EGFR-TKI藥物項目申請報告

1、EGFR-TKI藥物項目申請報告一、項目名稱（一）項目名稱EGFR-TKI藥物項目（二）項目建設(shè)性質(zhì)本項目屬于新建項目。二、項目投資主體企業(yè)履行社會責(zé)任，既是實現(xiàn)經(jīng)濟、環(huán)境、社會可持續(xù)發(fā)展的必由之路，也是實現(xiàn)企業(yè)自身可持續(xù)發(fā)展的必然選擇；既是順應(yīng)經(jīng)濟社會發(fā)展趨勢的外在要求，也是提升企業(yè)可持續(xù)發(fā)展能力的內(nèi)在需求；既是企業(yè)轉(zhuǎn)變發(fā)展方式、實現(xiàn)科學(xué)發(fā)展的重要途徑，也是企業(yè)國際化發(fā)展的戰(zhàn)略需要。遵循“奉獻能源、創(chuàng)造和諧”的企業(yè)宗旨，公司積極履行社會責(zé)任，依法經(jīng)營、誠實守信，節(jié)約資源、保護環(huán)境，以人為本、構(gòu)建和諧企業(yè)，回饋社會、實現(xiàn)價值共享，致力于實現(xiàn)經(jīng)濟、環(huán)境和社會三大責(zé)任的有機統(tǒng)一。公司把建立健全社會

2、責(zé)任管理機制作為社會責(zé)任管理推進工作的基礎(chǔ)，從制度建設(shè)、組織架構(gòu)和能力建設(shè)等方面著手，建立了一套較為完善的社會責(zé)任管理機制。未來，在保持健康、穩(wěn)定、快速、持續(xù)發(fā)展的同時，公司以“和諧發(fā)展”為目標(biāo)，踐行社會責(zé)任，秉承“責(zé)任、公平、開放、求實”的企業(yè)責(zé)任，服務(wù)全國。公司在發(fā)展中始終堅持以創(chuàng)新為源動力，不斷投入巨資引入先進研發(fā)設(shè)備，更新思想觀念，依托優(yōu)秀的人才、完善的信息、現(xiàn)代科技技術(shù)等優(yōu)勢，不斷加大新產(chǎn)品的研發(fā)力度，以實現(xiàn)公司的永續(xù)經(jīng)營和品牌發(fā)展。三、建設(shè)背景優(yōu)化政策措施，完善創(chuàng)新體系，吸引區(qū)域創(chuàng)新資源，積極推動科技園區(qū)、創(chuàng)新基地、技術(shù)市場、轉(zhuǎn)化基金、創(chuàng)新聯(lián)盟等共建共享。（一）打造協(xié)同創(chuàng)新共同體積

3、極開展系統(tǒng)性、整體性、協(xié)同性創(chuàng)新改革試驗，探索改革經(jīng)驗，率先實現(xiàn)協(xié)同創(chuàng)新。圍繞污染防治、節(jié)能減排、產(chǎn)業(yè)升級等共同關(guān)注的領(lǐng)域，與區(qū)域開展關(guān)鍵性技術(shù)協(xié)同攻關(guān)和應(yīng)用研究，共建科技研發(fā)中心，共享研究成果。支持優(yōu)勢企業(yè)與區(qū)域企業(yè)、行業(yè)協(xié)會、高等院校、科研院所等，共同組建產(chǎn)業(yè)技術(shù)創(chuàng)新戰(zhàn)略聯(lián)盟，組建集研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化為一體、企業(yè)化運作的科技創(chuàng)新平臺。依托高新區(qū)等平臺，吸引區(qū)域科技企業(yè)和研發(fā)機構(gòu)來我市設(shè)立成果轉(zhuǎn)化企業(yè)和分支機構(gòu)。培育與區(qū)域一體化的技術(shù)交易市場，吸引區(qū)域技術(shù)交易機構(gòu)到我市設(shè)立科技服務(wù)機構(gòu)。加快培育壯大技術(shù)經(jīng)紀(jì)人隊伍，為科技成果轉(zhuǎn)化提供集成服務(wù)。（二）用足用好區(qū)域創(chuàng)新資源組織區(qū)域?qū)＜野衙}會診，引進先進

