藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與代謝

1、化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝,概述,對人體而言，絕大多數(shù)藥物是一類生物異源物質(zhì)。當(dāng)藥物進(jìn)入機體后，一方面藥物對機體產(chǎn)生諸多生理藥理作用，即治療疾病；另一方面，機體也對藥物產(chǎn)生作用，即對藥物的吸收、分布、排泄和代謝。藥物代謝既是藥物在人體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化，也是人體對自身的一種保護(hù)機能。 藥物代謝是指在酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外，這已成為藥理學(xué)研究的一個重要組成部分。 藥物代謝多使有效藥物轉(zhuǎn)變?yōu)榈托Щ驘o效的代謝物，或由無效結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)橛行ЫY(jié)構(gòu),概述,在這過程中，也有可能將藥物轉(zhuǎn)變成毒副作用較高的產(chǎn)物。因此研究藥物在體內(nèi)代謝過程中發(fā)生的化學(xué)變化，更能闡明藥理

2、作用的特點，作用時程，結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變以及產(chǎn)生毒性的原因，供藥物化學(xué)研究人員在新藥設(shè)計時參考。 藥物的代謝通常分為二相：第I相生物轉(zhuǎn)化和第II相生物轉(zhuǎn)化。 第I相主要是官能團化反應(yīng)，包括對藥物分子的氧化、還原、水解和羥化等，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團，如羥基、羧基、巰基和氨基等。 第II相又稱為軛合反應(yīng)，將第I相中藥物產(chǎn)生的極性基團與體內(nèi)的內(nèi)源性成分，如葡萄糖醛酸，經(jīng)共價鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的化合物。但是也有藥物經(jīng)第I相反應(yīng)后，無需進(jìn)行第II相的結(jié)合反應(yīng)，即可排出體外。 由于催化反應(yīng)時酶對底物化學(xué)結(jié)構(gòu)有一定的要求，因此不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，其代謝的情況不同,內(nèi)容,藥物

3、代謝的酶 第I相的生物轉(zhuǎn)化 第II相的生物轉(zhuǎn)化 藥物代謝的影響因素 藥物代謝在藥物研究中的作用,藥物代謝的酶,第I相生物轉(zhuǎn)化是官能團化反應(yīng)，是在體內(nèi)多種酶系的催化下，對藥物分子引入新的官能團或改變原有的官能團的過程。參與藥物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的糖類，主要是氧化-還原酶和水解酶。 一、細(xì)胞色素P-450酶系 細(xì)胞色素P-450酶系（CYP-450）是主要的藥物代謝酶系。在藥物代謝，其他化學(xué)物質(zhì)代謝，去毒性中起到非常重要的作用。CYP-450存在于肝臟及其他肝臟外組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，是一組由鐵原卟晽偶聯(lián)單加氧酶，需要NADPH和分子氧共同參與，主要進(jìn)行藥物生物轉(zhuǎn)化中氧化反應(yīng)。（包括失去電子、脫氫反應(yīng)和氧化反

4、應(yīng)） CYP-450主要是通過“活化”分子氧，使其中一個氧原子和有機物分子結(jié)合，同時將另一個氧原子還原成水,藥物代謝的酶,從而在有機藥物的分子中引入氧。CYP-450催化的反應(yīng)類型有烷烴和芳香化合物的氧化反應(yīng)，烯烴、多核芳烴及鹵化苯的環(huán)氧化反應(yīng)，仲胺、叔胺及醚的脫烷基反應(yīng)，胺類化合物的脫胺反應(yīng)，將胺轉(zhuǎn)化為N-氧化物、羥胺及亞硝基化合物以及鹵代烴的脫鹵反應(yīng)。 CYP-450還催化有機硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亞砜等的反應(yīng)。 CYP-450屬于體內(nèi)的氧化-還原酶系，是一組酶的總稱，由許多同工酶和亞型酶組成。 二、還原酶系 還原酶系主要是催化藥物在體內(nèi)進(jìn)行還原反應(yīng)（包括得到電子、加氫反應(yīng)、脫氧

5、反應(yīng)）的酶系，通常是使藥物結(jié)構(gòu)中的羰基轉(zhuǎn)變成羥基，將含氮化合物還原成,藥物代謝的酶,胺類，便于進(jìn)入第II相的結(jié)合反應(yīng)而排出體外。 參加體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化還原反應(yīng)的酶系主要是一些氧化還原酶系。這些酶具有催化氧化反應(yīng)和催化還原反應(yīng)的雙重功能，如CYP450酶系除了催化藥物分子在體內(nèi)的氧化外，在肝臟微粒體中的一些CYP-450酶還能催化重氮化合物和硝基化合物的還原，生成伯胺。硝基化合物的還原也經(jīng)歷亞硝基、羥胺等中間體過程，因此CYP450酶系對這些基團也有還原作用。 另一個重要的酶系是醛-酮還原酶，這些酶需要NADPH或NADH作為輔酶。醛-酮還原酶也是雙功能酶，一方面催化醛、酮還原成醇，另一方面也會使醇

