蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南

1、蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南,目 錄,一）前言 （二）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的特征 （三）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的機理 （四）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的診斷 （五）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的監(jiān)測 （六）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防和處理 （七）小結(jié),一）前 言,蒽環(huán)類藥物治療血液惡性腫瘤和實體腫瘤療效確切。 蒽環(huán)類藥物存在心臟毒性心臟毒性呈進展性與不可逆性，且第1次使用就可能對心臟造成損傷。 早期監(jiān)測和提前預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性顯得尤為重要,急性淋巴細胞白血病患者使用蒽環(huán)治療5年后心肌變化（尸檢,左圖：心肌纖維化，壞死； 右圖：心肌細胞空泡化,典型病例,治療血液腫瘤和實體腫瘤的蒽環(huán)類藥物,柔紅霉素（DNR） 去甲氧柔紅霉素（

2、IDA） 鹽酸阿霉素（ADM) 表阿霉素（EPI） 阿克拉霉素（ACM） 米托蒽醌（MIT） 吡喃阿霉素（THP） 脂質(zhì)體阿霉素 脂質(zhì)體柔紅霉素 脂質(zhì)體去甲氧柔紅霉素,蒽環(huán)類藥物是血液腫瘤和實體腫瘤的基石類藥物,急性髓細胞白血病 急性淋巴細胞白血病 霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤 乳腺癌 胃癌 骨肉瘤 軟組織肉瘤 卵巢癌,二）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的特征,蒽環(huán)類藥物心臟毒性分類,慢性,蒽環(huán)類藥物心臟毒性,急性,遲發(fā)性,在給藥后的幾小時或幾天內(nèi)發(fā)生， 常表現(xiàn)為心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常， 極少數(shù)表現(xiàn)心包炎和急性左心衰,在化療的1年內(nèi)發(fā)生， 表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終可導(dǎo)致心衰,在化療后數(shù)年發(fā)生， 可表現(xiàn)心

3、衰、心肌病及心律失常等,Drugs 2005; 65: 1005-1024,蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量,Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058,阿霉素累積劑量與心衰發(fā)生的關(guān)系,Ann. Intern. Med. 1979; 91:710-717,Cancer 2003; 97:2869-2879,蒽環(huán)類藥物劑量換算表,Semin Oncol 2001; 28 (4 Suppl12):2-7,蒽環(huán)類藥物的慢性及遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān) 低劑量蒽環(huán)類藥物也可能引起心臟毒性 蒽環(huán)類藥物對心臟的器質(zhì)性損害從第1次應(yīng)用時就有可能出現(xiàn),Circul

4、ation 1997; 96:2641-2648,J Am Soc Echocardiogr 2007; 20:1351-1358,蒽環(huán)類藥物心臟毒性,蒽環(huán)類藥物治療后前幾年中，超過50%患者發(fā)生后負荷增加或收縮能力下降。 大多數(shù)患者在蒽環(huán)類給藥后很快發(fā)生了心臟損害,而且隨著時間的延長損害越明顯,呈進展性與不可逆性,N Engl J Med 1991;324(12):808-815,J Clin Oncol 2005;23(12):2629-2636,蒽環(huán)類藥物沒有絕對的安全劑量，低劑量蒽環(huán)類藥物也可能引起心臟毒性。 原因：可能是個體差異，患者體內(nèi)代謝蒽環(huán)類藥物相關(guān)基因的差異性導(dǎo)致其對蒽環(huán)的易

5、感性不同,Crit.Rev.Oncol/Hematol 2005;54:171-196,Drugs 2005; 65: 1005-1024,機理復(fù)雜，尚未完全闡明： ATP、GTP生成 干擾Ca+轉(zhuǎn)運 膜結(jié)構(gòu)改變 酶活性改變,自由基 線粒體損傷,蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心臟毒性，其主要的作用機制是 形成含蒽環(huán)類藥物三價鐵復(fù)合物的自由基,三）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的機理,Pharmacological Reports 2009;61:154171,Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058,心臟是人體最大的耗能器官，線粒體是能量的主要來源，因此心臟的線粒體非常豐

6、富，是產(chǎn)生活性氧簇（ROS）的根源。 心臟比其他組織缺乏清除自由基的酶（超氧化物岐化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶），其抗氧化作用較弱。 心臟更易受蒽環(huán)類藥物的損傷,Pharmacological Reports 2009;61:154171,蒽環(huán)類藥物心臟毒性診療概要,蒽環(huán)類藥物心臟毒性,診斷,檢查,預(yù)防或減少,治療,1、不良事件評定標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE4.0）(1類） 2、心內(nèi)膜心肌活檢評分（EMB,1、超聲心動圖或MUGA：LVEF、FS能預(yù)測心衰，但對早期 的蒽環(huán)亞臨床心臟損傷的檢測并不敏感（1類） 2、肌鈣蛋白：特異性較高，能監(jiān)測早期蒽環(huán)心臟毒性（1類） 3、腦鈉肽：判定心衰及其嚴(yán)重