4、技術(shù)，推動我市傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級。引進用好區(qū)域人才智力，加強區(qū)域?qū)I(yè)技術(shù)人才制度銜接，探索推進子女入學(xué)、戶籍管理、證照資質(zhì)等方面的互通互認改革。支持區(qū)域高校在我市建立高技能人才實訓(xùn)基地，吸引區(qū)域高端人才和團隊到我市創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)。激酶是催化高能供體分子（如ATP）將磷酸基團轉(zhuǎn)移到特定底物的酶。激酶大致可分為四大類：蛋白激酶、脂肪激酶、果糖激酶和突變型激酶，包含CK1、AGC、CAMK、CMGC、GYC、TK、TKL、STE、Atypical等。蛋白激酶是關(guān)鍵的酶家族，能夠催化蛋白質(zhì)的磷酸化過程，該過程是神經(jīng)信息在細胞內(nèi)傳遞的最后環(huán)節(jié)，可導(dǎo)致離子通道蛋白及通道門的狀態(tài)變化。激酶介導(dǎo)的信息傳遞途徑的異常調(diào)

5、節(jié)可導(dǎo)致癌癥、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、代謝紊亂等多種重要疾病。EGFR（epidermalgrowthfactorreceptor）中文名稱為表皮生長因子受體，是一種跨膜酪氨酸激酶受體蛋白，是ErbBs家族中的重要成員之一。ErbBs受體酪氨酸激酶家族成員包括ErbB1、ErbB2、ErbB3以及ErbB4。EGFR又被稱為ErbB-1或HER1，是原癌基因c-ErbB1的表達產(chǎn)物。它是一個由1186個氨基酸殘基組成的跨膜糖蛋白，分子量為170kDa。像所有RTKs一樣，從N末端到C末端主要是由三個部分結(jié)構(gòu)組成：胞外區(qū)（EC）、跨膜區(qū)（TM）、胞內(nèi)區(qū)（KD）。EGFR的胞外區(qū)可以進一步分為

6、四個子域分別為I，II，III，和IV區(qū)。EGFR的胞外區(qū)和配體的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)研究表明I，II和III區(qū)形成一個口袋，配體可以結(jié)合到這個口袋中。30%的肺癌患者存在EGFR突變。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移是一個十分復(fù)雜的過程，醫(yī)學(xué)界對癌癥的共識是：基因變異與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，原癌基因的激活即基因變異是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的原因之一。EGFR在細胞周期中起重要作用，與細胞生長、增殖、遷移有關(guān)。其編碼基因是一個原癌基因，在生理狀態(tài)下不表達或只是有限的表達，處于非激活狀態(tài)，不具有致癌性。如果編碼該受體的基因發(fā)生突變，將會導(dǎo)致多余的EGFR產(chǎn)生，增強了細胞信號的傳導(dǎo)，便容易誘發(fā)腫瘤。EGFR的過度活

7、化與腫瘤生長和分級（包括增殖、血管發(fā)生、浸潤和轉(zhuǎn)移）的關(guān)鍵過程有關(guān)。相比于其他癌癥，EGFR的突變與肺癌的發(fā)展相關(guān)性更高，EGFR突變在總肺癌人群中占比高達30.6%，遠超其他癌癥。目前全球已經(jīng)上市三代靶向EGFR突變的小分子TKI藥物。三代小分子抑制劑的工作原理均為與ATP分子競爭蛋白激酶上的結(jié)合位點結(jié)合，以達到抑制劑酶活性的效果。不同代別藥物之間的差異在于其針對的EGFR突變類型以及結(jié)合方式的不同。（1）一代EGFR-TKI藥物：與EGFR可逆性結(jié)合，主要包括吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺?；（2）二代EGFR-TKI藥物：多為多靶點小分子藥物，能與EGFR酪氨酸形成共價鍵，形成不可逆性結(jié)合，