6、脫氫生成醛、酮。 在藥物代謝中起作用的其他還原酶還有谷胱甘肽還原酶和醌還原酶,藥物代謝的酶,三、過氧化物酶和其他單加氧酶 過氧化物酶屬于血紅素蛋白，是和CYP-450單加氧酶最為類似的一種酶。這類酶以過氧化物作為氧的來源，在酶的作用下進(jìn)行電子轉(zhuǎn)移，通常是對雜原子進(jìn)行氧化（如N-脫烴基化反應(yīng)）和1,4-二氫吡啶的芳構(gòu)化。其他的過氧化酶還有前列腺素-內(nèi)過氧化物合成酶，過氧化氫酶及髓過氧物酶。 單加氧酶中除了CYP-450酶系外，還有黃素單加氧酶（FMO）和多巴胺-羥化酶。 FMO和CYP-450酶系一起共同催化藥物分子在體內(nèi)的氧化，但FMO通常催化含N和S雜原子的氧化，而不發(fā)生雜原子的脫烷基化反應(yīng)

7、，如將叔胺，肼類化合物氧化成N氧化物，二硫醚氧化生成S氧化物,藥物代謝的酶,四、水解酶 水解酶主要參與羧酸酯和酰胺類藥物的代謝，這些非特定的水解酶大多存在于血漿、肝、腎和腸中，因此大部分酯和酰胺類藥物在這些部位發(fā)生水解。然而哺乳類動物的組織中也含有這些水解酶，使得藥物發(fā)生水解代謝。但是肝臟、消化道及血液具有更大的水解能力。 酯水解酶包括酯酶，膽堿酯酶及許多絲氨酸內(nèi)肽酯酶。其他如芳磺酸酯酶，芳基磷酸二酯酶等，它們和酯水解酶的作用相似。 通常酰胺化合物比酯類化合物穩(wěn)定而難水解，水解速度較慢，因此大部分酰胺類藥物是以原型從尿中排出,第I相的生物轉(zhuǎn)化,第I相生物轉(zhuǎn)化，是指對藥物分子進(jìn)行官能團化的反應(yīng)，

8、主要發(fā)生在藥物分子的官能團上，或分子結(jié)構(gòu)中活性較高，位阻較小的部位，包括引入新的官能團及改變原有的官能團。 一、氧化反應(yīng) 藥物代謝中的氧化反應(yīng)包括失去電子、氧化反應(yīng)、脫氫反應(yīng)等，是在CYP450酶系，單加氧酶、過氧化酶等酶的催化下進(jìn)行的反應(yīng)。 1、芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化 （1）含芳環(huán)藥物的代謝 含芳環(huán)藥物的氧化代謝，主要是在CYP-450酶系催化下進(jìn)行的。芳香化合物在酶的催化下首先被氧化成環(huán)氧化合物，由于環(huán)氧化合物比較活潑，在質(zhì)子的催化下會發(fā)生重排生成酚，或被環(huán)氧化物酶水解生成二羥基化合物,第I相的生物轉(zhuǎn)化,第I相的生物轉(zhuǎn)化,生成的環(huán)氧化合物還會在谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶的作用下和谷胱甘肽生成

9、硫醚；促進(jìn)代謝產(chǎn)物的排泄。環(huán)氧化合物若和體內(nèi)生物大分子如DNA、RNA中的親核基團反應(yīng)，生成共價鍵的結(jié)合物，而使生物大分子失去活性，產(chǎn)生毒性。如苯并()芘 但是含芳環(huán)藥物的氧化代謝是以生成酚的代謝產(chǎn)物為主，一般遵照芳環(huán)親電取代反應(yīng)的原理，供電子取代基能使反應(yīng)容易進(jìn)行，生成酚羥基的位置在取代基的對位或鄰位；吸電子取代基則消弱反應(yīng)的進(jìn)行程度，生成酚羥基的位置在取代基的間位。和一般芳環(huán)的取代反應(yīng)一樣，芳環(huán)的氧化代謝部位也受到立體位阻的影響，通常發(fā)生在立體位阻較小的部位。如苯妥英和保泰松在體內(nèi)經(jīng)代謝后生成羥基化合物。 保泰松在體內(nèi)氧化代謝后生成的代謝產(chǎn)物羥基保泰松，抗炎作用比保泰松強而毒副作用比保泰松

10、低，這是藥物經(jīng)代謝后活化的例子。 芳環(huán)上取代基性質(zhì)對羥基化反應(yīng)有很大影響：含強吸電子取代基的芳環(huán)藥物，如可樂定和丙磺舒，則不發(fā)生芳環(huán)氧化代謝,第I相的生物轉(zhuǎn)化,苯妥英,保泰松,可樂定和丙磺舒,第I相的生物轉(zhuǎn)化,如果藥物分子中含有二個芳環(huán)時，一般只有一個芳環(huán)發(fā)生氧化代謝，如下圖。若二個芳環(huán)上取代基不同時，一般的是電子云較豐富的芳環(huán)易被氧化。如抗精神病藥氯丙嗪易氧化成7-羥基化合物，而含氯原子的苯環(huán)則不易被氧化。 萘環(huán)和鹵代苯的環(huán)氧化合物較為穩(wěn)定，較多地形成1,3-二氫化醇及谷胱甘肽的化合物。 多核芳烴如苯并芘在氧化代謝過程中生成的環(huán)氧化合物，該環(huán)氧化合物極易和DNA、RNA及蛋白質(zhì)中的親核基團共

