遺傳信息傳遞的整體性

1、第十九章,遺傳信息傳遞的整體性,Integration of expression and transmission of genetic information,第一節(jié) 基因組學(xué) Genomics,一、基因組就是一種生物擁有的所有遺傳信息的總合,是一個(gè)細(xì)胞（或病毒）所載的全部遺傳信息，它代表了一種生物所具有的全部遺傳信息。 真核生物基因組是指一套完整單倍體DNA（染色體DNA）及線粒體或葉綠體DNA的全部序列，既有編碼序列，也有大量存在的非編碼序列。 細(xì)菌基因組包含了擬核和質(zhì)粒中的DNA序列。 病毒基因組有的為DNA（DNA病毒），有的則為RNA（RNA病毒,基因組（genome,二、基因組

2、學(xué)包括結(jié)構(gòu)基因組學(xué)、功能基因組學(xué)和比較基因組學(xué),1. 基因組學(xué)（genomics）是闡明整個(gè)基因組的結(jié)構(gòu)、結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系以及基因之間相互作用的科學(xué),2. 研究?jī)?nèi)容,結(jié)構(gòu)基因組學(xué)（structural genomics）: 遺傳圖譜、 物理圖譜、序列圖譜以及轉(zhuǎn)錄圖譜和大規(guī)模DNA測(cè)序,功能基因組學(xué)（functional genomics）:分析鑒定基因組功能,比較基因組學(xué)（comparative genomics）：基因組之間比較鑒定，研究生物進(jìn)化，預(yù)測(cè)新基因,三、結(jié)構(gòu)基因組學(xué)的主要任務(wù)是基因組作圖和大規(guī)模測(cè)序,通過(guò)基因作圖、構(gòu)建連續(xù)克隆系及大規(guī)模測(cè)序等方法，結(jié)合主要模式生物已知基因組DNA序

3、列，輔以生物信息學(xué)和計(jì)算生物學(xué)技術(shù)，解密人類(lèi)基因組DNA序列和結(jié)構(gòu),人類(lèi)基因組計(jì)劃（Human Genome Project，HGP,1遺傳作圖 2物理作圖,一）遺傳作圖和物理作圖是繪制人類(lèi)基因組草圖的重要策略,染色體DNA很長(zhǎng)，不能直接進(jìn)行測(cè)序，必須先將基因組DNA進(jìn)行分解、標(biāo)記，使之成為可操作的較小結(jié)構(gòu)區(qū)域，這一過(guò)程稱(chēng)為作圖,遺傳作圖（genetic mapping）: 就是確定連鎖的遺傳標(biāo)志位點(diǎn)在一條染色體上的排列順序及它們之間的相對(duì)遺傳距離，用厘摩爾根（centi-Morgan，cM）表示，當(dāng)兩個(gè)遺傳標(biāo)記之間的重組值為1%時(shí)，圖距即為1 cM,1遺傳作圖就是繪制連鎖圖,遺傳圖(gene

4、tic map)又稱(chēng)連鎖圖(linkage map,DNA標(biāo)記,限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性（restriction fragment length polymorphism，RFLP） 可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列（variable number of tandem repeat，VNTR） 單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism, SNP,限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性（RFLP）： 利用特定的限制性內(nèi)切酶識(shí)別并切割基因組DNA，得到大小不等的DNA片段，所產(chǎn)生的DNA數(shù)目和各個(gè)片段的長(zhǎng)度反映了DNA分子上不同酶切位點(diǎn)的分布情況,可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列（VNTR）： 又稱(chēng)微衛(wèi)星D

5、NA（minisatellite DNA），是一種重復(fù)DNA短序列。VNTR基本原理與RFLP大致相同，通過(guò)限制性內(nèi)切酶的酶切和DNA探針雜交，可一次性檢測(cè)到眾多微衛(wèi)星位點(diǎn)，得到個(gè)體特異性的DNA指紋圖譜,單核苷酸多態(tài)性（SNP）： SNP不以“長(zhǎng)度”的差異作為檢測(cè)手段，而是直接以序列的變異作為標(biāo)記。SNP是指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸變異所造成的DNA序列多態(tài)性。SNP是人類(lèi)可遺傳的變異中最常見(jiàn)的一種，也是基因組中最為穩(wěn)定的變異。SNP最大限度地代表了不同個(gè)體之間的遺傳差異，因而成為研究多基因疾病、藥物遺傳學(xué)及人類(lèi)進(jìn)化的重要遺傳標(biāo)記,物理作圖（physical mapping）是在遺傳作圖基

