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文檔簡介

1、24.01.2021,1,MRSA感染的抗菌治療,24.01.2021,2,McDonald LC. Clin Infect Dis. 2006;42:S65-S71,Penicillinase-producing S aureus,0,25,50,75,100,1940,1960,1980,2000,Year,Resistant isolates (,Methicillin-resistant S aureus,0,25,50,75,100,1940,1960,1980,2000,Year,Resistant isolates (,Progression of resistant Staph

2、ylococcus aureus,A similar trend in the increase in nosocomial infections caused by antimicrobial-resistant S aureus isolates can be observed in community-acquired infections,24.01.2021,3,Emergence of resistant pathogens,Increase in nosocomial S aureus bacteremia predominantly due to the increase in

3、 MRSA in the UK,Wyllie D, et al. BMJ. 2006;333:281-284,Cohort study in Oxfordshire, UK; MSSA = methicillin-sensitive Staphylococcus aureus a Per 100,000 admissions; b P .2,Year,400,500,300,200,150,100,50,1997,1999,2000,2001,2002,2003,2004,1998,Cases of,S aureus,Bacteremia,Year,400,500,300,150,100,50

4、,1997,1999,2000,2001,2002,2003,2004,1998,Cases of,S aureus,Bacteremiaa,All Nosocomial S aureus Bacteremia,b,Year,400,500,300,200,150,100,50,1997,1999,2000,2001,2002,2003,2004,1998,Cases of,S aureus,Bacteremia,Year,400,500,300,200,150,100,50,1997,1999,2000,2001,2002,2003,2004,1998,Cases of,S aureus,B

5、acteremiaa,MSSA MRSA,c,b,24.01.2021,4,4,24.01.2021,5,HA-MRSA Strains High local prevalence History of MRSA infection or colonization Close contact with infected individual Extended hospitalization Resident of nursing home or long-term-care facility Invasive devices Dialysis Catheterization Enteral f

6、eeding Recent antibiotic use,Risk factors for infection with MRSA,CA-MRSA Strains High local prevalence History of MRSA infection or colonization Close contact with infected individual Crowded and/or unsanitary conditions Prison Military camp Depressed immune system Participation in contact sports S

7、haring athletic equipment/towels Intravenous drug abuse,1. MRSA Infection. MayoC 2007. Availabe at: http:/ 2. Graffunder EM, Venezia RA. J Antimicrob Chemother. 2002;49:999-1005. 3. Safdar N, Maki DG. Ann Intern Med. 2002;136:834-844. 4. Moran GJ, et al. N Engl J Med. 2006;355:666-74,24.01.2021,6,24

8、.01.2021,7,MRSA感染的危害,MRSA感染可能 增加死亡風(fēng)險1 增加患病率2,3 延長住院時間2,3 增加住院費用1,2,4,1. Rubin RJ, et al. Emerg Infect Dis. 1999;5:9-17. 2. Carbon C. J Antimicrob Chemother. 1999;44(suppl A):31-36. 3. The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force. Infect Control Hosp Epidemiol. 2002;23:106-108. 4. Abramson MA et al.

9、 Infect Control Hosp Epidemiol. 1999;20:408-411. 5. Cosgrove SE et al. Clin Infect Dis. 2003;36:53-59,死亡率相關(guān)性比較5: MRSA vs MSSA,比值比,研究,MSSA:methicillin-sensitive staphylococcus aureus,24.01.2021,8,8,24.01.2021,9,9,24.01.2021,10,10,24.01.2021,11,11,24.01.2021,12,12,24.01.2021,13,VAP致病菌與經(jīng)驗性抗生素治療錯誤的比例,銅綠

10、假單胞菌,MRSA,不動桿菌屬,Kollef MH Clinical Inf Diseases 31 Suppl 4:131-8, Sept 2000,24.01.2021,14,肺炎(包括VAP)需要覆蓋MRSA的考慮,流感、糖尿病、顱腦外傷、腎衰、昏迷并發(fā)肺炎 已接受長療程SCs,FQs 治療 已接受多種抗GNB治療不效 所在社區(qū)流行MRSA 吸毒者 MV7d 氣管插管患者下呼吸道分泌物涂片見GPC,24.01.2021,15,近30余年來,MRSA不斷增加,萬古霉素成為治療MRSA的代表性藥物。雖然80出現(xiàn)另一種糖肽類藥物替考拉寧,但萬古霉素似乎仍是治療MRSA的主流品種。而且隨著制劑進