11、價結(jié)合，產(chǎn)生致癌的毒性，這是苯并芘致癌的原因。 含芳雜環(huán)的藥物，也容易在環(huán)上發(fā)生羥基化。如巰嘌呤發(fā)生羥基化后的代謝產(chǎn)物是2,8-二羥基-6-巰基嘌呤,第I相的生物轉(zhuǎn)化,2)含烯烴和炔烴藥物的代謝 由于烯烴化合物比芳香烴的鍵活性較大，因此烯烴化合物也會被代謝生成環(huán)氧化合物。這些環(huán)氧化合物比較穩(wěn)定，常?？梢员环蛛x出及確定其性質(zhì)。例如抗癲癇藥物卡馬西平，在體內(nèi)代謝生成10,11-環(huán)氧化合物，這一環(huán)氧化合物是卡馬西平產(chǎn)生抗癲癇作用的活性成分，是代謝活化產(chǎn)物。該環(huán)氧化合物會經(jīng)進(jìn)一步代謝，被環(huán)氧化物酶立體選擇性地水解產(chǎn)生10S,11S-二羥基化合物，經(jīng)由尿排出體外。 烯烴類藥物經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以

12、被轉(zhuǎn)化為二羥基化合物，或者將體內(nèi)生物大分子如蛋白質(zhì)、核酸等烷基化，從而產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致組織壞死和致癌作用。如黃曲霉素B1,環(huán)氧化物酶,第I相的生物轉(zhuǎn)化,炔烴類反應(yīng)活性比烯烴大，被酶催化氧化速度也比烯烴快。根據(jù)酶進(jìn)攻炔鍵碳原子的不同，生成的產(chǎn)物也不同。若酶和氧連接在炔鍵的碳原子是端基碳原子，則隨后發(fā)生氫原子的遷移，形成烯酮中間體，該烯酮可能被水解成生羧酸，也可能和蛋白質(zhì)進(jìn)行親核性烷基化；若酶和氧連接在非端基炔鍵碳原子上，則炔烴化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子發(fā)生N烷基化反應(yīng)，這種反應(yīng)會使酶不可逆的去活化。如甾體化合物炔雌醇則會發(fā)生這類酶去活化作用。 2、烴基的氧化 許多飽和鏈烴在體內(nèi)難以被氧化代謝

13、。藥物如有芳環(huán)或脂環(huán)結(jié)構(gòu)，作為側(cè)鏈的烴基也可發(fā)生氧化。氧化可在側(cè)鏈上引入羥基，羥基引入后還可進(jìn)一步氧化成醛酮和羧酸，或直接與葡萄糖醛酸生成結(jié)合物。 氧化反應(yīng)常發(fā)生在烴鏈的末端碳上（-氧化）或末端前一個,第I相的生物轉(zhuǎn)化,碳原子上（ - 1）氧化，以及連有支鏈的碳原子上。如非甾體抗炎藥布洛芬的異丁基上可發(fā)生-氧化，(-1)氧化和芐位氧化。 脂烴鏈直接與芳環(huán)相連的芐位碳原子易于氧化，產(chǎn)物為醇。醇還可進(jìn)一步氧化成醛、酮或酸。如口服降糖藥甲苯磺丁脲的代謝即發(fā)生在芐位上。 類似芐位碳原子，處于烯丙位和羰基位的碳原子也容易被氧化。如鎮(zhèn)痛藥噴他佐辛的代謝。 3、脂環(huán)的氧化 含有脂環(huán)和雜環(huán)的藥物，容易在環(huán)上發(fā)

14、生羥基化。如口服降壓藥醋磺已脲的主要代謝產(chǎn)物是反式4-羥基醋磺環(huán)環(huán)已脲。 4、胺的氧化 含有脂肪胺、芳胺、脂環(huán)胺和酰胺結(jié)構(gòu)的有機藥物在體內(nèi)的代謝方式復(fù)雜，產(chǎn)物較多，主要以N-脫羥基，N-氧化作用和N-羥化物和脫氨基等途徑代謝,第I相的生物轉(zhuǎn)化,N脫羥基化和氧化脫胺均導(dǎo)致碳-氮鍵斷裂，本質(zhì)上都是與氮相連的烴基碳上的-氫被氧化成羥基，生成的 -羥基胺不穩(wěn)定，裂解成脫烴基的胺和無氨基的羰基化合物。 人們常以主要的代謝產(chǎn)物分別稱為N-脫烴基反應(yīng)或脫氨基反應(yīng)。無 -氫的藥物，如特丁基胺不發(fā)生氧化脫烴反應(yīng)和脫氨基反應(yīng)。 仲胺、叔胺的脫烴基反應(yīng)生成相應(yīng)的伯胺和仲胺，是藥物代謝的主要途徑。叔胺脫烴基的速度較快