6、礎(chǔ)上制作的更詳細(xì)的人類(lèi)基因組圖譜。包括： 熒光原位雜交圖（FISH map） 限制性酶切圖（restriction map） 連續(xù)克隆系圖（clone contig map,2物理作圖就是描繪雜交圖、限制性酶切圖及克隆系圖,熒光原位雜交圖（fluorescent in situ hybridization map，F(xiàn)ISH map）：將熒光標(biāo)記的探針與染色體雜交確定分子標(biāo)記所在的位置。 限制性酶切圖（restriction map）：將限制性酶切位點(diǎn)標(biāo)定在DNA分子的相對(duì)位置,連續(xù)克隆系圖（clone contig map）： 采用酶切位點(diǎn)稀有的限制性內(nèi)切酶或高頻超聲破碎技術(shù)將DNA分解成大片

7、段后，再通過(guò)構(gòu)建酵母人工染色體（yeast artificial chromosome，YAC）或細(xì)菌人工染色體（bacterial artificial chromosome，BAC）獲取含已知基因組序列標(biāo)簽位點(diǎn)（sequence tagged site，STS）的DNA大片段,STS（sequence tagged site，基因組序列標(biāo)簽位點(diǎn)）：是指染色體定位明確，并且可用PCR擴(kuò)增的單拷貝序列，每隔100 kb距離就有一個(gè)標(biāo)志。在STS基礎(chǔ)上構(gòu)建能夠覆蓋每條染色體的大片段DNA連續(xù)克隆系就可繪制精細(xì)物理圖譜，為大規(guī)模DNA測(cè)序做好了準(zhǔn)備,二）通過(guò)BAC克隆系、鳥(niǎo)槍法等完成大規(guī)模DNA測(cè)

8、序,1BAC克隆系的構(gòu)建是大規(guī)模DNA測(cè)序的基礎(chǔ) YAC載體裝載量偏大（12 Mb），自身穩(wěn)定性不夠。 BAC具有插入片段較大（幾kb350 kb）、嵌合率低、遺傳穩(wěn)定性好、易于操作等優(yōu)點(diǎn),2鳥(niǎo)槍法是大規(guī)模DNA測(cè)序的重要方法,全基因組鳥(niǎo)槍法測(cè)序（shotgun sequencing） 直接將整個(gè)基因組打成不同大小的DNA片段，構(gòu)建BAC文庫(kù)，然后對(duì)文庫(kù)進(jìn)行隨機(jī)測(cè)序，最后運(yùn)用生物信息學(xué)方法將測(cè)序片段拼接成全基因組序列,鳥(niǎo)槍法DNA測(cè)序的主要步驟,建立高度隨機(jī)、插入片段大小為1.6 kb到4 kb左右的基因組文庫(kù)。 高效、大規(guī)模的克隆雙向測(cè)序。 序列組裝（sequence assembly）產(chǎn)生

9、一定數(shù)量的重疊群（contig）。 缺口填補(bǔ),鳥(niǎo)槍法（shotgun）測(cè)序的的原理與策略,3高通量測(cè)序技術(shù)大大加快了基因組DNA測(cè)序的進(jìn)行,高通量測(cè)序（high-throughput sequencing）技術(shù)： 不僅具備毛細(xì)管電泳測(cè)序不具備的優(yōu)點(diǎn)，還能進(jìn)行“平行/多點(diǎn)”、“單分子”和“混合”序列分析。這種高通量測(cè)序一次實(shí)驗(yàn)可以讀取幾十萬(wàn)到幾百萬(wàn)DNA片段的序列，極大加速了基因組測(cè)序,三）生物信息學(xué)是預(yù)測(cè)基因組結(jié)構(gòu)和功能的重要手段,數(shù)據(jù)庫(kù)的建設(shè)：匯集了大量DNA序列、蛋白質(zhì)信息 預(yù)測(cè)基因、基因產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、功能；分析基因-基因、基因-產(chǎn)物、產(chǎn)物-產(chǎn)物之間的相互作用或聯(lián)系；描述細(xì)胞或整體水平的基因

