促排卵藥物使用規(guī)范(2016)

1、促排卵藥物使用規(guī)范 （,中華醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會第四屆委員會,目 錄,一、 背景 二、 促排卵治療目標(biāo) 三、 促排卵治療的適應(yīng)證和禁忌證 四、 促排卵相關(guān)藥物 五、 促排卵藥物治療方案 六、 促排卵治療的監(jiān)測 七、 促排卵藥物治療的不良作用 八、 總結(jié),一、 背 景,由于不孕癥患病率上升，臨床促排卵藥物的不規(guī)范使用常導(dǎo)致多個(gè)卵泡發(fā)育，在提高妊娠率的同時(shí)帶來潛在風(fēng)險(xiǎn)，如多胎妊娠、卵巢過度刺激綜合癥（OHSS）、異位妊娠等并發(fā)癥發(fā)生率顯著升高； 隨著生育政策調(diào)整，尤其是全面二孩政策開放，具有生育要求的高齡婦女增多，依據(jù)2014 年全國人口變動抽樣調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，已育一孩符合生育二孩政策的已 婚育齡婦女

2、，40歲以上者占49.6，35歲以上者占61.8，這部分人群生育力降低，因此促排卵藥物使用也隨之增多，但效果不佳。 雖然藥物刺激卵巢與腫瘤發(fā)生之間的關(guān)系仍有爭論，但對高齡女性促排卵藥物的過度使用，使體內(nèi)產(chǎn)生大量雌孕激素，可能增加乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的潛在風(fēng)險(xiǎn),開展體外受精胚胎移植（IVF-ET）及其衍生技術(shù)和人工授精（AI）管理要求與人員資質(zhì),醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)建立包括使用促排卵藥物在內(nèi)的特殊藥品管理等工作制度，并制定各項(xiàng)技術(shù)操作常規(guī)； 從事輔助生殖技術(shù)（ART）的臨床醫(yī)師必須掌握女性生殖內(nèi)分泌學(xué)臨床專業(yè)知識，特別是促排卵藥物的使用和月經(jīng)周期的激素調(diào)控，并具備卵泡超聲監(jiān)測等能力； AI可以在自然周期或藥

3、物促排卵周期下進(jìn)行，但嚴(yán)禁以多胎妊娠為目的使用促排卵藥；實(shí)施IVF-ET及其衍生技術(shù)和AI前，不育夫婦必須簽定多胎妊娠減胎術(shù)知情同意書,下丘腦,垂體促性腺激素釋放激素(GnRH,垂體,促性腺激素,FSH,LH,孕激素,雌激素,中樞皮層,生殖內(nèi)分泌軸,CNS,下丘腦,垂體,卵巢,子宮,二、 促排卵治療目標(biāo),促排卵治療目標(biāo),促排卵是根據(jù)患者有排卵或無排卵的類型及醫(yī)療干預(yù)的目的，希望得到多個(gè)成熟卵母細(xì)胞。 卵巢刺激分為誘導(dǎo)排卵（ovulation induction, OI）和控制性卵巢刺激（controlled ovulation stimulation, COS）。 OI 指對無排卵婦女進(jìn)行卵巢

4、刺激，形成正常的排卵周期（模仿生理性的一個(gè)優(yōu)勢卵泡的選擇和排卵來恢復(fù)正常的生理功能）； COS 旨在誘導(dǎo)多個(gè)優(yōu)勢卵泡發(fā)育，即多個(gè)卵母細(xì)胞成熟，以增加妊娠機(jī)率。 促排卵治療由于干預(yù)了單個(gè)優(yōu)勢卵泡生長的生理機(jī)制，是超生理性的，可用于排卵正?；驘o排卵婦女，是提高IVF-ET 成功率和促進(jìn) ART 及其衍生技術(shù)發(fā)展的基礎(chǔ),單卵泡 無排卵 PCO,卵巢刺激策略,誘導(dǎo)排卵(OI,控制性卵巢刺激(COS,三、 促排卵治療的適應(yīng)證和禁忌證,OI 適應(yīng)證和禁忌證,適應(yīng)證：有生育要求但持續(xù)性無排卵或稀發(fā)排卵的不孕患者，常見為多囊卵巢綜合征（PCOS）及下丘腦垂體性排卵障礙患者； 排卵障礙導(dǎo)致的不孕；黃體功能不足；