8、同時對ErbB家族其他成員（如ErbB-2、ErbB-4）產(chǎn)生抑制活性。主要包括阿法替尼和達可替尼；（3）三代EGFR-TKI藥物：高度選擇性T790M突變小分子抑制劑，主要包括奧希替尼和阿美替尼。第一代EGFR-TKI：可逆結(jié)合型，不同產(chǎn)品療效相似，均顯著優(yōu)于化療，但存在耐藥性問題。一代TKI針對EGFR常見的突變類型Del19和L858R，與ATP競爭性結(jié)合EGFR酪氨酸激酶區(qū)域達到抑制其活性的目的，為可逆結(jié)合型。然而EGFR突變陽性的NSCLC患者在使用第一代EGFR-TKI9-13個月后會產(chǎn)生耐藥。T790M突變是對第一代TKI藥物產(chǎn)生耐藥性的最主要原因，約50-60%患者接受一代EG

9、FR-TKI治療之后出現(xiàn)了T790M突變。T790M突變是由蘇氨酸Thr790變成體積更大的蛋氨酸Met790，其改變了EGFR激酶區(qū)的構(gòu)像，增強了ATP與EGFR激酶口袋的結(jié)合能力，導(dǎo)致ATP在與EGFR-TKI的競爭中勝出而優(yōu)先與EGFR結(jié)合，繼而激活EGFR通路，以致第一代EGFR-TKIs失去應(yīng)有的療效。目前，國內(nèi)的一代EGFR-TKI主要包括吉非替尼、厄洛替尼以及埃克替尼。吉非替尼于2005年中國上市，隨即厄洛替尼、?？颂婺岱謩e于2006年、2011年在中國上市。三種靶向藥物的療效相似，但吉非替尼皮疹的發(fā)生率較低，耐受性更好。第二代EGFR-TKI療效提升有限但副作用嚴(yán)重，導(dǎo)致其市場

10、競爭力遠弱于一代TKI。為了克服一代耐藥性設(shè)計出的不可逆共價結(jié)合型，療效較一代提升有限，但副作用嚴(yán)重。設(shè)計思路上，二代TKI可與位于ATP結(jié)合口袋入口處的半胱氨酸殘基（Cys797）發(fā)生共價鍵結(jié)合，從而不可逆地抑制酪氨酸激酶的活性。同時不可逆結(jié)合的特性理論上會在一定程度上克服由T790M突變導(dǎo)致的獲得性耐藥。臨床效果上，二代TKI對腫瘤的抑制效果優(yōu)于第一代TKI，但整體提升有限。同時二代TKI過高的IC50導(dǎo)致其治療窗口狹窄，還會導(dǎo)致更高的不良事件發(fā)生率和嚴(yán)重程度，許多患者因為腹瀉、皮疹等無法耐受的副作用而停藥。導(dǎo)致這些問題的主要原因包括：藥物達到治療效果的濃度遠大于患者可承受的濃度范圍；對E

11、GFR野生型和獲得性EGFR突變的抑制作用沒有選擇性，導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良事件。目前，國內(nèi)已有兩款第三代EGFR-TKI藥物獲批上市，分別是阿斯利康的奧西替尼（一線、二線）和翰森制藥的阿美替尼（二線）；艾力斯的艾氟替尼已經(jīng)提交二線治療的新藥申請；韓美制藥的Olmutinib早在2016年5月便在韓國獲批上市，但因副作用嚴(yán)重預(yù)計不會進入中國市場；另外我國還有12款藥物處于臨床階段。隨著三代EGFR-TKI藥物進入醫(yī)保并獲批一線，將逐步完成對一代藥物的替代，進入快速放量階段。截至2019年底，奧希替尼已在全球80個國家及地區(qū)獲批，用于EGFR突變的晚期非小細胞肺癌的一線治療。2019年，奧希替尼全球銷

12、售額達到31.9億美元，較上年同比增長71.5%，是阿斯利康最為暢銷的抗腫瘤產(chǎn)品，目前處于快速放量階段。同時，中國及日本的市場份額占比也在不斷地提升，2019年中國及日本合計銷售額為11.1億美元，占總量的34.9%。除上述已上市/已申報NDA的藥物外，目前還有12款國產(chǎn)三代EGFR-TKI藥物處于臨床階段，分別針對非小細胞肺癌的一線、二線治療，包括倍而達的BPI-7711（已公布I期臨床數(shù)據(jù)）、貝達藥業(yè)的D-0316、奧賽康的ASK120067等。若能成功上市，將進一步改變我國的三代EGFR-TKI藥物市場格局，擴大行業(yè)的市場規(guī)模。國際國內(nèi)經(jīng)濟形勢總體有利于釋放發(fā)展?jié)摿?。和平與發(fā)展的時代主題