10、表達(dá)譜；推測(cè)系統(tǒng)發(fā)生關(guān)系。 主要的生物信息中心 美國(guó)國(guó)家生物技術(shù)信息中心（NCBI，） 歐洲生物信息研究所（EBI，http:/ebi.ac.uk） 日本DNA數(shù)據(jù)庫(kù)（DDBJ，http:/www.ddbj.nig.ac.jp） GenBank（/Genbank,四、功能基因組學(xué)系統(tǒng)探討基因的活動(dòng)規(guī)律,功能基因組學(xué)：從整體水平上研究一種組織或細(xì)胞在同一時(shí)間或同一條件下所表達(dá)基因的種類(lèi)、數(shù)量、功能及在基因組中的定位，或同一細(xì)胞在不同狀態(tài)下基因表達(dá)的差異。 主要研究?jī)?nèi)容包括 基因組的表達(dá) 基因組功能注釋 基因組

11、表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及機(jī)制,一）通過(guò)全基因組掃描鑒定DNA序列中的基因,對(duì)測(cè)得的基因組序列進(jìn)行“注釋”，包括鑒定和描述推測(cè)的編碼序列、非編碼序列及其功能。 技術(shù)支持：人類(lèi)基因組DNA序列數(shù)據(jù)庫(kù)；高性能計(jì)算機(jī)。 改進(jìn)的十進(jìn)制計(jì)算機(jī)進(jìn)行全基因組掃描，鑒定內(nèi)含子與外顯子之間的銜接，尋找全長(zhǎng)ORFs，確定多肽鏈編碼序列,同源基因：在進(jìn)化過(guò)程來(lái)自共同的祖先的基因，通過(guò)核苷酸或氨基酸序列的同源性比較，可以推測(cè)基因組內(nèi)相似基因的功能。 有效工具：NCBI的序列局部相似性查詢（Basic Local Alignment Search，BLAST）程序。 操作流程：GenBank中查找基因序列訪問(wèn)號(hào)碼（accessio

12、n number），在BLAST界面上輸入2條或多條訪問(wèn)號(hào)碼，就可實(shí)現(xiàn)兩兩或多對(duì)序列的比對(duì),二）通過(guò)BLAST等程序搜索同源基因,三）通過(guò)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)驗(yàn)證基因功能,轉(zhuǎn)基因（transgene） 基因過(guò)表達(dá)（over expression） 基因敲除（knock-out） 基因敲減（knock-down）或基因沉默（gene silencing） 合適的模式生物替代人體進(jìn)行實(shí)驗(yàn),四）通過(guò)轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組描述基因表達(dá)模式,基因表達(dá)：RNA的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的翻譯 基因的表達(dá)模式及調(diào)控描述：借助轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)相關(guān)技術(shù)與方法,第二節(jié) 轉(zhuǎn)錄組學(xué) Transcriptomics,一、轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究全部RNA的

13、表達(dá)及功能,轉(zhuǎn)錄組（transcriptome）指生命單元（通常是一種細(xì)胞）所能轉(zhuǎn)錄出來(lái)的所有RNA包括指導(dǎo)蛋白質(zhì)翻譯的mRNA和非編碼RNA (non-coding RNA, ncRNA)的總和。 RNA功能基因組學(xué)，又稱(chēng)RNA組學(xué)（RNomics）：是分析、鑒定非信使小RNA（small non-messenger RNA, snmRNA）在特定狀態(tài)下表達(dá)差異、功能及其與蛋白質(zhì)的相互作用,轉(zhuǎn)錄組學(xué)（transcriptomics）：是在整體水平上研究細(xì)胞編碼基因轉(zhuǎn)錄情況及轉(zhuǎn)錄調(diào)控規(guī)律的科學(xué)。 轉(zhuǎn)錄組的特點(diǎn)：受到內(nèi)外多種因素的調(diào)節(jié)，因而是動(dòng)態(tài)可變的。能夠揭示不同物種、不同個(gè)體、不同細(xì)胞、不同

14、發(fā)育階段及不同生理病理狀態(tài)下的基因差異表達(dá)信息,二、轉(zhuǎn)錄組學(xué)的核心工作是分析基因表達(dá)譜,大規(guī)模表達(dá)譜或全景式表達(dá)譜（global expression profile）：是生物體（組織、細(xì)胞）在某一狀態(tài)下基因表達(dá)的整體狀況。 基因功能的研究方法：基因的差異表達(dá)方法；基因表達(dá)譜芯片（cDNA芯片、EST芯片等,一）采用cDNA芯片可實(shí)現(xiàn)大規(guī)模已知（序 列）基因表達(dá)譜分析,二）SAGE和MPSS分析可鑒定未知/新基因表達(dá)信息,基因表達(dá)系列分析（serial analysis of gene expression，SAGE）和大規(guī)模平行信號(hào)測(cè)序系統(tǒng)（massively parallel signat