5、 其它，如配合宮腔內(nèi)人工授精（IUI）治療的卵巢刺激、不明原因不孕癥、輕型子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）等。 慎用情況： 原發(fā)或繼發(fā)性卵巢功能低下；血栓栓塞家族史或血栓形成傾向； 患有性激素相關(guān)惡性腫瘤（如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌）治療前后。 禁忌證：高促性腺激素性無排卵：FSH 值40 時(shí)提示卵巢功能低下，包括性腺發(fā)育障礙切除損傷等，卵巢早衰（POF）或 卵巢促性腺激素抵抗綜合征；先天性生殖道畸形或發(fā)育異常，如先天性無陰道、無子宮或始基子宮等；雙側(cè)輸卵管阻塞缺失；急性盆腔炎癥或者嚴(yán)重全身性疾病不適合妊娠者；對卵巢刺激藥物過敏或不能耐受者；妊娠或哺乳期婦女；男方無精子癥，非供精助孕周期,COS 適

6、應(yīng)證和禁忌證,COS涉及非生理劑量的外源性促性腺激素（gonadotropin,Gn）使用及體內(nèi)超生理劑量的雌激素水平，因此該技術(shù)應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，以獲得適宜的卵巢反應(yīng)及盡可能少的并發(fā)癥。 適應(yīng)證: 具備實(shí)施IVF-ET及衍生技術(shù)指征并排除禁忌證患者。 慎用情況： 原發(fā)或繼發(fā)性卵巢功能低下；血栓栓塞家族史或血栓形成傾向； 患有性激素相關(guān)惡性腫瘤（如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌）治療前后。 禁忌證： 嚴(yán)重的精神疾病、泌尿生殖系統(tǒng)急性感染期、性傳播疾病活動期；有吸毒等嚴(yán)重不良嗜好或接觸致畸量的射線、毒物、藥品并處于作用期；子宮不具備妊娠功能或嚴(yán)重軀體疾病不能承受妊娠；原因不明的子宮出血； 對 COS

7、 藥物過敏或不耐受者,四、 促排卵相關(guān)藥物,一）抗雌激素類藥物,克羅米芬主要成分為枸櫞酸氯米芬 （Clomi-phenecitrate,CC），是“選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑”，CC 主要以抗雌激素的特性發(fā)揮作用，通過競爭性占據(jù)下丘腦雌激素受體，干擾雌激素的負(fù)反饋，促使促FSH 與 LH 分泌增加，刺激卵泡生長。CC 還可直接作用于卵巢，增強(qiáng)顆粒細(xì)胞對垂體 Gn 的敏感性和芳香化酶的活性,二）芳香化酶抑制劑,來曲唑（LE）是芳香化酶抑制劑； 可限制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，使體內(nèi)雌激素相對不足，影響雌激素對下丘腦垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔茫瑢?dǎo)致 Gn分泌增加而促進(jìn)卵泡發(fā)育； 雄激素在卵泡內(nèi)積聚，可增強(qiáng) FSH 受

8、體的表達(dá)并促使卵泡發(fā)育。 卵泡內(nèi)雄激素的蓄積還可刺激胰島素樣生長因子-（IGF -）及 其它自分泌和旁分泌因子的表達(dá)增多，在 外 周 水 平 通 過IGF -系統(tǒng)提高卵巢對激素的反應(yīng)性,三）促性腺激素（Gn,Gn類藥物分為2大類：天然Gn和基因重組Gn。 天然Gn包括天然的從絕經(jīng)婦女尿中提取的Gn ，如人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG）、尿源性人卵泡刺激素（uFSH），從 孕婦尿中提取的人絨毛膜促性腺激素（uHCG）。 基因重組Gn包括重組FSH（rFSH）、重組 LH（rLH）和重組 HCG（rHCG）。FSH 有 增加卵泡數(shù)量和促進(jìn)卵泡發(fā)育的作用；LH 用 于補(bǔ)充 LH 不 足或刺激排卵，適用于