15、，一般得到的仲胺仍具有母體藥物的生物活性。利多卡因氧化常常得到脫一個烴基的代謝物，再脫一個烴基就較困難。代謝產(chǎn)生的仲胺和伯胺的代謝物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用較大。 丙咪嗪的含氮側(cè)鏈經(jīng)氧化脫一個甲基，生成去甲丙咪嗪，是一個活性代謝物，后成為地昔帕明上市,第I相的生物轉(zhuǎn)化,藥物在體內(nèi)脫羥基后，叔胺、仲胺分別成仲胺、伯胺，其極性增加，由此會影響藥物的分布及作用強度。 含氨基的化合物容易發(fā)生脫氨基反應(yīng)。如苯丙胺在體內(nèi)發(fā)生氧化脫氨。 5、醚的氧化 芳醚類化合物較常見的代謝途徑是O-脫烴反應(yīng)。一般過程是含 H的碳上羥基化后，碳-氧鍵斷類得到酚。甲基醚最易被脫去；烷基較長時， 碳氧化較慢，常發(fā)生或（- 1）

16、氧化，如可待因在體內(nèi)有8發(fā)生O-去甲基化，生成嗎啡；非那西丁脫乙基生成撲熱息痛； 含硫化合物的氧化途徑有三種：S-脫羥基化，脫硫和S-氧化，如6-甲硫嘌呤、硫噴妥和西咪替丁,第I相的生物轉(zhuǎn)化,二、還原反應(yīng) 氧化反應(yīng)是藥物代謝的主要途徑。但還原反應(yīng)在藥物代謝中也起著非常重要的作用。尤其是含羰基、硝基、偶氮基的藥物，經(jīng)代謝生成相應(yīng)的羥基和氨基化合物，由于這些代謝物的極性增加，有助于第II相的軛合反應(yīng)進(jìn)行，而排出體外。 1、羰基的還原 在“醇的氧化”中提及，觀察到醛的氧化在體內(nèi)幾乎很少。酮羰基是藥物結(jié)構(gòu)中常見的基團，通常在體內(nèi)經(jīng)酮還原酶的作用，生成仲醇。脂肪族和芳香族不對稱羰基在酶的催化下，立體專一

17、性還原生成一個手性羥基，主要是S-構(gòu)型，即使有其他手性中心存在亦是如此. 如降血糖藥醋磺已脲經(jīng)代謝后以生成S-(-)-代謝物為主,第I相的生物轉(zhuǎn)化,對于具有手性的酮類藥物，還原酶不僅具有立體專一性的還原能力，而且在立體異構(gòu)體之間還原還有立體選擇性作用。如抗凝血藥華法林有一手性中心，還原反應(yīng)主要是R-(+)-異構(gòu)體，而S-(-)-異構(gòu)體的還原需在較高濃度時才能進(jìn)行。R-(+)-異構(gòu)體經(jīng)還原后生成(R,S)-華法林醇。而S-(-)-異構(gòu)體經(jīng)還原后生成4:1的(S,S)-醇和（S,R）-醇。當(dāng)華法林以消旋物服用時，引起代謝上的差異。因此，有不少手性藥物需以純立體異構(gòu)體的形式服用。 這種酶代謝的立體專

18、一性，在不同種屬之間亦有差異。如非成癮性阿片類藥物拮抗劑納洛酮，在雞體內(nèi)代謝生成6-醇，在人體和兔體內(nèi)代謝生成6-醇。 ,-不飽和酮在體內(nèi)代謝還原后得到飽和醇，即發(fā)生碳-碳雙鍵的還原和羰基還原,第I相的生物轉(zhuǎn)化,如計劃生育用藥炔諾酮和甲基炔諾酮，在婦女體中經(jīng)代謝還原后分別生成5-H3,17-二醇和5-H3,17-二醇。4-雙鍵還原得到5-構(gòu)型，而3-酮羰基分別得到3和3羥基的異構(gòu)體。 2、硝基的還原 芳香族硝基在代謝還原過程中，在CYP-450酶系消化道細(xì)菌硝基還原酶等酶的催化下，還原生成芳香氨基。還原是一個多步驟過程，其間經(jīng)歷亞硝基、羥胺等中間步驟。其硝基還原成亞硝基是厭氧過程，氧氣的存在會

19、抑制還原反應(yīng),第I相的生物轉(zhuǎn)化,還原得到的羥基毒性大，可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒。 硝基苯長期使用會引起正鐵血紅蛋白癥，也是由還原中得到苯基羥胺所致。 抗驚厥藥氯硝西泮（a）經(jīng)還原后生成相應(yīng)的胺（b）。在某些情況下，硝基的還原代謝無法觀察到，因為生成的還原產(chǎn)物不穩(wěn)定極易被氧化回到原有的硝基化合物,致癌,第I相的生物轉(zhuǎn)化,硝基呋喃類的抗菌藥物呋喃西林在還原中得到5羥氨基衍生物和5-氨基衍生物，后者不穩(wěn)定，會引起呋喃環(huán)開環(huán)而失效。 3、偶氮基的還原 偶氮基的還原在很多方面和硝基還原相似，該反應(yīng)也是在CYP4450酶系、NADPH-CYP-450還原酶及消化道某些細(xì)菌的還原酶的催化下進(jìn)行的。 氧的存在通常也