15、ure sequencing，MPSS）可實(shí)現(xiàn)基因表達(dá)譜芯片很難檢測(cè)某些特定時(shí)段表達(dá)或表達(dá)水平較低的基因或未知基因的表達(dá),三）推斷未知基因功能，探索生命機(jī)制,轉(zhuǎn)錄組分析可以提供特定條件下（生理、病理、誘導(dǎo)刺激等）基因表達(dá)的信息，通過(guò)使用基因堿基序列數(shù)據(jù)和比較已知及未知功能的基因，推斷相應(yīng)未知基因的功能，揭示特定調(diào)節(jié)基因的作用機(jī)制,三、芯片、SAGE和MPSS是轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究主要技術(shù),轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究重點(diǎn)： 基因轉(zhuǎn)錄的區(qū)域 轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn) 染色質(zhì)修飾點(diǎn) DNA甲基化位點(diǎn)等 研究技術(shù)： 微陣列（microarray） SAGE MPSS,一）微陣列是大規(guī)?；蚪M表達(dá)譜研究的主要技術(shù),微陣列或基因芯片（

16、DNA chip）原理 利用光導(dǎo)化學(xué)合成、照相平板印刷以及固相表面化學(xué)合成等技術(shù)，在固相表面合成成千上萬(wàn)個(gè)寡核苷酸探針，并與放射性同位素或熒光物標(biāo)記的來(lái)自不同細(xì)胞、組織或整個(gè)器官的DNA或mRNA反轉(zhuǎn)錄生成的第一鏈cDNA進(jìn)行雜交，然后用特殊的檢測(cè)系統(tǒng)對(duì)每個(gè)雜交點(diǎn)進(jìn)行定量分析。 優(yōu)點(diǎn)：可同時(shí)對(duì)大量基因，甚至整個(gè)基因組的基因表達(dá)進(jìn)行對(duì)比分析,微陣列技術(shù)的基本步驟,二）SAGE在轉(zhuǎn)錄物水平研究細(xì)胞或組織基因表達(dá)模式,SAGE的基本原理： 用來(lái)自cDNA 3端特定位置910 bp長(zhǎng)度的序列所含有的足夠信息鑒定基因組中的所有基因 利用錨定酶（anchoring enzyme，AE）和位標(biāo)酶（taggi

17、ng enzyme，TE）切割DNA分子的特定位置（靠近3端），分離SAGE標(biāo)簽，并將這些標(biāo)簽串聯(lián)起來(lái)，然后對(duì)其進(jìn)行測(cè)序 特點(diǎn)： 可全面提供生物體基因表達(dá)譜信息 可用來(lái)定量比較不同狀態(tài)下組織或細(xì)胞的所有差異表達(dá)基因,三）MPSS是以基因測(cè)序?yàn)榛A(chǔ)的基因表達(dá)譜分析新技術(shù),MPSS的原理： 一個(gè)含有能夠特異識(shí)別轉(zhuǎn)錄子的信息標(biāo)簽序列（1020 bp）與長(zhǎng)的連續(xù)分子連接在一起，測(cè)出mRNA的一端包含一個(gè)10至20個(gè)堿基的標(biāo)簽序列。每一標(biāo)簽序列在樣品中的頻率（拷貝數(shù)）代表了與該標(biāo)簽序列相應(yīng)的基因表達(dá)水平。 基因表達(dá)水平是以計(jì)算mRNA拷貝數(shù)為基礎(chǔ)，是一個(gè)數(shù)字表達(dá)系統(tǒng)。只要將病理和對(duì)照樣品分別進(jìn)行測(cè)定，即