13、沒有變，世界新一輪科技革命和產(chǎn)業(yè)變革蓄勢待發(fā)，以信息技術(shù)革命為先導(dǎo)，生物技術(shù)、新能源和新材料技術(shù)、空間利用和海洋開發(fā)技術(shù)等不斷取得重大突破，與經(jīng)濟社會發(fā)展深度融合。國際經(jīng)濟格局發(fā)生深刻變化，亞太自由貿(mào)易區(qū)建設(shè)全面鋪開，全球高標(biāo)準(zhǔn)自由貿(mào)易區(qū)網(wǎng)絡(luò)逐漸形成，全球治理體系和規(guī)則面臨重大調(diào)整。從國內(nèi)看，中國經(jīng)濟發(fā)展長期向好的基本面沒有變，經(jīng)濟韌性好、潛力足、回旋余地大的基本特征沒有變，經(jīng)濟持續(xù)增長的良好支撐基礎(chǔ)和條件沒有變，經(jīng)濟結(jié)構(gòu)調(diào)整優(yōu)化的前進態(tài)勢沒有變。經(jīng)濟發(fā)展步入新常態(tài)，經(jīng)濟增長速度從高速增長轉(zhuǎn)向中高速增長，經(jīng)濟發(fā)展方式從規(guī)模速度型粗放增長轉(zhuǎn)向質(zhì)量效率型集約增長，經(jīng)濟結(jié)構(gòu)從增量擴能為主轉(zhuǎn)向調(diào)整存量

14、、做優(yōu)增量并舉的深度調(diào)整，經(jīng)濟發(fā)展動力從傳統(tǒng)增長點轉(zhuǎn)向新的增長點，這對于一直堅持內(nèi)涵式發(fā)展的區(qū)域來講，布局高端裝備、新興產(chǎn)業(yè)，搶占發(fā)展先機、實施創(chuàng)新驅(qū)動有了新支撐。國家積極參與全球經(jīng)濟治理、構(gòu)建以合作共贏為核心的新型國際關(guān)系、推進“一帶一路”建設(shè)，這對于一直堅持開放發(fā)展的珠海來講，融入國際市場、匯聚高端人才、提升內(nèi)外開放聯(lián)動有了新空間。國家更加重視生態(tài)建設(shè)，人民群眾對清新空氣、干凈飲水、安全食品、優(yōu)美環(huán)境的要求越來越強烈，地區(qū)生態(tài)環(huán)境優(yōu)美、土地開發(fā)適度、社會和諧穩(wěn)定，宜居宜業(yè)環(huán)境奠定了更顯著的發(fā)展優(yōu)勢。在新常態(tài)下面臨難得的疊加發(fā)展機遇。始終秉持科學(xué)發(fā)展理念，沒有走上過度消耗資源和損害環(huán)境的道路

15、，較早運用新常態(tài)思維指導(dǎo)經(jīng)濟社會發(fā)展，具備適應(yīng)新常態(tài)、把握新常態(tài)和引領(lǐng)新常態(tài)的先發(fā)優(yōu)勢。擁有的較高發(fā)展基礎(chǔ)和顯著生態(tài)優(yōu)勢為保持經(jīng)濟較快增長提供了堅實基礎(chǔ)。當(dāng)前，區(qū)位優(yōu)勢、開放優(yōu)勢、后發(fā)優(yōu)勢、戰(zhàn)略優(yōu)勢將得到重構(gòu)，珠海的國家戰(zhàn)略地位將進一步提升。同時也要看到，全球經(jīng)濟可能維持一段時間的平庸增長，發(fā)展中國家和地區(qū)利用低成本優(yōu)勢加速產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)移，將削減高開放度的經(jīng)濟發(fā)展動力。國內(nèi)處于轉(zhuǎn)方式調(diào)結(jié)構(gòu)的攻堅期，面臨“三期疊加”持續(xù)影響，新舊增長動力轉(zhuǎn)換需要過程。內(nèi)外部交通連接瓶頸依然存在；創(chuàng)新驅(qū)動基礎(chǔ)相對薄弱，民營經(jīng)濟活力沒有充分激發(fā)；產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)不盡合理，工業(yè)增量不足，產(chǎn)業(yè)集聚程度不高，骨干企業(yè)較少；外經(jīng)貿(mào)結(jié)構(gòu)優(yōu)