20、會抑制還原反應(yīng)的進(jìn)行。還原中偶氮鍵先還原生成氫化偶氮鍵，最后斷裂形成二個氨基,第I相的生物轉(zhuǎn)化,例如，抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物柳氮磺吡啶在腸中被腸道中細(xì)菌還原生成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸。 4、其他基團的還原 N氧化物、二硫化合物、亞砜，雙鍵，醌等，都可以被還原成相應(yīng)的叔胺、硫醇、硫醚等,第I相的生物轉(zhuǎn)化,3、脫鹵素反應(yīng) 在日常生活中，許多藥物和化學(xué)工業(yè)品是含鹵素的烴類，如全身麻醉藥，增塑劑、殺蟲劑等，這些鹵代烴在體內(nèi)經(jīng)歷了各種不同的生物代謝過程。 在體內(nèi)一部分鹵代烴和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成結(jié)合物代謝排出體外，其余的在體內(nèi)經(jīng)氧化脫鹵素反應(yīng)和還原,第I相的生物轉(zhuǎn)化,脫鹵素反應(yīng)進(jìn)行代謝。在代謝過程中，鹵

21、代烴生成一些活性的中間體，會和一些組織蛋白質(zhì)分子反應(yīng)，產(chǎn)生毒性。 氧化脫鹵素反應(yīng)是許多鹵代烴的常見的代謝途徑。CYP450酶系催化氧化鹵代烴生成過渡態(tài)的偕鹵醇，然后再消除鹵氫酸得到羰基化合物（醛、酮、酰鹵和羰酰鹵化物）。這一反應(yīng)需被代謝分子中至少有一個鹵素和一個-氫原子。偕三鹵代烴，如氯仿，比相應(yīng)的偕二鹵代烴及單鹵代烴更容易被氧化代謝，生成活性更強的酰氯或羰酰氯中間體，或水解生成無毒的碳酸和氯離子；或和組織中蛋白質(zhì)分子反應(yīng)，產(chǎn)生毒性?？股芈让顾刂械亩纫阴；鶄?cè)鏈代謝氧化后生成酰氯，能對CYP-450酶等中脫輔基蛋白發(fā)生酰化。 還原脫鹵素反應(yīng)主要是在多鹵素取代的烴中，經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移還原得到自由基

22、負(fù)離子，然后，脫去一個鹵素,第I相的生物轉(zhuǎn)化,生成自由基。該自由基可以從體內(nèi)得到一個質(zhì)子得到還原產(chǎn)物；或接受一個電子形成碳負(fù)離子，可以轉(zhuǎn)變?yōu)榭ㄙe或烯烴；或和氧分子反應(yīng)生成過氧自由基,第I相的生物轉(zhuǎn)化,如吸入性全身麻醉藥氟烷在還原性脫鹵反應(yīng)中先生成自由基負(fù)離子，再脫去溴生成自由基。自由基或得到電子再發(fā)生-消除反應(yīng)生成烯烴；或得到質(zhì)子生成還原物；也可以和細(xì)胞蛋白質(zhì)反應(yīng)形成共價鍵結(jié)合物，是引起肝臟毒性的主要原因。 氟烷還會經(jīng)歷氧化脫鹵代謝途徑，在CYP450酶催化下氧化得到三氟乙酰氯。該化合物可水解產(chǎn)生三氟乙酸；也會和蛋白質(zhì)結(jié)合引起肝臟損傷和引起免疫反應(yīng),第I相的生物轉(zhuǎn)化,由于氟烷的肝臟毒性較大，已

23、被一些毒性更低的含氟全身麻醉藥所代替，如恩氟烷、甲氧氟烷、異氟烷等。但這些藥物代謝產(chǎn)生氟離子還會引起腎臟毒性。 四、水解反應(yīng) 水解反應(yīng)是具有酯和酰胺類藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等藥物在體內(nèi)代謝生成酸及醇或胺。 酯和酰胺的水解反應(yīng)可以在酯酶和酰胺酶的催化下進(jìn)行，這些酶主要分布在血液中，其次在肝臟微粒體中，腎臟及其它組織中，也可以在體內(nèi)酸或堿的催化,第I相的生物轉(zhuǎn)化,下進(jìn)行非酶的水解。 琥珀酰膽堿在體內(nèi)被膽堿酯酶水解生成琥珀酸和膽堿；阿司匹林可在體內(nèi)所有的組織中水解成水楊酸。 體內(nèi)酯酶水解有時具有一定選擇性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。如可卡因在用人肝臟

24、酶體外，水解時只水解芳香羧酸酯基，不水解脂環(huán)羧酸酯基；而體內(nèi)正好不同，主要水解脂環(huán)羧酸酯基,第I相的生物轉(zhuǎn)化,酯基的水解代謝也受到立體位阻的影響，立體位阻的存在使得水解速度降低，有時，還不能發(fā)生水解。如阿托品，用于人體后，發(fā)現(xiàn)有50的藥物以未水解的原型從尿中排出。酰胺和酯相比，酰胺比酯更穩(wěn)定而難以水解。 抗心律失常藥普魯卡因酰胺和局部麻醉藥普魯卡因相比較，普魯卡因在體內(nèi)很快就水解，而普魯卡因酰胺水解速度較慢，約有60的藥物以原型從尿中排出。 體內(nèi)酯酶和酰胺酶的水解也有立體專一性。如局部麻醉藥丙胺卡因，在體內(nèi)只有R-(-)-異構(gòu)體被水解，生成鄰甲苯胺,第I相的生物轉(zhuǎn)化,而鄰甲苯胺在體內(nèi)會轉(zhuǎn)變成N