18、可進(jìn)行嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，能測(cè)定表達(dá)水平較低、差異較小的基因，而且不必預(yù)先知道基因的序列,四、RNA組學(xué)研究全部非mRNA小RNA的集合,人類(lèi)基因組序列特點(diǎn)：2萬(wàn)2.5萬(wàn)個(gè)基因，與蛋白質(zhì)合成有關(guān)的序列占整個(gè)基因組的2%左右，其余98%的基因組序列沒(méi)有得到注釋。 RNA組學(xué)研究范疇：小分子RNA，包括 snRNA、snoRNA、scRNA、催化性小RNA（small catalytic RNA）、小片段干涉 RNA（small interfering RNA，siRNA）、微小RNA（microRNA，miRNA,第三節(jié),蛋白質(zhì)組學(xué) Proteomics,以細(xì)胞、組織或機(jī)體在特定時(shí)間和空間上表達(dá)的所

19、有蛋白質(zhì)即蛋白質(zhì)組（proteome）為研究對(duì)象，分析細(xì)胞內(nèi)動(dòng)態(tài)變化的蛋白質(zhì)組成、表達(dá)水平與修飾狀態(tài)，了解蛋白質(zhì)之間的相互作用與聯(lián)系，并在整體水平上研究蛋白質(zhì)調(diào)控的活動(dòng)規(guī)律，故又稱(chēng)為全景式蛋白質(zhì)表達(dá)譜（global protein expression profile）分析,蛋白質(zhì)組學(xué)（proteomics,與蛋白質(zhì)組研究相關(guān)的數(shù)據(jù)庫(kù),蛋白序列數(shù)據(jù)庫(kù)（SWISS-PROT/TrEMBL；http:/www.expasy.ch） 基因序列數(shù)據(jù)庫(kù)（Genbank，/ EMBL； http:/www.ebi.ac.uk/） 蛋白模式數(shù)據(jù)庫(kù)（Pros

20、ite；http:/www.expasy.ch/sprot/prosite.html） 蛋白質(zhì)二維凝膠電泳數(shù)據(jù)庫(kù)、蛋白三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)（PDB，/；FSSP，http:/www.embl-ebi.ac.uk） 蛋白翻譯后修飾數(shù)據(jù)庫(kù)（O-GLYCBASE，http:/www.cbs.dtu.dk/databases/OGLYCBASE,一、研究細(xì)胞內(nèi)所有蛋白質(zhì)組成及其活動(dòng)規(guī)律是蛋白質(zhì)組學(xué)的中心任務(wù),蛋白質(zhì)組學(xué)的研究?jī)?nèi)容： 一是蛋白質(zhì)組表達(dá)模式的研究，即結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)組學(xué)（structural proteomics） 二是蛋白質(zhì)組功能模式的研究，即功能蛋白質(zhì)組學(xué)

21、（functional proteomics,蛋白質(zhì)組學(xué)的主要任務(wù)： 蛋白質(zhì)鑒定：可以利用一維電泳和二維電泳并結(jié)合生物質(zhì)譜、Western印跡、蛋白質(zhì)芯片等技術(shù)，對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行全面的鑒定研究。 翻譯后修飾的鑒定：如磷酸化、糖基化、酶原激活等過(guò)程。 蛋白質(zhì)功能確定：包括蛋白質(zhì)定位研究，蛋白質(zhì)活性，蛋白質(zhì)相互作用，酶活性和確定酶底物，細(xì)胞因子的生物分析，配基-受體結(jié)合分析等,二、二維電泳生物質(zhì)譜是蛋白質(zhì)組學(xué)研究的常用技術(shù),蛋白質(zhì)組學(xué)研究三大基本支撐技術(shù)： 二維電泳技術(shù) 生物質(zhì)譜技術(shù) 大規(guī)模數(shù)據(jù)處理,一）二維電泳是分離蛋白質(zhì)組的有效方法,二維凝膠電泳（two-dimensional gel elect

22、rophoresis，2-DE）原理: 等電聚焦（isoelectric focusing，IEF）電泳：利用蛋白質(zhì)分子的等電點(diǎn)不同使蛋白質(zhì)得以分離； SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS-PAGE）：按蛋白質(zhì)分子量的大小進(jìn)行分離,蛋白質(zhì)的二維電泳,二）生物質(zhì)譜是蛋白質(zhì)組鑒定的重要工具,質(zhì)譜（mass spectroscopy，MS）是蛋白質(zhì)組學(xué)中分析與鑒定肽和蛋白質(zhì)最重要的手段。主要方法： 1用肽質(zhì)量指紋圖譜鑒定蛋白質(zhì)：蛋白質(zhì)經(jīng)過(guò)酶解成肽段后，獲得所有肽段的分子質(zhì)量，形成一個(gè)特異的肽質(zhì)量指紋圖譜（peptide mass fingerprinting，PMF），通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)搜索與比對(duì)，便可確定待

