比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用.ppt

1、a,1,新一代碳青霉烯-比阿培南基礎(chǔ)與臨床,2,a,內(nèi)容提要,碳青霉烯發(fā)展史 比阿培南基礎(chǔ)與臨床 比阿培南體外抗菌活性 比阿培南對(duì)銅綠假單胞菌抗菌特點(diǎn) 比阿培南體內(nèi)抗菌特性 比阿培南臨床療效及不良反應(yīng) 比阿培南藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),3,a,碳青酶烯的發(fā)展史,Thienamycin硫霉素 (1976) (Streptomyces cattleya鏈霉菌,4,a,硫霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu),5,a,Imipenem 亞胺培南 (n-formimidoyl) (1977) 1985 (derivative of thienamycin硫霉素的衍生物) Meropenem 美羅培南(1984) 1994 Ertape

2、nem (1989) 2002 Panipenem（帕尼培南） (1994，Japan) Biapenem （比阿培南）（2002， Japan） Doripenem（多尼培南）（ Japan） BMS-181139,碳青霉烯的發(fā)展史（靜脈給藥,6,a,目前在中國(guó)上市的碳青霉烯,第一代： 亞胺培南/西司他丁，1985年首次在美國(guó)上市，美國(guó)默沙東開(kāi)發(fā) 帕尼培南/倍他米隆，1994年首次在日本上市，日本三共開(kāi)發(fā) 第二代： 美羅培南，1994年首次在意大利上市，日本住友開(kāi)發(fā) 比阿培南，2002年首次在日本上市， 日本明治,7,a,四種碳青霉烯結(jié)構(gòu)分析,亞胺培南,帕尼培南,美羅培南,比阿培南,第一代碳

3、青霉烯, 無(wú)1-beta甲基,第二代碳青霉烯 增加1-beta 甲基,8,a,碳青霉烯類(lèi)抗生素特點(diǎn),半衰期短,排泄速度快，半衰期都 在1h左右， 重癥需q6h或 Q8h使用,抗菌活性強(qiáng)，抗菌譜廣,對(duì)常見(jiàn)的G-、G+、厭氧菌均有強(qiáng)大的抗菌活性 對(duì)各種產(chǎn)酶菌、耐藥菌均有良好的敏感性 對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌，芳香黃桿菌天然耐藥，對(duì)MRSA無(wú)抗菌活性,9,a,碳青霉烯 對(duì)不同 - 內(nèi)酰胺酶依然保持最敏感 Effect on Susceptibility of Different -Lactamases TEM1 ESBL AmpC Carbapenemases Ampicillin R R R R Pip

4、/Taz S S/R R R 3rd G.C. S R/S R R 4th G.C. S R/S S R Aztreonum S R R R/S Carbapenem S S S R,Ampicillin 氨芐西林Pip/Taz 哌拉西林 3rd G.C. 、 4th G.C. 三、四代頭孢 Aztreonum氨曲南Carbapenem-碳青霉烯,10,a,碳青霉烯類(lèi)藥物在中重度感染治療中的優(yōu)勢(shì),1、超廣譜 內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，對(duì)G+菌、G- 菌、厭氧菌均有強(qiáng)大的抗菌活性，具有快速殺菌作用； 2、對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的 內(nèi)酰胺酶（包括ESBLs、AmpC酶）均非常穩(wěn)定； 研究表明,在治療高度懷疑為ESBL+

5、G-細(xì)菌感染時(shí),用碳青霉烯類(lèi)作為初始治療最有保證,11,a,中重度感染起始治療選用碳青霉烯的益處 快速殺滅多種致病菌 縮短療程，早日治愈 更有把握贏得時(shí)機(jī) 提高首次治療成功率，減 少感染死亡率 減少耐藥菌的產(chǎn)生 避免ESBL及AmpC酶的廣泛產(chǎn)生 節(jié)約費(fèi)用 減少不必要的其他抗菌藥物的浪 費(fèi)，住院時(shí)間減少，總費(fèi)用減少,a,12,新一代碳青霉烯- 比阿培南基礎(chǔ)與臨床,13,a,比阿培南的結(jié)構(gòu)式,1位甲基,C2位： 三唑陽(yáng)離子,在亞胺培南的基礎(chǔ)上，比阿培南增加了1位甲基，C2位上改成三唑陽(yáng)離子,三水化合物,14,a,獨(dú)特的結(jié)構(gòu)帶來(lái)的特點(diǎn),1位甲基1 ： 增加了對(duì)腎脫氫肽酶-1（DHP-1)穩(wěn)定性，因