11、一步純化,從“Mississippi Mud”到很高純度的白色粉末,消除了耳毒性。除非與AMG聯(lián)合使用,腎毒性很少出現(xiàn)。 萬古霉素經(jīng)歷的輝煌:抗MRSA的經(jīng)典藥物,24.01.2021,16,隨著MRSA 的增加,激起抗MRSA藥物開發(fā)的高潮,超過對抗GNB藥物的開發(fā)。部分藥物已經(jīng)上市。 萬古霉素的廣泛應(yīng)用,特別是治療“艱難梭桿菌腸炎”(抗生素相關(guān)腹瀉)口服萬古霉素的過多使用,出現(xiàn)VRE并呈不斷增加趨勢。 日本1996年發(fā)現(xiàn)、1997年報道第一例萬古霉素中介耐藥的MRSA以來,MRSA對萬古霉素的耐藥成為世界熱點和焦點,24.01.2021,17,CLSI關(guān)于萬古霉素敏感性折點,24.01.2

12、021,18,Figure:Population analysis profile of vancomycin-resisitant Staphylococcus aureus(VRSA),vancomycin-intermediate S.aureus(VISA),heteroresistant VISA(hVISA),and vacomycin-susceptible S.aureus(VSSA)strains,24.01.2021,19,Implications of decreasing susceptibility to vancomycin,Gradual reductions i

13、n vancomycin susceptibility in S aureus1,2 Vancomycin-intermediate S aureus (VISA) strains have emerged Treatment failure in MRSA bacteremia may occur within the susceptible vancomycin MIC range2,1. Wang G, et al. J Clin Microbiol. 2006;44:3883-3886. 2. Sakoulas G, et al. J Clin Microbiol. 2004;42:2

14、398-2402,CLSI MIC breakpoints: 2 mg/mLSusceptible 4-8 mg/mLIntermediate 16 mg/mL Resistant,CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute,24.01.2021,20,SENTRY藥敏監(jiān)測(19982003):金葡菌,CID 2006;42(S1):S13-S24,24.01.2021,21,Vancomycin MIC,0.5g/ml Zone diameter,17mm,Vancomycin MIC,2g/ml Zone diameter,17mm

15、,Vancomycin MIC,8g/ml Zone diameter,17mm,Figure:Inability disk diffusion to detect methicillin-resistant Staphylococcus aureus with reduced susceptibillity to vancomycin,24.01.2021,22,hVISA臨床意義不能肯定,目前被廣泛引用的Charles等關(guān)于hVISA菌血癥的研究,hVISA MRSA,治療失效 5/5(100%) 1/48(2.1%) 菌血癥持續(xù)(d) 39 6.4 萬古血清低谷濃度比例 5/5(100%

16、) 11/36(31,低谷濃度:菌血癥發(fā)病用萬古治療最初7天間谷濃度10g/mL,CID 2004;38:448-451,24.01.2021,23,存 疑,回顧性研究 hVISA感染菌血癥持續(xù)時間較對照組長過3周,而整個研究12個月僅分離5株hVISA,未交代這5株HVISA是否由于菌血癥很長的病程或萬古治療所引起。 有體外研究表明hVISA的出現(xiàn)與低劑量的萬古暴露有關(guān)。 因此,上述5例不一定代表原發(fā)hVISA,24.01.2021,24,Figure:Relationship of MIC to vancomycin treatment failure in patients with m

17、ethicilin-resistant Staphylococcus aureus infections,24.01.2021,25,萬古霉素MIC能否預(yù)測臨床療效? 在80例金葡菌菌血癥的研究發(fā)現(xiàn),MBC/MIC32與治療失敗存在相關(guān),而不論MIC是否“敏感” 一組MRSA菌血癥萬古霉素100%敏感,但臨床有效率僅23% 有研究表明在低MIC菌株且體外以16g/ml萬古霉素孵育72h其體外殺菌顯示增加的亞組臨床療效提高 萬古霉素療效降低不僅與耐藥基因有關(guān),還與菌株合有型輔助基因調(diào)節(jié)蛋白有關(guān) Ann intern Med 1982;97:344-350 J Clin Microbiol 200