23、分析蛋白質(zhì)分子的性質(zhì),2用串聯(lián)質(zhì)譜（MS/MS）鑒定蛋白質(zhì) ： 用PMF方法未能鑒定的蛋白質(zhì)可通過(guò)質(zhì)譜技術(shù)獲得該蛋白質(zhì)一段或數(shù)段多肽的串連質(zhì)譜信息（氨基酸序列）并通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索來(lái)鑒定該蛋白質(zhì)。 混合蛋白質(zhì)酶解后的多肽混合物直接通過(guò)（多維）液相色譜分離，然后進(jìn)入質(zhì)譜進(jìn)行分析,蛋白質(zhì)的質(zhì)譜分析 （MS譜獲得蛋白質(zhì)的PMF；MS/MS可測(cè)定蛋白質(zhì)的部分氨基酸序列,三、蛋白質(zhì)相互作用研究是認(rèn)識(shí)蛋白質(zhì)功能的重要內(nèi)容,蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（protein-protein interaction）是維持細(xì)胞生命活動(dòng)的基本方式，主要包括受體與配體的結(jié)合、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子間的相互作用及其機(jī)制等。 常用的方法有：酵

24、母雙雜交(yeast two-hybrid system)、親和層析、免疫共沉淀、蛋白質(zhì)交聯(lián)和基于綠色熒光蛋白的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)相互作用研究方法等,第四節(jié),組學(xué)”在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用,Omics Application in Medicine,一、疾病基因組學(xué)研究疾病相關(guān)基因揭示疾病發(fā)病機(jī)制,疾病基因組學(xué)研究的兩大任務(wù)： 疾病基因或疾病相關(guān)基因 疾病易感性的遺傳學(xué)基礎(chǔ),一）定位克隆技術(shù)是發(fā)現(xiàn)、鑒定疾病基因的重要手段,定位候選克?。╬ositional candidate cloning）： 是將疾病相關(guān)位點(diǎn)定位于某一染色體區(qū)域后，根據(jù)該區(qū)域的基因、EST或模式生物所對(duì)應(yīng)的同源區(qū)的已知基因等有關(guān)信息，直接

25、進(jìn)行基因突變篩查，經(jīng)過(guò)多次重復(fù)，可最終確定疾病相關(guān)基因,二）SNPs是疾病易感性的重要遺傳學(xué)基礎(chǔ),SNPs 被認(rèn)為是人類(lèi)疾病易感性的決定性因素 APOE基因單個(gè)堿基變異Alzheimer病 CCR5單個(gè)堿基純?nèi)笔蛔僅IV的抗性 慢乙酰化基因型的吸煙者肝癌 MPO基因啟動(dòng)子（-463GA） 低肺癌患病 HER-2 基因編碼區(qū)的一個(gè)SNP 胃癌,二、藥物基因組學(xué)研究遺傳變異對(duì)藥物效能和毒性的影響,藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics） 是功能基因組學(xué)與分子藥理學(xué)的有機(jī)結(jié)合，它不是以發(fā)現(xiàn)人體基因組基因?yàn)橹饕康模沁\(yùn)用已知的基因組學(xué)知識(shí)改善患者的治療。 以藥物效應(yīng)及安全性為目標(biāo)，研究各

26、種基因突變與藥效及安全性的關(guān)系，是研究高效、特效藥物的重要途徑，通過(guò)它為患者或者特定人群尋找合適的藥物。 使藥物治療模式：診斷定向治療基因定向治療,一）藥物基因組學(xué)預(yù)測(cè)藥物反應(yīng)性并指導(dǎo)個(gè)體化用藥,闡明影響藥物吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、消除等個(gè)體差異的基因特性 闡明基因變異所致的不同病人對(duì)藥物的不同反應(yīng)性 指導(dǎo)合理用藥和設(shè)計(jì)個(gè)體化用藥，以提高藥物作用的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性,二）基因多態(tài)性是藥物基因組學(xué)的基礎(chǔ)和重要研究?jī)?nèi)容,藥物代謝酶多態(tài)性：其多態(tài)性決定表型多態(tài)性和藥物代謝酶的活性，并呈顯著的基因劑量-效應(yīng)關(guān)系，從而造成不同個(gè)體間藥物代謝反應(yīng)的差異，是產(chǎn)生藥物毒副反應(yīng)、降低或喪失藥效的主要原因； 藥物轉(zhuǎn)