6、而只需單方使用 C2位三唑陽(yáng)離子1 ： （1）增加對(duì)細(xì)菌的膜穿透性 （2）對(duì)革蘭氏陰性菌（特別是銅綠假單胞菌）抗菌力增強(qiáng) （3）降低腎毒性 （4）由于更難與氨基丁酸受體（GABA）結(jié)合，中樞安全性更高 左側(cè)三水化合物：增加對(duì)內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性,1】Application document(Wyeth) 日本比阿培南說(shuō)明書(shū)（2008年5月修訂，第10版,a,15,比阿培南體外抗菌活性,16,a,抗菌作用機(jī)制,跟其它碳青霉烯一樣，比阿培南也是通過(guò)與細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合發(fā)揮抗菌作用的; 由于比阿培南主要與PBP1，2和4結(jié)合，導(dǎo)致球狀體生成,因而內(nèi)毒素釋放量低。美羅培南由于對(duì)PBP3選

7、擇性較高導(dǎo)致絲狀體生成,釋放高水平內(nèi)毒素2,3,4,2Antimicrobial Agent and Chemotherapy,Dec.1999,29042909 3Murakami K:Chemotherapy,42(s-4):37-54,1994 4Jid May 1998;177:1302-1307,17,a,比阿培南抗菌譜廣，對(duì)G+、G-、厭氧菌以及各種耐藥菌（包括產(chǎn)ESBLs、Ampc)都有很強(qiáng)抗菌活性,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1996) 38, 409-424,革蘭陽(yáng)性菌： 金黃色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 凝固酶陰性葡萄球菌 鏈球

8、菌屬 肺炎鏈球菌 腸球菌屬等,革蘭陰性菌： 銅綠假單胞菌 不動(dòng)桿菌屬 大腸埃希氏菌 腸桿菌屬 克雷白氏菌屬 流感嗜血桿菌 卡他莫拉氏菌 變形桿菌屬 檸檬酸桿菌屬 沙雷氏菌屬等,厭氧菌： 脆弱擬桿菌屬 消化鏈球菌屬 酸桿菌屬 產(chǎn)氣莢膜梭菌 卟啉單胞菌屬 艱難梭菌 普氏菌屬等,18,a,比阿培南對(duì)抗臨床常見(jiàn)G（-）是亞胺培南的14倍,Ref: Eur.j.clin.Microbiol.infect.bis Vol 12,1993,377384,19,a,對(duì)抗鮑曼氏不動(dòng)桿菌比阿培南活性是亞胺培南的2倍,Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis，Vol. 13, 199

9、4 ,521523,20,a,比阿培南體外抗銅綠假單胞菌活性較強(qiáng),不同碳青霉烯對(duì)100株銅綠假單胞菌MIC累積曲線,J infect chemother(2008)14:238243,比阿培南美羅培南亞胺培南帕尼培南,21,a,日本05年化療協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)銅綠假單胞對(duì)各抗生素敏感度,比阿培南對(duì)銅綠假單胞菌保持高度敏感,THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTIC,OCT 2005,585,445451,22,a,日本10年監(jiān)測(cè)：比阿培南對(duì)銅綠假單胞菌歷年保持高敏感度,J Infect Chemother (2007) 13:2429,23,a,比阿培南對(duì)銅綠假單胞菌的臨床療效

10、和抗菌活性均強(qiáng)于其他碳青霉烯類(lèi)（單一細(xì)菌感染,參考文獻(xiàn)：Jpn.J.Antibiotics,54(11):541-564,2001,a,24,比阿培南體內(nèi)抗菌特點(diǎn),25,a,起效更快，初始?xì)⒕芰?qiáng)于美羅培南,濃度在20uM下，對(duì)于銅綠假單胞菌PAO1株，在最初的一個(gè)小時(shí)內(nèi)，比阿培南使活菌數(shù)降低超過(guò)2個(gè)log，而美羅培南活菌數(shù)數(shù)量降低少于0.5log,圖:碳青霉烯類(lèi)和頭孢類(lèi)對(duì)銅綠假單胞菌PAO1初始?xì)⒕钚员容^,日本化學(xué)療法學(xué)會(huì)雑誌2 0 0 5，JANE,(53),14,26,a,與亞胺、美羅培南相比，比阿培南受接種效應(yīng)影響更小,幾種碳青霉烯治療銅綠假單胞菌TH-4665感染的小鼠肺炎模型接