7、程度的客觀指標(biāo)（2A類） 4、心電圖：常規(guī)檢測，特異性較低（2B類） 5、心肌酶譜：常規(guī)檢測，特異性較低（2B類） 6、心內(nèi)膜心肌活檢：敏感性、特異性較高，但為有創(chuàng)性檢測 （3類）,1、右丙亞胺可以有效地預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性（1類） 2、限制蒽環(huán)類藥物累積劑量、改變給藥方法或使用脂質(zhì)體蒽 環(huán)類藥物可減少蒽環(huán)類藥物心臟毒性（1類,1、對癥處理 2、心衰應(yīng)常規(guī)聯(lián)用3種藥物：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 （ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和-受體阻滯 劑（1類） 3、心臟保護劑（3類,四）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的診斷,藥物心臟毒性的定義,指具有下面的一項或多項： 1）左心室射血分數(shù)（LVEF）降低

8、的心肌病，表現(xiàn)為整體功 能降低或室間隔運動明顯降低； 2）充血性心衰（CHF）相關(guān)的癥狀； 3）CHF相關(guān)的體征，如第3心音奔馬律、心動過速，或兩者 都有； 4）LVEF較基線降低至少5%至絕對值55%，伴隨CHF的癥狀 或體征；或LVEF降低至少10%至絕對值55%，未伴有癥 狀或體征,J Clin Oncol . 2002 ; 20: 1215 1221,診 斷,可通過臨床癥狀結(jié)合心電圖、超聲心動圖等檢查進行診斷。 現(xiàn)在國外多數(shù)臨床診療和評價都是根據(jù)紐約心臟協(xié)會（NYHA）關(guān)于心臟狀態(tài)的分類評估或不良事件評定標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE 4.0）進行心臟毒性分級的評定,J Clin Oncol 199

9、6;14:3112-3 120,Annals of Oncology2006; 17: 614622,NYHA 心功能分級,美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級 ： 級：體力活動不受限，日?；顒硬灰疬^度的乏力、呼吸困難或心 悸，即心功能代償期。 級：體力活動輕度受限。休息時無癥狀，日?；顒蛹纯梢鸱α?、心 悸、呼吸困難或心絞痛，亦稱度或輕度心衰。 級：體力活動明顯受限，休息時無癥狀，輕于日常的活動即可引起上 述癥狀，亦稱度或中度心衰。 級：不能從事任何體力活動，休息時亦有充血性心衰或心絞痛癥狀， 任何體力活動后加重，亦稱度或重度心衰,心臟不良事件評定標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE 4.0,心內(nèi)膜心肌活

10、檢（EMB）是公認的評估蒽環(huán)類 藥物心臟毒性最敏感、最特異的方法。 蒽環(huán)心臟毒性病理學(xué)改變： 光鏡：心肌水腫，細胞消失，間質(zhì)纖維化， (局限廣泛）心肌細胞肌漿網(wǎng)擴張。 電鏡：心肌纖維束缺失，Z線斷裂，纖維 溶解，線粒體腫脹空泡變，肌漿網(wǎng)水腫 斷裂, 心肌細胞空泡化,心肌病病理組織學(xué)評分標(biāo)準(zhǔn)（EMB分級,Pediatr. Blood Cancer. 2005; 44:630-637,五）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的監(jiān)測,蒽環(huán)類藥物心臟毒性監(jiān)測方法,Annals of Oncology 2009; 20: 816827,左室射血分數(shù)(LVEF)和縮短軸分數(shù)（FS,常用的監(jiān)測方法，可區(qū)分危險人群，對預(yù)防心衰

11、有重要意義。 然而，LVEF常會低估心臟損傷，LVEF正常者也可有亞臨床的心功能損傷。 因此，LVEF對早期的亞臨床心臟疾病的檢測并不敏感,Am J Clin Pathol 2008;130:688-695,cTn(心肌肌鈣蛋白) T/I： 應(yīng)用蒽環(huán)類藥物化療的患者cTn的水平顯著增高，且與心臟舒張功能不全相關(guān)。 在出現(xiàn)明顯的LVEF變化前，cTnT/TnI即可監(jiān)測到阿霉素等蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的早期心臟毒性,Circulation 1997; 96:2641-2648,生化標(biāo)記物,BNP ( 腦鈉肽 )： 濃度與心衰程度相關(guān)，是判定心衰及其嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)，可依此評價心臟功能。 研究顯示癌癥患者