16、化壓力較大；東西部和城鄉(xiāng)差距仍然較大，基本公共服務(wù)配置不夠均衡、質(zhì)量不夠高；資源環(huán)境約束趨緊，城市管理精細化水平有待提升；領(lǐng)導(dǎo)干部用創(chuàng)新思維、改革手段和法治理念推動發(fā)展的能力有待提高，體制機制創(chuàng)新優(yōu)勢弱化。四、項目方向及定位深入貫徹落實科學(xué)發(fā)展觀，加快轉(zhuǎn)變產(chǎn)業(yè)發(fā)展方式，立足國內(nèi)需求，嚴(yán)格控制產(chǎn)能擴張，以調(diào)整結(jié)構(gòu)為重點，大力推進兼并重組、淘汰落后和技術(shù)進步，著力開發(fā)新產(chǎn)品，延伸產(chǎn)業(yè)鏈，提高發(fā)展質(zhì)量和效益，促進產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級。五、項目建設(shè)規(guī)模（一）項目產(chǎn)品及服務(wù)規(guī)模項目建成后，形成年產(chǎn)xxEGFR-TKI藥物的經(jīng)營能力。（二）建筑物建設(shè)規(guī)模本期項目建筑面積94623.56，其中：生產(chǎn)工程60681.

17、84，倉儲工程8605.79，行政辦公及生活服務(wù)設(shè)施11434.26，公共工程13901.67。二、總投資及資金構(gòu)成（一）建設(shè)投資估算本期項目建設(shè)投資25384.13萬元，包括：工程建設(shè)費用、工程建設(shè)其他費用和預(yù)備費三個部分。（二）建設(shè)期利息按照建設(shè)規(guī)劃，本期項目建設(shè)期為24個月，其中申請銀行貸款11450.29萬元，貸款利率按4.9%進行測算,建設(shè)期利息561.07萬元。（三）流動資金流動資金是指項目建成投產(chǎn)后，為進行正常運營，用于購買輔助材料、燃料、支付工資或者其他經(jīng)營費用等所需的周轉(zhuǎn)資金。流動資金測算一般采用分項詳細測算法或擴大指標(biāo)法，根據(jù)企業(yè)流動資金周轉(zhuǎn)情況及本項目產(chǎn)品生產(chǎn)特點和項目運

18、營特點，該項目流動資金測算參照同行業(yè)流動資產(chǎn)和流動負債的合理周轉(zhuǎn)天數(shù)，采用分項詳細測算法進行測算。根據(jù)測算，本期項目流動資金為6314.05萬元。（四）項目總投資本期項目總投資包括建設(shè)投資、建設(shè)期利息和流動資金。根據(jù)謹(jǐn)慎財務(wù)估算，項目總投資32259.25萬元，其中：建設(shè)投資25384.13萬元，占項目總投資的78.69%；建設(shè)期利息561.07萬元，占項目總投資的1.74%；流動資金6314.05萬元，占項目總投資的19.57%。（五）資金籌措與投資計劃本期項目總投資32259.25萬元，其中申請銀行長期貸款11450.29萬元，其余部分由企業(yè)自籌。總投資及構(gòu)成一覽表單位：萬元序號項目指標(biāo)占

19、總投資比例1總投資32259.25100.00%1.1建設(shè)投資25384.1378.69%1.1.1工程費用21846.5467.72%1.1.1.1建筑工程費11766.9636.48%1.1.1.2設(shè)備購置費9464.5229.34%1.1.1.3安裝工程費615.061.91%1.1.2工程建設(shè)其他費用2852.878.84%1.1.2.1土地出讓金1478.944.58%1.1.2.2其他前期費用1373.934.26%1.2.3預(yù)備費684.722.12%1.2.3.1基本預(yù)備費320.280.99%1.2.3.2漲價預(yù)備費364.441.13%1.2建設(shè)期利息561.071.74%