9、低 Gn 、卵巢反應(yīng)遲緩、年齡較大的患者；HCG 有誘發(fā)排卵和黃體支持的作用,四）促性腺激素釋放激素類似物,GnRH激動劑 為合成類藥物，有長效和短效兩種劑型。GnRH-與 GnRH受體有高度親和力，使用后產(chǎn)生兩種效應(yīng)： 結(jié)合早期形成具有生物活性的激素受體復(fù)合物，刺激垂體Gn急劇釋放，即一過性升高，在首次給藥的 12內(nèi)，血清 FSH濃度上升5倍，LH 上升10倍，E2上升4倍； 由于此復(fù)合物能對抗蛋白酶的降解作用，從而延長了半衰期。若 GnRH-持續(xù)使用或使用長效制劑，垂體細(xì)胞表面可結(jié)合的 GnRH受體被下調(diào)，使內(nèi)源性FSH、LH 分泌 被抑制，雌激素處于絕經(jīng)期水平，用藥714達(dá)到藥物性垂體卵

10、巢去勢，作為臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)。停藥后垂體功能會逐漸完全恢復(fù)，正常月經(jīng)周期的婦女停藥后卵巢功能恢復(fù)約需6周,GnRH 拮抗劑 與垂體GnRH受體 競爭性結(jié)合，直接抑制垂體 Gn 釋 放，起效快、作用時(shí)間短并可逆，停藥后垂體功能即迅速恢復(fù)，抑制作用為劑量依賴性，不具有刺激促性腺激素釋放的功能,五、 促排卵藥物治療方案,一）OI 方案（配合IUI 或指導(dǎo)同房試孕）； （二）COS 方案； （三）HCG 扳機(jī)時(shí)機(jī),一）OI方案（配合IUI或指導(dǎo)同房試孕,CC主要用于: PCOS：CC 誘導(dǎo)排卵妊娠多發(fā)生于治療最初個(gè)月，治療超過6個(gè)月不推薦再用 ；CC 成功誘導(dǎo)排卵 個(gè)周期仍未妊娠，建議進(jìn)一步檢查或治療；

11、合并輕微男方因素時(shí)，建議誘導(dǎo)排卵配合IUI治療；黃體功能不足：對于黃體功能不足患者可試行 CC 誘導(dǎo)排卵；其他：不明原因不孕癥；因排卵障礙導(dǎo)致的不孕：建議先糾正引起排卵障礙的相關(guān)內(nèi)分泌及代謝因素。 自月經(jīng)周期第26日開始，推薦起始劑量為50mg/d，連用；如卵巢無反應(yīng)，第二周期逐漸增加劑量（遞增劑量50mg/d ），最大劑量為150mg/d 。 其它用法：單用 CC 誘發(fā)排卵失敗時(shí)，建議根據(jù)患者情況應(yīng)用 CC 合并外源性 Gn，或合并二甲雙胍等來誘發(fā)排卵,一）OI方案（配合IUI或指導(dǎo)同房試孕,2.芳香化酶抑制劑：主要用于 PCOS：現(xiàn)有的研究結(jié)果顯示，LE 誘導(dǎo)排卵，每患者活產(chǎn)率、排卵率、單

12、卵泡發(fā)育率優(yōu)于 CC，多胎妊娠率低于 CC，出生缺陷無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，LE 也是PCOS患者一線卵巢刺激藥物； 其它：對不明原因不孕癥療效尚不明確；因排卵障礙導(dǎo)致的不孕：建議先糾正引起排卵障礙的相關(guān)內(nèi)分泌及代謝因素。 LE 自月經(jīng)第26日開始使用，推薦起始劑量為2.5mg/d，連用5；如卵巢無反應(yīng)，第二周期逐漸增加劑量（遞增劑量 2.5mg/d ），最大劑量為7.5mg/d ；其它用法：LE可合并Gn使用,一）OI方案（配合IUI或指導(dǎo)同房試孕,Gn：主要用于: 下丘腦-垂體中樞排卵障礙患者：建議 FSH 與 LH 同 時(shí)參與誘導(dǎo)排卵。 推薦HMG作為下丘腦-垂體中樞排卵障礙的首選用藥；建議在誘導(dǎo)