12、接受蒽環(huán)類藥物治療期間BNP的升高與左室功能的損害相關(guān),J Clin Oncol. 2001;19:27462753,生化標(biāo)記物,血生化標(biāo)記物作為抗腫瘤治療中的定期監(jiān)測評估，可鑒別心臟毒性的發(fā)生危險： TnI：化療結(jié)束時、結(jié)束后12、24、36、72h和1個月； BNP：化療結(jié)束時、結(jié)束后72h，C,Annals of Oncology 2010; 21 (Supplement 5): v277v282,化療藥物心臟毒性和放療相關(guān)心臟疾?。篍SMO臨床實踐指南,The Effect of Dexrazoxane on Myocardial Injury in Doxorubicin-Treat

13、ed Children with Acute Lymphoblastic Leukemia,The New England Journal of Medicine 2004;351:145-153,cTnT升高可較早反映蒽環(huán)造成的心臟損傷,六）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防和處理,預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性 右丙亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性 減少蒽環(huán)心臟毒性 （1）限制蒽環(huán)類藥物累積劑量 （2）改變給藥方法 （3）使用脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物,保護心肌的策略,蒽環(huán)和蒽烯二酮類似物（如EPI，IDA,聚乙二醇脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)（PLD,天然抗氧化劑（GSH,VC+VE，輔酶Q10,每周低劑量及延長持續(xù)滴注時間,鈣離子拮抗

14、劑（如維拉帕米,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（如卡托普利,右丙亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性,蒽環(huán)類藥物心臟毒性預(yù)防（高?；颊?有高血壓病史者、原有心血管疾病者、先前接受過蒽環(huán)類藥物化療或放射治療、年輕患者、年齡65歲成人、非-美洲后裔、女性、21三體綜合征患者等，蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防尤為重要,Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058,Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines. Meta-analysis,8 個心臟保護藥物的隨機對照研究

15、: N-acetylcysteine ( 1 study; 54 pts ), phenetylamines ( 2 studies; 100 pts ), coenzyme Q10 ( 1 study; 20 pts ), vitamin E C N-acetylcysteine ( 1 study; 14 pts ) L-Carnitine ( 1 study; 40 pts ) Carvedilol ( 1 study; 50 pts ) Amifostine ( 1 study; 28 pts ) Dexrazoxane ( 10 studies; 1619 pts ). First

16、seven mentioned cardioprotective agents： None of the individual studies showed a cardioprotective effect,Cochrane Database Syst Rev. 2011;6:CD003917,除右丙亞胺，其他心臟保護藥物對 蒽環(huán)所致心臟毒性都無明顯的保護作用,右丙亞胺有效的蒽環(huán)心臟毒性保護劑,1995年，唯一被美國FDA批準(zhǔn)成為蒽環(huán)類藥物心臟毒性保護劑。 1999年、2002年、2008年多次進入美國腫瘤化療及放療保護劑臨床操作指南。 2007年，美國FDA特批DZR為蒽環(huán)藥物外滲時的搶救

17、劑。 2010、2011年，進入老年腫瘤NCCN指南 2010、2011年，進入非霍奇金淋巴瘤NCCN指南 2012年，進入中國白血病診療指南,對于化療導(dǎo)致的心臟毒性， 考慮聯(lián)合使用右丙亞胺,如果治療使用蒽環(huán)類藥物，應(yīng)密切監(jiān)測心功能！可加用右丙亞胺作為心臟保護劑,The Effect of Dexrazoxane on Myocardial Injury in Doxorubicin-Treated Children with Acute Lymphoblastic Leukemia,The New England Journal of Medicine 2004;351:145-153,右丙

18、亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性且 不影響蒽環(huán)療效,蒽環(huán)類藥物心臟毒性預(yù)防（右丙亞胺最新研究進展,右丙亞胺對國人表阿霉素所致心臟毒性的保護作用同樣得到了研究的證實。 韓國的一項臨床研究也顯示，在阿霉素累積劑量達到300mg/m2時，心臟事件的發(fā)生概率達到了61.1%，而聯(lián)用右丙亞胺則可使心臟事件的發(fā)生率降到41.2,中華腫瘤防治雜志 2010；17:296298,中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志 2010；20：2188-2194,J Korean Med Sci 2010; 25: 1336-1342,右丙亞胺（DZR）使用方法及注意事項,使用時間 第1次使用蒽環(huán)類藥物前聯(lián)合應(yīng)用DZR，可以有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性。 使用劑量 DZR與蒽環(huán)類藥物的劑量比為10-20：1 （推薦DZR:ADM=20:1,DZR:DNR=20:1,DZR:EPI=10:1, DZR:MIT=50:1,DZR:PLD=10:1）。 使用方法 用專用溶媒乳酸鈉配置后，再用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液稀釋至200ml,快速靜脈輸注，30分鐘內(nèi)滴完，滴完后即刻給予蒽環(huán)類藥物,注意事項 為確保全面實現(xiàn)右丙亞胺的心臟保護作用，在第1次使用蒽環(huán)類