25、-氧化物，引起高鐵血紅蛋白癥的毒副作用，這是所有含苯胺類藥物共有的毒副作用。丙胺卡因的S-(+)-異構(gòu)體在體內(nèi)不發(fā)生水解，而不產(chǎn)生這樣的副作用。這種酶的立體專一性，還會因器官不同而具有選擇性。如鎮(zhèn)靜藥奧沙西泮的前藥，在肝臟主要水解R(-)-異構(gòu)體，而在腦中正好相反，水解S-()異構(gòu)體。 利用酯和酰胺在體內(nèi)可進(jìn)行水解代謝的性質(zhì)，可將含具有刺激作用的羧基，不穩(wěn)定的酚基或醇基設(shè)計成酯的前藥，在體內(nèi)經(jīng)水解，釋放出具有治療活性的藥物。這樣，可減少藥物刺激性，增加穩(wěn)定性，或延長釋放時間，延長療效；也可用來減少藥物的苦味，改善藥物的味覺,第II相的生物轉(zhuǎn)化,第II相生物轉(zhuǎn)化又稱軛合反應(yīng)，是在酶的催化下將內(nèi)源

26、性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第I相的藥物代謝產(chǎn)物中。通過結(jié)合使藥物去活化以及產(chǎn)生水溶性的代謝物，有利于從尿和膽汁中排泄。 軛合反應(yīng)分兩步進(jìn)行，首先是內(nèi)源性的小分子物質(zhì)被活化，變成活性形式，然后經(jīng)轉(zhuǎn)移酶的催化與藥物和藥物在第I相的代謝產(chǎn)物結(jié)合，形成代謝結(jié)合物。藥物或其代謝物中被結(jié)合的基團通常是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子及巰基。對于有多個可結(jié)合基團的化合物，可進(jìn)行不同的結(jié)合反應(yīng)，如對氨基水楊酸,第II相的生物轉(zhuǎn)化,一、葡萄糖醛酸的軛合 和葡萄糖醛酸的軛合反應(yīng)是藥物代謝中最普遍的軛合反應(yīng)，生成的軛合反應(yīng)含有可解離的羧基（pKa3.2)和多個羥基，無生物活性

27、，易溶于水和排出體外。 葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）作為輔酶存在，在轉(zhuǎn)移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和藥物或代謝物軛合。在UDPGA中葡萄糖醛酸以-糖苷鍵與尿苷二磷酸相聯(lián)，而形成葡萄糖醛酸軛合物后，則以-糖苷鍵結(jié)合。軛合反應(yīng)是親核型取代反應(yīng),第II相的生物轉(zhuǎn)化,葡萄糖醛酸的軛合反應(yīng)共有四種類型：O-，N-，S-和C-的葡萄糖醛苷化，各反應(yīng)類型和典型藥物的代謝結(jié)合例子見表。 O葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)通常和O硫酸酯反應(yīng)是競爭性反應(yīng)，前者在高劑量下發(fā)生，后者在較低劑量下發(fā)生，其原因是糖苷化反應(yīng)具有低親和力和高反應(yīng)容量，而硫酸酯化是高親和力和低反應(yīng)容量。 對于多個可結(jié)合羥基時，

28、可得到不同的結(jié)合物，其活性亦不一樣。如嗎啡有3-酚羥基和6-仲醇羥基，分別和葡萄糖醛酸反應(yīng)生成3-O-糖苷物是弱的阿片拮抗劑，生成6-O-糖苷物是較強的阿片激動劑。 對于新生兒由于體內(nèi)肝臟UDPG轉(zhuǎn)移酶活 性尚未健全，因此，會引起代謝上的問題，導(dǎo) 致藥物在體內(nèi)聚集產(chǎn)生毒性，如新生兒在使,嗎啡,第II相的生物轉(zhuǎn)化,用氯霉素時，由于不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成結(jié)合物而排出體外，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)聚集，引起“灰嬰綜合癥”。 參予N葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)的胺，有芳香胺、脂肪胺、酰胺和磺酰胺。芳香胺的反應(yīng)性小，軛合反應(yīng)也比較小。脂肪胺中堿性較強的伯胺，仲胺結(jié)合反應(yīng)強，較易進(jìn)行。此外，對于吡啶氮及具有1-2個甲基

29、的叔胺也能和葡萄糖醛酸進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，生成極性較強的季胺化合物?；酋０奉惪咕幬锘前范籽踵奏そ?jīng)軛合反應(yīng)后生成水溶性較高的代謝物。不會出現(xiàn)在腎臟中結(jié)晶的危險,第II相的生物轉(zhuǎn)化,C-葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)通常是發(fā)生在含有1,3二羰基結(jié)構(gòu)的活性碳原子上，如保泰松及硫吡宗。 二、硫酸酯化軛合 藥物及代謝物可通過硫酸酯軛合反應(yīng)而代謝，但不如葡萄糖醛酸苷化結(jié)合那樣普遍。硫酸酯化后產(chǎn)物水溶性增加，毒性降低，易排出體外。 硫酸酯化軛合過程是在磺基轉(zhuǎn)移酶的催化下，由體內(nèi)活化型的硫酸化劑3磷酸腺苷-5-磷酰硫酸（PAPS）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯,第II相的生物轉(zhuǎn)化,參與硫酸酯化軛合過程的基團主要有羥基、