13、排卵前給予雌、孕激素序貫治療預(yù)處理；PCOS：Gn作為PCOS二線誘導(dǎo)排卵方案藥物，用于 CC 抵抗患者，及 CC 或 LE 后續(xù)的聯(lián)合用藥；因排卵障礙導(dǎo)致的不孕：建議先糾正引起排卵障礙的相關(guān)內(nèi)分泌及代謝因素；應(yīng)用 Gn可有效改善排卵不良； 其它：不明原因不孕癥，配合IUI治療有益于妊娠結(jié)局。 根據(jù)病因、患者年齡、血清抗苗勒管激素（AMH）水平、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)（AFC）選擇適宜的啟動劑量（75150），隔日或每日肌肉注射；根據(jù)卵巢反應(yīng)性逐漸調(diào)整劑量，如有優(yōu)勢卵泡發(fā)育，保持該劑量不變。 其它用法：Gn可合并 LE 或 CC 使用,一）OI方案（配合IUI或指導(dǎo)同房試孕,誘導(dǎo)排卵取消標(biāo)準(zhǔn)： 誘導(dǎo)排卵

14、的目標(biāo)是獲得一枚優(yōu)勢卵泡，配合性生活或人工授精而得到活產(chǎn)，因此，如多卵泡發(fā)育需及時(shí)取消周期，以降低多胎妊娠及卵巢過度刺激發(fā)生。如果誘導(dǎo)排卵時(shí)有3枚優(yōu)勢卵泡（卵泡直徑14mm），建議取消該 OI周期同時(shí)嚴(yán)格避孕，或改行IVF治療,二）方案,方案的選擇應(yīng)根據(jù)患者基本情況（年齡、AMH、AFC）、患者的意愿和經(jīng)濟(jì)情況，以及醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)綜合考慮。Gn的啟動時(shí)機(jī)要綜合考慮已募集的竇卵泡大小及其同步性， Gn啟動劑量則根據(jù) 患者年齡、 AMH、AFC及體重指數(shù)（BMI）綜合確定,二）方案,GnRH-長方案： 長方案是 COS 的 常用方案，使用方法自月經(jīng)周期第日或黃體期中期開始給予 GnRH- ，短效制劑或

15、長效緩釋制劑均可，酌情選擇用量，14后垂體達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，給予 Gn促排卵（75300），在用藥過程中根據(jù)卵巢反應(yīng)性和激素水平調(diào)整 Gn用量，若為短效制劑通常同時(shí)持續(xù) GnRH-直至 HCG日,二）方案,GnRH-短方案： 利用 GnRH-的激發(fā)作用，協(xié)同Gn募集卵泡，仍可抑制自發(fā) LH 峰，多應(yīng)用于卵巢反應(yīng)不良的患者。通常周期第2日開始使用短效激動劑直至 HCG 日，第3日用Gn促排卵（150300,二）方案,GnRH-超短方案： 利用 GnRH-的激發(fā)作用，大多應(yīng)用于卵巢反應(yīng)不良的患者。通常月經(jīng)第2日開始使用短效激動劑，第3日用Gn促排卵（150300），使用 Gn的第4日停用短效激動劑

16、,二）方案,GnRH-超長方案： 主要適用于EMs患者，但卵巢反應(yīng)不良患者放棄周期增加，需權(quán)衡利弊慎重使用。自月經(jīng)第24日注射長效 GnRH-全量或半量，4周后注射第2次全量或半量，再經(jīng)23周后根據(jù) FSH、LH 和 E2水平、卵泡直徑數(shù)量及子宮內(nèi)膜厚度形態(tài)啟動Gn，促排卵中Gn劑量（75300U/d），但較其他方案 Gn用量和時(shí)間適當(dāng)增多,二）方案,GnRH-ant方案： 在卵泡中晚期采用 GnRH-ant抑制內(nèi)源性 LH 峰的 COS方案，不會產(chǎn)生囊腫，保留垂體反應(yīng)性，在 PCOS 及高反應(yīng)患者，聯(lián)合 GnRH-a扳機(jī)可顯著降低 OHSS發(fā)生率。 兩種用藥時(shí)機(jī)： 固定給藥方案，在使用 Gn