18、4;42:2398-2402 AAC 2005;49:2687-2692 CID 2004;38:1708-1715,24.01.2021,26,Moise-Broder PA et al. Clin Pharmacokinet. 2004;43:925-942,治療金葡菌肺炎,萬古霉素 AUC24/MIC 400時,細菌培養(yǎng)陽性率更低,萬古霉素AUC/MIC比值越高,療效越佳,24.01.2021,27,有人認為療效不改善的原因是劑量提高還不足夠。為保證療效,需要AUC0-24/MIC400(總濃度的AUC),欲使達標機率95%100%,每天總劑量需要5670mg/kg。 藥物總濃度AUIC

19、400,按游離濃度計(萬古霉素血清結(jié)合率為60%),AUIC應(yīng)是約160;但在粒缺大鼠大腿感染模型的研究,欲提高治療的成功率,游離AUIC需要約500,相應(yīng)的總AUIC是833。按此標準70kg的患者(萬古霉素對MRSA的MIC是1g/mL),則所需的劑量是110140mg/kg。 提高劑量很可能增加腎毒性。在94例MRSA-HCAP治療中萬古霉素谷濃度15g/mL時腎毒性(界定為肌酐清除率下降 25%)59%,而較低谷濃度時其腎毒性30%(P=0.0006)。 CID 2007;44:1543,24.01.2021,28,萬古霉素劑量、療效與安全性,IDSA/ATS在HAP指南中主張治療MR

20、SA引起的重癥HCAP,萬古霉素血清濃度維持在1520g/mL,但提高劑量能否改善療效不肯定。在132例MRSA引起的HCAP中應(yīng)用萬古霉素治療的回顧性研究表明,生存組和死亡組萬古霉素血清谷濃度分別為20.8 3.4和20.4 5.2g/mL,沒有統(tǒng)計學(xué)差異。 在骨髓炎多部位MRSA定植患者,高劑量萬古霉素(40mg/kgd,谷濃度2025g/mL)與常規(guī)劑量(20 mg/kgd,谷濃度1015g/mL )在減少MRSA上,兩種劑量無統(tǒng)計學(xué)差異,24.01.2021,29,決未過時論(Not Obsolescence,VRSA和VISA很少,hVISA檢測技術(shù)缺少標準化,臨床意義不肯定。 萬古

21、霉素傳統(tǒng)的體外藥敏和治療重癥MRSA感染的成功率之間沒有聯(lián)系(disconnect)。 關(guān)于萬古霉素的藥效學(xué)目前折點是合理的 與抗MRSA新藥比較,療效并不遜色,24.01.2021,30,MRSA耐萬古霉素,CLSI將金葡菌萬古霉素這點從MIC4g/mL改為2g/mL,但FDA規(guī)定的折點仍是4g/mL。 MRSA對萬古霉素高耐藥(MIC 32g/mL)仍然極少。目前僅報道6株MRSA檢測到含VanA基因(位于質(zhì)粒),可能源于VRE(存在多微生物環(huán)境如傷口) 19972000年12個亞洲國家MRSA監(jiān)測,1357株MRSA中沒有發(fā)現(xiàn)VRSA和VISA。hVISA為4.3%。SENTRY每年監(jiān)測

22、hVISA5.3%7.8%,沒有顯示逐漸增加的趨勢,24.01.2021,31,評述與結(jié)論,MRSA出現(xiàn)萬古霉素耐藥值得重視,目前VRSA、VISA很少,而爭議的焦點是hVISA hVISA的臨床意義和檢測仍有待更深入的研究:藥敏與臨床結(jié)果的關(guān)系及其他可以作為評價的指標、可靠和可行的檢測技術(shù)、優(yōu)化臨床治療的劑量方案 萬古霉素仍然治療MRSA感染的標桿,新藥臨床實驗均以其作對照,雖然某些新藥在某些方面顯示有點,但總體上還沒有全面超優(yōu)萬古霉素的新藥。萬古霉素另有一個重要優(yōu)點,即沒有藥物相互作用。即使存在hVISA,但其發(fā)生率不高。因此,認為萬古霉素“過時”或“即將過時”是沒有依據(jù)的,24.01.2

