷類的水解強(qiáng)烈酸水解35%的鹽酸或硫酸所有苷

13、鍵適合于型和型強(qiáng)心苷水解；常引起苷元結(jié)構(gòu)的改變，失去一分子或數(shù)分子水形成脫水苷元氯化氫-丙酮法1%氯化氫的丙酮溶液具有C-2羥基和C-3羥基的苷適合于多數(shù)型強(qiáng)心苷的水解；并非所有能溶于丙酮的強(qiáng)心苷都可用此法進(jìn)行酸水解2.酶水解酶水解有一定的專屬性。含強(qiáng)心苷的植物中，有水解葡萄糖的酶,但無水解-去氧糖的酶，所以能水解除去分子中的葡萄糖，而得到保留-去氧糖的次級苷。例如：蝸牛消化酶，它是一種混合酶，幾乎能水解所有苷鍵，能將強(qiáng)心苷分子中糖鏈逐步水解，直至獲得苷元，常用來研究強(qiáng)心苷的結(jié)構(gòu)。苷元類型不同，被酶解難易程度也不同。毛花洋地黃苷和紫花洋地黃毒苷用紫花苷酶酶解，前者糖基上有乙?；瑢γ缸饔米枇Υ?/p>

14、，故水解慢，后者水解快。一般來說，乙型強(qiáng)心苷較甲型強(qiáng)心苷易被酶水解。 酶水解在強(qiáng)心苷的生產(chǎn)中有很重要的作用。由于甲型強(qiáng)心苷的強(qiáng)心作用與分子中糖基數(shù)目有關(guān)，其強(qiáng)心作用的大小為：單糖苷二糖苷三糖苷，因此常利用酶水解使植物體中的原生苷水解成強(qiáng)心作用更強(qiáng)的次生苷。3.堿水解強(qiáng)心苷的苷鍵不被堿水解。但堿可使強(qiáng)心苷分子中的?；狻?nèi)酯開環(huán)、雙鍵移位和苷元異構(gòu)化等。練習(xí)題最佳選擇題強(qiáng)烈酸水解法水解強(qiáng)心苷，其主要產(chǎn)物是（）A.真正苷元B.脫水苷元C.次級苷D.二糖E.三糖第三節(jié)強(qiáng)心苷的提取分離與結(jié)構(gòu)測定一、強(qiáng)心苷的提取分離注意事項：（1）易受酸、堿和酶的作用,發(fā)生水解、脫水及異構(gòu)化等反應(yīng)，因此，在提取分離過

15、程中要特別注意這些因素的影響或應(yīng)用。（2）以提取分離原生苷為目的時，首先要注意設(shè)法抑制酶的活性，防止酶解,提取時要避免酸堿的影響；（3）以提取次生苷為目的時，要注意利用上述影響因素，采取諸如發(fā)酵以促進(jìn)酶解,部分酸、堿水解等適當(dāng)方法，以提高目標(biāo)提取物的產(chǎn)量。（一）提取強(qiáng)心苷的原生苷和次生苷,在溶解性上有親水性、弱親脂性、親脂性之分，但均能溶于甲醇、乙醇中。一般常用甲醇或70%80%乙醇作溶劑，提取效率高，且能使酶失去活性。原料為種子或含脂類雜質(zhì)較多時，需用石油醚或汽油脫脂后提??；原料為含葉綠素較多的葉或全草時，可用稀堿液皂化法或?qū)⒋继嵋簼饪s，保留適量濃度的醇，放置，使葉綠素等脂溶性雜質(zhì)成膠狀沉淀

16、析出,濾過除去。強(qiáng)心苷稀醇提取液經(jīng)活性炭吸附也可除去葉綠素等脂溶性雜質(zhì)。用氧化鋁柱或聚酰胺柱吸附，可除去糖、水溶性色素、鞣質(zhì)、皂苷、酸性及酚性物質(zhì)。但應(yīng)注意，強(qiáng)心苷亦有可能被吸附而損失。經(jīng)初步除雜質(zhì)后的強(qiáng)心苷濃縮液，可用三氯甲烷和不同比例的三氯甲烷-甲醇（乙醇）溶液依次萃取，將強(qiáng)心苷按極性大小劃分為親脂性、弱親脂性等幾個部分，供進(jìn)一步分離。（二）分離分離混合強(qiáng)心苷，常采用溶劑萃取法、逆流分溶法和色譜分離法。對含量較高的組分，可用適當(dāng)?shù)娜軇?，反?fù)結(jié)晶得到單體。但一般需用多種方法配合使用。分離親脂性單糖苷、次生苷和苷元，一般選用吸附色譜，常以中性氧化鋁、硅膠為吸附劑，用正己烷-乙酸乙酯、苯、丙酮、

17、氯仿-甲醇、乙酸乙酯-甲醇等作洗脫劑。對弱親脂性的成分宜選用分配色譜，可用硅膠、硅藻土、纖維素為支持劑，以乙酸乙酯-甲醇-水、氯仿-甲醇-水作洗脫劑。二、強(qiáng)心苷的紫外光譜特征強(qiáng)心苷結(jié)構(gòu)研究方法除上述化學(xué)法（各種水解反應(yīng)等）、色譜法外，最主要的方法仍是各種波譜法。例如利用UV光譜可以很容易地鑒定并區(qū)分甲型強(qiáng)心苷元和乙型強(qiáng)心苷元。甲型強(qiáng)心苷元（-內(nèi)酯環(huán)）（max）=217220nm（lg4.204.24）乙型強(qiáng)心苷元（、-內(nèi)酯環(huán)） （max）=295300nm（lg3.93）若甲型強(qiáng)心苷分子中有16（17）與-內(nèi)酯環(huán)共軛，則上述最大吸收紅移至270nm處產(chǎn)生強(qiáng)吸收；若有 14（15），16（17）

18、雙烯和不飽和內(nèi)酯共軛，該最大吸收進(jìn)一步紅移至330nm附近產(chǎn)生強(qiáng)吸收；若引入非共軛雙鍵，對紫外光譜幾乎無影響；若引入兩個非共軛雙鍵也不與內(nèi)酯的雙鍵共軛，在244nm處有吸收。苷元中有孤立羰基時，在290300nm附近有弱吸收（lg占約1.8），若為苷時，該吸收更弱，幾乎看不到。第四節(jié)強(qiáng)心苷類中藥成分研究實例毛花洋地黃：毛花洋地黃是玄參科植物,在臨床應(yīng)用已有百年歷史,至今仍是治療心力衰竭的有效藥物。其葉富含強(qiáng)心苷類化合物，達(dá)30余種，多為次生苷。屬于原生苷的有毛花洋地黃苷甲、乙、丙、丁和戊，以苷甲和苷丙的含量較高。毛花洋地黃是制備強(qiáng)心藥西地藍(lán)（又稱去乙酰毛花洋地黃苷丙）和地高辛（又稱異羥基洋地黃毒苷）的主要原料。一、臨床應(yīng)用的強(qiáng)心苷藥物1.地高辛地高辛，又稱異羥基洋地黃毒苷，是洋地黃毒苷在C-12位引