17、促排卵第日加用 GnRH-ant至 HCG 日；靈活給藥方案，根據(jù)卵泡的大小數(shù)目和 LH 水平加用GnRH-ant，一 般當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)14mm 或者LH10U/l時(shí)加用,二）方案,微刺激、溫和刺激、自然周期或黃體期促排卵方案： 適用于因病不能進(jìn)行卵巢刺激者，或常規(guī)超促排卵方案卵巢低反應(yīng)，反復(fù)胚胎質(zhì)量差，基礎(chǔ)FSH 1525/甚至更高，AFC較少的患者。 微刺激、溫和刺激：CC 50100（或來曲唑2.55）可加用 Gn， GnRH-或HCG 扳機(jī)，酌情可用 COX-2抑制劑預(yù)防卵泡提前破裂；自然周期：根據(jù)月經(jīng)周期的長短可選擇在早卵泡期（周期第 天）開始監(jiān)測，同時(shí)監(jiān)測性激素 的變化；黃體期促

18、排卵：排卵后 13 內(nèi)卵巢內(nèi)有 mm的卵泡者，可嘗試黃體期促排卵?？捎?Gn和來曲唑2.5mg/d，當(dāng)主導(dǎo)卵泡達(dá)12mm 時(shí)停用來曲唑， GnRH-或 HCG 扳機(jī)，3236后取卵，冷凍胚胎再解凍移植,三） 扳機(jī)時(shí)機(jī),HCG 扳機(jī)：正確掌握注射HCG使用時(shí)機(jī)是獲得理想的誘導(dǎo)排卵或控制性卵巢刺激治療效果的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。 決定 HCG 使用時(shí)機(jī)和劑量主要參考卵泡直徑的大小數(shù)目和外周血中雌激素水平，通常 HCG 劑量200010000。OI周期以誘導(dǎo)優(yōu)勢卵泡進(jìn)一步成熟并控制排卵時(shí)機(jī)為目的，在監(jiān)測 LH 峰情況下等候其自行出現(xiàn) LH 峰或卵泡成熟時(shí)注射 HCG；在 COS周期，當(dāng)主導(dǎo)卵泡中有個(gè)直徑18

19、mm 或個(gè)17mm 時(shí)，結(jié)合雌激素水平，適時(shí)給予 HCG。 GnRH-扳機(jī)：在非垂體降調(diào)節(jié)促排卵周期（如拮抗劑微刺激方案）中有多個(gè)卵泡發(fā)育時(shí)，為預(yù)防OHSS發(fā)生，可以利用 GnRH-行扳機(jī)，激發(fā)內(nèi)源性 LH 峰,六、 促排卵治療的監(jiān)測,一）超監(jiān)測,在 COS前患者必須進(jìn)行一次B超檢查了解卵巢基本情況，明確無促排卵禁忌證。 主要觀察雙側(cè)卵巢大小位置、有無病理性卵巢征象、卵泡數(shù)量等。進(jìn)入COS周期后，一般在卵巢刺激第46天左右開始，按照卵泡生長規(guī)律進(jìn)行連續(xù)超監(jiān)測。當(dāng)評估有重度OHSS高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)交代病情，征求患者意見是否放棄本 周期或改變藥物使用 ，或全胚冷凍等。OI時(shí)有枚優(yōu)勢卵泡（卵泡直徑14m