30、氨基、羥胺基，具體反應(yīng)類型見表。 在硫酸酯化軛合反應(yīng)中，只有酚羥基化合物和胺類化合物能生成穩(wěn)定的硫酸化軛合產(chǎn)物。對醇和羥胺化合物形成硫酸酯后，由于硫酸酯有一個很好的離去基團，會使軛合物生成正電中心，因后者具有親電能力，而顯著增加藥物的毒性。 酚羥基在形成硫酸酯化軛合反應(yīng)時，具有較高的親和力，反應(yīng)較為迅速。如支氣管擴張藥沙丁醇胺，結(jié)構(gòu)中有三個羥基，只有其中的酚羥基形成硫酸酯化結(jié)合物，而脂肪醇羥基硫酸酯化軛合反應(yīng)較低，且形成的硫酸酯易水解成為起始物,第II相的生物轉(zhuǎn)化,酚羥基的硫酸酯化軛合反應(yīng)和葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)是競爭性反應(yīng)。但對于新生兒和3-9歲的兒童由于體內(nèi)葡萄糖醛酸苷化機能尚未健全，對酚羥基

31、藥物代謝多經(jīng)歷硫酸酯結(jié)合代謝途徑，而對成人則主要進(jìn)行酚羥基的葡萄糖醛酸苷化結(jié)合代謝，如解熱鎮(zhèn)痛藥對乙酰氨基酚既是如此。 羥胺及羥基酰胺是磺基轉(zhuǎn)移酶較好的底物，在形成磺酸酯后，由于N-O鍵非均一性極易分解斷裂生成氮正離子，后者具有較高的親電性，引起肝臟毒性和致癌性。如解熱鎮(zhèn)痛藥非那西汀，在體內(nèi)會引起肝、腎毒性,第II相的生物轉(zhuǎn)化,三、氨基酸軛合 氨基酸軛合反應(yīng)是體內(nèi)許多羧酸類藥物和代謝物的主要軛合反應(yīng)。參與軛合反應(yīng)的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、雜環(huán)羧酸；參加反應(yīng)的氨基酸，主要是生物體內(nèi)內(nèi)源性的氨基酸或是從食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的軛合反應(yīng)最為常見。 軛合反應(yīng)是在輔酶A的作用下進(jìn)行的，首先

32、羧酸和輔酶A上的SH（CoASH）形成酰化物，該?；镌僭诎被酦-酰化轉(zhuǎn)移酶的催化下，將?；镏械孽；D(zhuǎn)移到氨基酸的氨基上，形成N?；被峤Y(jié)合物。 例如，抗組胺藥溴苯那敏經(jīng)生物轉(zhuǎn)化的第I相反應(yīng)代謝,第II相的生物轉(zhuǎn)化,后形成羧酸化合物，然后和甘氨酸反應(yīng)，形成甘氨酸的結(jié)合物。 在氨基酸軛合反應(yīng)中，主要是取代的苯甲酸參加反應(yīng)。如苯甲酸和水楊酸在體內(nèi)參與結(jié)合反應(yīng)后生成馬尿酸和水楊酰苷氨酸。其他羧酸反應(yīng)性較差一些。苯乙酸主要和甘氨酸和谷氨酰胺形成加合物，一些脂肪族羧酸得到的是甘氨酸或?；撬岬募映晌?第II相的生物轉(zhuǎn)化,在有些情況下，羧酸和輔酶A形成?；锖?，才具有藥理活性或成為藥物發(fā)揮活性的形式。

33、也有的直接參與體內(nèi)的某些轉(zhuǎn)化反應(yīng)。如芳基丙酸類非甾體抗炎藥物布洛芬其S-(+)-異構(gòu)體有效，R-(-)-異構(gòu)體無活性。在體內(nèi)輔酶A立體選擇性地和R-(-)-異構(gòu)體結(jié)合形成酰化輔酶A，不和S-（+）-異構(gòu)體結(jié)合。形成的?；o酶A在立體內(nèi)酶的催化下發(fā)生差向異構(gòu)化，生成R-和S-?；o酶A。S-?；锖芸焖獾玫絊-(+)-布洛芬。通過這種方式手性藥物實現(xiàn)了在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的可能,馬尿酸,水楊酰苷氨酸,第II相的生物轉(zhuǎn)化,四、谷胱甘肽軛合 谷胱甘肽（GSH）是含有硫醇基團的三肽化合物，硫醇基（SH）具有較好親核作用，在體內(nèi)起到消除由于代謝產(chǎn)生的有害的親電性物質(zhì)，此外，谷胱甘肽還有氧化還原性質(zhì)，對藥物及代謝