11、種效應(yīng)影響比較,A:接種量(Log CFU/lung):5.83 (感染后2小時(shí)), 比阿培南與對(duì)照組比較*P0.05 B:接種量(Log CFU/lung):6.84 (感染后2小時(shí)) ,比阿培南不受接種影響,與亞胺培南,美羅培南比較有顯著差異*P0.05,日 本 化 學(xué) 療 法 學(xué) 會(huì) 雑 誌JUNE 2 0 0 4,304-309,27,a,比阿培南靶組織穿透能力高,Ref:Respiratory Medicine (2006) 100, 324331,試驗(yàn)性胸膜炎：與其他碳青霉烯類(lèi)相比,比阿培南的血漿和胸膜液的AUC更高,28,a,比阿培南靶組織穿透能力高2：對(duì)急性胰腺炎（動(dòng)物）血漿和

12、胰腺的藥物Cmax，AUC高于亞胺培南,Pancreas 2008;36:125132,29,a,良好的腦脊液移行性,參考文獻(xiàn)：日本化學(xué)療法雜志，1994，47-7，869872,葡萄球菌性腦膜炎家兔模型中靜脈注射給予100mg/kg藥物后 幾種-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的Cmax、AUC及T1/2。比阿培南的Cmax、半衰期明顯高于美羅培南,a,30,比阿培南臨床療效及不良反應(yīng),31,a,日本二期三期臨床試驗(yàn)薈萃： 比阿培南臨床療效卓越,四種碳青霉烯類(lèi)日本二、三期各種院內(nèi)感染臨床試驗(yàn)回顧12,Ref：Comparison of Four Carbapenems; Imipenem-Cilastatin,

13、 Panipenem-Betamipron, Meropenem, and Biapenem with Review of Clinical Trials in Japan. Acta Med Nagasaki Ensia. VOL.43;NO.3/4;PAGE.12-18(1998,32,a,與其他碳青霉烯類(lèi)相比， 比阿培南治療敗血癥療效更好,各種碳青霉烯類(lèi)藥物治療敗血癥的臨床療效,THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS Apr.2004, 57-2,135-147,33,a,天冊(cè)對(duì)院內(nèi)各種中重度感染臨床療效卓越,The Japanese Journal of

14、 Antibiotics,June,2008,115121 Application document(Wyeth) 日本比阿培南說(shuō)明書(shū)（2008年5月修訂，第10版,34,a,比阿培南中樞安全性高,動(dòng)物實(shí)驗(yàn), 戊四氮誘導(dǎo)的小鼠癲癇閾值模型,比阿培南誘發(fā)小鼠癲癇比例最小,接近于生理鹽水，亞胺培南誘發(fā)癲癇最明顯, 如圖表示，其戊四氮量效曲線明顯向左側(cè)移位,I.P.Day et al./Toxicol.Lett,76(1995)239243,PTZ :戊四氮,35,a,比阿培南其他不良反應(yīng)更低,各種不良反應(yīng)以及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)值異常發(fā)生率,參考文獻(xiàn)Hara K.:The Japanese Journal

15、of Antibiotics,54(11):541564,2001,36,a,用法用量推薦,每 0.3g比阿培南溶解于100ml生理鹽水或葡萄糖注射液中靜脈滴注。每次3060分鐘。對(duì)肝功能不全，腎功能正常或肌酐清除率 50 mL/分的老年患者無(wú)需調(diào)整劑量 根據(jù)PK/PD研究，推薦以下用量： 中度感染：300mg,bid 重度感染，如HAP、重度腹腔感染、粒缺伴發(fā)熱等： 300mg q8h, q6h; 600mg,bid 高度懷疑有銅綠假單胞菌感染： 300mg q6h,參考文獻(xiàn)： Chemotherapy 2008;54:386394,J Infect Chemother (2007) 13:

16、332340,37,a,兒科用量推薦,對(duì)于肺炎鏈球菌感染等中度感染，建議用量5mg/kg,Q8h； 對(duì)于高度懷疑銅綠假單胞菌感染，建議用量10mg/kg,Q8h； 對(duì)于腦膜炎患者，劑量加倍，建議20mg/ mg/kg,Q8h； 對(duì)于體重大于35kg兒童，用量跟成人一樣。 每次靜滴3060分鐘,日本化療雜志，July，1994，889896 Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics (2008) 33, 203210,38,a,天冊(cè)品質(zhì)卓越-與進(jìn)口品質(zhì)純度一樣,高聚物的高低是反應(yīng)比阿培南純度很重要的一個(gè)指標(biāo)，高聚物含量越低，說(shuō)明藥品的純度越高。 江蘇省食品藥品檢驗(yàn)所分別對(duì)進(jìn)口比阿培南，