20、m），建議取消周期治療或改行IVF-ET,二）常規(guī)激素測定,血清 E2水平：血清 E2水平與生長卵泡的數(shù)量及其生長速度相關(guān)。 注意幾個(gè)重要時(shí)間點(diǎn)的測量：如 COS 方案中啟動Gn時(shí)的常規(guī)檢測，協(xié)同F(xiàn)SH、LH 評估降調(diào)節(jié)效果；注射 HCG日的監(jiān)測，推測患者生長卵泡成熟水平及OHSS發(fā)生的可能。 .血、尿LH 水平：LH 水平是對排卵時(shí)間的評估，注意幾個(gè)重要時(shí)間點(diǎn)的測量：COS方 案中啟動Gn時(shí)的常規(guī)檢測，了解患者降調(diào)節(jié)效果；當(dāng)卵泡直徑大于12mm 時(shí)適時(shí)檢測 LH 水平，監(jiān)測 LH 峰的早發(fā)；注射 HCG 日應(yīng)常規(guī)檢測 LH 水平 ；在誘導(dǎo)排卵時(shí)監(jiān)測 LH 水平，結(jié)合卵泡大小評估排卵時(shí)間，排卵

21、經(jīng)常發(fā)生在監(jiān)測尿 LH 峰后1824,二）常規(guī)激素測定,血 FSH 水平：FSH 水平在卵巢刺激中的監(jiān)測意義主要在于監(jiān)測血中 FSH 代謝情況。當(dāng)進(jìn)行降調(diào)節(jié)時(shí)，可在 Gn啟動前進(jìn)行降調(diào)節(jié)的效果評估。 血孕酮（P）水平：主要用于卵泡晚期評估是否出現(xiàn)卵泡的黃素化以及 P 在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化情況，協(xié)同其他相關(guān)指標(biāo)確定 HCG 的 注射時(shí)間。 在 HCG日常規(guī)檢測。 其他激素指標(biāo)：近年應(yīng)用到卵巢刺激前的評估中，如 AMH、抑制素 B等,三）其他監(jiān)測方法,宮頸評分一般從月經(jīng)周期第10天起，視卵泡生長情況進(jìn)行宮頸口開合、拉絲度、羊齒狀結(jié)晶觀察。未產(chǎn)婦子宮頸外口在圍排卵期會擴(kuò)張，典型者呈“瞳孔征,七、 促排卵藥物

22、治療的不良作用,一）增加多胎妊娠及其相關(guān)母嬰危險(xiǎn),多胎是雙胎、三胎以及高序多胎的總稱。藥物誘導(dǎo)排卵和多胚胎移植后發(fā)生的多胎妊娠稱醫(yī)源性多胎妊娠。促排卵治療可顯著增加卵泡同期發(fā)育數(shù)目，導(dǎo)致多胎妊娠發(fā)生率增加。 多胎妊娠孕產(chǎn)婦妊娠劇吐、妊娠高血壓疾病、妊娠期糖尿病、貧血、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)前及產(chǎn)后出血、產(chǎn)后抑郁等孕產(chǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率顯著高于單胎妊娠，早產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)生長受限發(fā)生率成倍增加，導(dǎo)致低出生體重兒尤其是極低體重出生兒、新生兒窒息、新生兒呼吸窘迫綜合征、顱內(nèi)出血等發(fā)生率也高于單胎妊娠，新生兒死亡率顯著升高，存活下來的新生兒此后的體格發(fā)育落后，心理發(fā)育障礙風(fēng)險(xiǎn)增加,一）增加多胎妊娠及其相關(guān)母嬰危險(xiǎn),醫(yī)源性多胎妊娠重在預(yù)防，嚴(yán)格掌握排卵誘導(dǎo)藥物指征，控制OI周期單卵泡發(fā)育或優(yōu)勢卵泡 3枚?？刂埔浦才咛?shù)目是減少多胎妊娠的有效措施，控制2枚以內(nèi)移植，提倡單胚胎移植。多胎妊娠減胎術(shù)是多胎妊娠的有效補(bǔ)救措施,二）卵巢過度刺激綜合征（,OHSS多發(fā)生于使用Gn促排卵聯(lián)合 HCG 觸發(fā)排卵的易感患者或合并早期妊娠者。OHSS是促排卵治療引起的嚴(yán)重并發(fā)癥，年齡35歲、低 BMI、PCOS 患者、血清 E2水平較高 （15000pmol/L）或 優(yōu) 勢 卵 泡 數(shù) 較 多 （15個(gè)）是發(fā)生 OHSS 的高危因素。 OHS