20、1.3流動資金6314.0519.57%七、經(jīng)濟效益分析1、項目達產(chǎn)年預(yù)期營業(yè)收入（SP）：61300.00萬元（含稅）。2、年綜合總成本費用（TC）：47320.78萬元。3、項目達產(chǎn)年凈利潤（NP）：10241.20萬元。4、財務(wù)內(nèi)部收益率（FIRR）：24.28%。5、全部投資回收期（Pt）：5.63年（含建設(shè)期24個月）。6、達產(chǎn)年盈虧平衡點（BEP）：19843.58萬元（產(chǎn)值）。八、建設(shè)期安排本期項目按照國家基本建設(shè)程序的有關(guān)法規(guī)和實施指南要求進行建設(shè)，本期項目建設(shè)期限規(guī)劃24個月。綜合總成本費用估算表單位：萬元序號項目第1年第2年第3年第4年第5年第6年第7年第8年第9年第10年

21、1外購原材料、燃料費0.0028730.4330645.7938307.2438307.2438307.2438307.2438307.2438307.242工資及福利費0.002322.232322.232322.232322.232322.232322.232322.232322.233修理費0.00833.81833.81833.81833.81833.81833.81833.81833.814其他費用0.003945.123945.123945.123945.123945.123945.123945.123945.124.1其他制造費用0.00394.38394.38394.38394

22、.38394.38394.38394.38394.384.2其他管理費用0.00331.70331.70331.70331.70331.70331.70331.70331.704.3其他營業(yè)費用0.003219.043219.043219.043219.043219.043219.043219.043219.045經(jīng)營成本0.0035831.5937746.9545408.4045408.4045408.4045408.4045408.4045408.406折舊費0.001321.741321.741321.741321.741321.741321.741321.741321.747攤銷費0.

23、0029.5829.5829.5829.5829.5829.5829.5829.588利息支出0.00561.06561.06561.06561.06561.06561.06561.06561.069總成本費用0.0037743.9739659.3347320.7847320.7847320.7847320.7847320.7847320.789.1其中：固定成本0.006691.316691.316691.316691.316691.316691.316691.316691.319.2可變成本0.0031052.6632968.0240629.4740629.4740629.4740629.

24、4740629.4740629.47利潤及利潤分配表單位：萬元序號項目第1年第2年第3年第4年第5年第6年第7年第8年第9年第10年1營業(yè)收入0.0045975.0049040.0061300.0061300.0061300.0061300.0061300.0061300.002稅金及附加0.00269.02286.96324.28324.28324.28324.28324.28324.283總成本費用0.0037743.9739659.3347320.7847320.7847320.7847320.7847320.7847320.784補貼收入5利潤總額0.007962.019093.711

25、3654.9413654.9413654.9413654.9413654.9413654.946彌補以前年度虧損7應(yīng)納所得稅額0.007962.019093.7113654.9413654.9413654.9413654.9413654.9413654.948所得稅0.001990.502273.433413.743413.743413.743413.743413.743413.749凈利潤0.005971.516820.2810241.2010241.2010241.2010241.2010241.2010241.2010期初未分配利潤0.000.005374.3610975.1819094

26、.7426402.3432979.1938898.3544225.6011可供分配的利潤0.005971.5112194.6421216.3829335.9436643.5443220.3949139.5554466.8012提取法定盈余公積金0.00597.151219.462121.642933.593664.354322.044913.965446.6813可供投資者分配的利潤0.005374.3610975.1819094.7426402.3432979.1938898.3544225.6049020.1214應(yīng)付優(yōu)先股股利15提取任意盈余公積金16應(yīng)付普通股股利17投資方利潤分配18未分配利潤0.005374.3610975.1819094.7426402.3432979.1938898.3544225.6049020.1219息稅前利潤0.0010513.5711928.2017629.7417629.7417629.7417629.7417629.7417629.7420息稅折舊攤銷前利潤0.0011864.8913279.5218981.0618981.0618981.0618981.0618981.0618981.06項目投資現(xiàn)金流量表單位：萬元序號項目第1年第2年第3年第4年第5年第6年第7年第8年第9年第