23、021,32,關(guān)于hVISA目前可以考慮并進一步研究的臨床策略: 監(jiān)測萬古霉素血藥濃度以調(diào)整和保證足夠的治療劑量; 聯(lián)合用藥; 增加給藥次數(shù)或24h持續(xù)滴注 萬古霉素耐藥與其不適當(dāng)和過度使用有關(guān),需要強調(diào)合理用藥。在重癥感染患者盡早、盡快給予經(jīng)驗性治療和嚴格掌握萬古霉素使用指征二者之間要仔細權(quán)衡,24.01.2021,33,42例 EMRSA-15菌血癥患者的回顧性分析 病原菌對利福平敏感,患者使用萬古霉素和利福平治療的病死率是4% 使用萬古霉素和利福平治療患者的病原菌在治療過程中變成對利福平耐藥,則病死率為38% 病原菌對利福平耐藥或有使用利福平禁忌癥的患者,病死率可達78% (P 0.00

24、01,Burnie J et al. Clin Infect Dis 2000; 31: 684-9,MRSA菌血癥單藥治療vs 聯(lián)合治療,24.01.2021,34,斯沃與對照藥比較治療G+菌感染薈萃分析,24.01.2021,35,斯沃治療G+菌感染臨床療效評價,斯沃治療肺炎臨床療效與對照組相當(dāng) 斯沃治療SSTI臨床療效顯著優(yōu)于對照組 斯沃治療菌血癥臨床療效顯著優(yōu)于對照組,Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66,肺炎,SSTI,1.67(1.31-2.12,菌血癥,2.07(1.13-3.78,1.03(0.75-1.41,0.0

25、1,0. 1,1,10,100,偏向斯沃,偏向?qū)φ战M,P0.0001,P0.02,24.01.2021,36,斯沃與對照組治療G肺炎療效相當(dāng),Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66,24.01.2021,37,控制措施 實驗室監(jiān)測:十分重要。但監(jiān)測對 象及其范圍有很大爭議。 環(huán)境控制:在燒傷病室和ICU實施 有意義。 洗手:極其重要 隔離:暴發(fā)流行時有意義,非流行時意義不大。 單人房間? 非流行時期可行的辦法接觸隔離,24.01.2021,38,5.Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;

26、30:388-94,24.01.2021,39,結(jié) 論,治療MRSA感染院內(nèi)肺炎,與萬古霉素相比,斯沃(利奈唑胺)具有顯著意義 生存率提高16.5% (P=0.03) 臨床治愈率提高23.5% (P0.01) 斯沃治療是生存和臨床治愈的重要預(yù)測指標 治療下述疑似MSA院內(nèi)肺炎,應(yīng)考慮早期經(jīng)驗性使用 斯沃(利奈唑胺) 入住存在MRSA的醫(yī)療機構(gòu) 染色提示為G球菌感染 存在MRSA的高危因素,1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97,24.01.2021,40,本薈萃分析未對G做亞組療效分析,Pro. Wunderink 于2003年斯沃治療醫(yī)院獲得

27、性肺炎研究提示:斯沃治療MRSA所致醫(yī)院獲得性肺炎: 生存率較萬古霉素提高16.5% 臨床治愈率較萬古霉素提高23.5% Prof. Kollef 于2004年斯沃治療呼吸機相關(guān)性肺炎研究提示:斯沃治療MRSA所致呼吸機相關(guān)性肺炎: 生存率較萬古霉素提高22.4% 臨床治愈率較萬古霉素提高41% 細菌清除率較萬古霉素提高37.6,2篇被2005ATS指南引用的研究對G進行更深入的亞組分析,24.01.2021,41,除定植(decolonizatiou) 1.治療MRSA藥物可減少感染部位的菌量,但不能消除其伴隨的MRSA定植; 2.除定植:利福平口服或莫匹羅星局部涂布。暴發(fā)流行時有效,但停藥后會恢復(fù)定植,而且耐藥; 3.除定植指征: 1)MRSA引起的復(fù)發(fā)性感染患者 2)與暴發(fā)流行或集聚性發(fā)病相關(guān)的、MRSA定植的醫(yī)護人員 3)已采取其他控制措施,但暴發(fā)流行依然持續(xù) 改進抗生素處方 減少廣譜抗生素特別是II、IIICS的應(yīng)用 合理使用萬古霉素,24.01.2021,42,Prevention and Control of CAMRSA,Hygiene Hand hygiene Showering with soap Cleaning and disinfection Laundering personal items such as towels after each

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