27、運(yùn)蛋白多態(tài)性：轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在藥物的吸收、排泄、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)等方面起重要作用，其變異對(duì)藥物吸收和消除具有重要意義； 藥物作用靶點(diǎn)多態(tài)性：靶蛋白對(duì)特定藥物產(chǎn)生不同的親和力，導(dǎo)致藥物療效的不同,三）鑒定基因序列的變異是藥物基因組學(xué)的主要研究策略,主要策略包括選擇藥物起效、活化、排泄等相關(guān)過(guò)程的候選基因進(jìn)行研究，鑒定基因序列的變異。 在生物化學(xué)與分子生物學(xué)水平進(jìn)行研究，估測(cè)它們?cè)谒幬镒饔弥械囊饬x（SNPs）。 在人群中進(jìn)行研究，用統(tǒng)計(jì)學(xué)原理分析基因突變與藥效的關(guān)系,三、腫瘤基因組解剖工程闡明腫瘤相關(guān)基因,基因激活和/或失活及其復(fù)雜的相互作用是腫瘤發(fā)生的根本原因 癌癥基因組解剖計(jì)劃（Cancer Genome

28、 Anatomy Project，CGAP；又稱(chēng)腫瘤cDNA工程）： 擬逐步建立人類(lèi)腫瘤細(xì)胞表達(dá)基因索引 發(fā)展快速分析腫瘤細(xì)胞的技術(shù) 獲知與腫瘤相關(guān)的基因、蛋白質(zhì)及其他生物標(biāo)記物 建立腫瘤研究信息（數(shù)據(jù)與分析工具）、資源（克隆和文庫(kù)）及技術(shù)和方法學(xué)平臺(tái),一）CGAP提供了解碼腫瘤相關(guān)基因所需的信息和技術(shù)工具,CGAP包括5個(gè)部分： 人類(lèi)腫瘤基因索引（hTGI）指明了在人類(lèi)腫瘤發(fā)生過(guò)程中的基因表達(dá)； 分子表達(dá)譜（MP）展示了以前列腺為例從分子水平分析人類(lèi)組織樣品的概念； 癌癥染色體變異計(jì)劃（CCAP）描述了與惡性轉(zhuǎn)移相關(guān)的染色體改變； 遺傳注解索引（GAI）指明和描繪了與癌癥相關(guān)的多態(tài)性； 小鼠

29、腫瘤基因索引（mTGI）確定了在小鼠腫瘤發(fā)生過(guò)程中的基因表達(dá)（,二）CGAP的目標(biāo)是建立腫瘤細(xì)胞基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)和完整的基因及其變異目錄,CGAP 的第一個(gè)目標(biāo)是建立各種不同類(lèi)型腫瘤的正常、癌前病變、癌細(xì)胞基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)，為腫瘤研究者描繪出完整的腫瘤細(xì)胞分子特征。（/SAGE） CGAP的另一目標(biāo)是建立一套完整的基因及其變異目錄，不僅有利于評(píng)價(jià)癌癥的危險(xiǎn)程度，而且可以根據(jù)遺傳變化確定預(yù)防或治療策略，最終根據(jù)分子特征達(dá)到治療的目的,三）癌癥染色體畸變計(jì)劃是CGAP的另一個(gè)任務(wù),染色體畸變包括結(jié)構(gòu)變異和數(shù)目變異等 鑒定染色體畸變有利于 對(duì)腫瘤進(jìn)行診斷、分類(lèi)和選擇性治療 可以與某種腫瘤進(jìn)行連鎖或關(guān)聯(lián)分析，進(jìn)而定位克隆腫瘤相關(guān)基因 染色體畸變?nèi)嘶蚪MBAC 克隆庫(kù)（/Chromosomes/CCAP,代謝組學(xué)（metabonomics） 測(cè)定一個(gè)生物/細(xì)胞中所有小分子（Mr1 000 ）組成，描繪其動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，建立系統(tǒng)代謝圖譜，并確定這些變化與生物過(guò)程的聯(lián)系,四、代謝組學(xué)研究?jī)?nèi)源性代謝物質(zhì)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律及與生物過(guò)程的聯(lián)系,代謝組學(xué)分為4個(gè)層