34、物轉(zhuǎn)變起到重要作用。 谷胱甘肽的軛合反應(yīng)大致上有親核取代反應(yīng)（SN2），芳香環(huán)親核取代反應(yīng)，酰化反應(yīng)、Michael加成反應(yīng)及還原反應(yīng)。具體反應(yīng)類型和典型藥物見表。 SN2的親核取代反應(yīng)，主要發(fā)生在SP3碳原子上，該碳原子連有較強的離去基團。這類反應(yīng)還用于許多含鹵素的藥物，如氯霉素中二氯乙?；–l2CHCO-）的結(jié)合代謝,第II相的生物轉(zhuǎn)化,谷胱甘肽和酰鹵的反應(yīng)是體內(nèi)的解毒反應(yīng)。當(dāng)多鹵代烴如氯仿在體內(nèi)代謝生成酰鹵或光氣時會對體內(nèi)生物大分子進(jìn)行?；a(chǎn)生毒性。谷胱苷肽通過和酰鹵代謝物反應(yīng)后生成?；入赘孰模獬诉@些代謝物對人體的毒害。 五、乙?；椇?乙?；磻?yīng)是含伯胺基（包括脂肪族和芳香胺）

35、，氨基酸，磺酰胺，肼，酰肼等基團藥物或代謝物的一條重要的代謝途徑，前四種結(jié)合反應(yīng)，都是使親水性增加，極性增加，而乙酰化反應(yīng)是將體內(nèi)親水性的氨基結(jié)合形成水溶性小的酰胺。乙酰化反應(yīng)一般是體內(nèi)外來物的去活化反應(yīng)。 乙?；磻?yīng)是在酰基轉(zhuǎn)移酶的催化下進(jìn)行的，以乙酰輔酶A作為輔酶,第II相的生物轉(zhuǎn)化,首先乙酰輔酶A對N-乙酰轉(zhuǎn)移酶上的氨基酸殘基進(jìn)行乙酰化，然后，再將乙?；D(zhuǎn)移到被?；x物的氨基上，形成乙?；?。 乙酰化反應(yīng)的具體反應(yīng)類型及典型藥物見表。 對堿性較強的脂肪族伯胺和仲胺，乙酰化反應(yīng)通常進(jìn)行得較少，即使進(jìn)行結(jié)合率也比較低。但對于大多數(shù)芳香伯胺由于其堿性中等極易進(jìn)行乙酰化反應(yīng)。 對于羥基化合物，

36、也能進(jìn)行乙?；磻?yīng)。芳香羥胺化合物乙?；瘯r主要得到O乙?；铮驗?，在分子內(nèi)會發(fā)生N,O-乙?；D(zhuǎn)移反應(yīng)，即使是羥胺得N-乙?；镆矔隗w內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)镺-乙酰化物,第II相的生物轉(zhuǎn)化,六、甲基化軛合 甲基化反應(yīng)是藥物代謝中較為少見的代謝途徑，但是，對一些內(nèi)源性物質(zhì)如腎上腺素，褪黑激素等的代謝非常重要，對分解某些生物活性胺以及調(diào)節(jié)活化蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子活性也起著非常重要作用。 和乙?；磻?yīng)一樣，甲基化反應(yīng)也是降低被結(jié)合物的極性和親水性，只有叔胺化合物甲基化后生成季胺鹽，有利于提高水溶性而排泄。甲基化軛合反應(yīng)一般不是用于體內(nèi)外來物的結(jié)合排泄，而是降低這些物質(zhì)的生物活性,第II相的生物轉(zhuǎn)化,甲基化

37、反應(yīng)是在甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）為輔酶進(jìn)行的反應(yīng)。甲基化反應(yīng)的具體反應(yīng)類型及典型藥物見表； 酚羥基的甲基化反應(yīng)主要對象是具兒茶酚結(jié)構(gòu)的活性物質(zhì)，如腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺等。甲基化具有區(qū)域選擇性，僅僅發(fā)生在3-位的酚羥基上。非兒茶酚結(jié)構(gòu)，一般不發(fā)生酚羥基甲基化，如支氣管擴張藥特布塔林含有二個間位羥基，不發(fā)生甲基化軛合代謝,第II相的生物轉(zhuǎn)化,若結(jié)構(gòu)中沒有兒茶酚羥基的藥物，但經(jīng)生物第I相轉(zhuǎn)化反應(yīng)可生成兒茶酚結(jié)構(gòu)，也可進(jìn)行甲基化反應(yīng)。如非甾體抗炎藥雙氯酚酸，經(jīng)代謝后會產(chǎn)生3,4-二酚羥基代謝物，經(jīng)甲基化生成3-羥基-4-甲氧基雙氯芬酸。 胺類的N-甲基化反應(yīng)在體內(nèi)

38、一般很少發(fā)生，因為，生成的甲基胺很容易被氧化脫甲基。但雜環(huán)氮原子，如咪唑和組胺的吡咯氮原子，很易發(fā)生N-甲基化。吡啶氮原子發(fā)生甲基化后，形成季胺離子比較穩(wěn)定，不易發(fā)生脫N-甲基，且極性和親水性增加，易于代謝。 巰基化合物經(jīng)甲基化后形成硫醚，進(jìn)一步被氧化生成亞砜和砜而被代謝,藥物代謝的影響因素,藥物在體內(nèi)的代謝與藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)有著密切的關(guān)系，但同時也受到除藥物結(jié)構(gòu)和性質(zhì)以外的一些因素影響。在進(jìn)行藥物代謝研究中及使用這些研究資料時必須注意這些相關(guān)因素的影響。 1、種屬差異性 同一種藥物在不同種屬的哺乳動物體內(nèi)常以不同的化學(xué)途徑進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，有時即使是相同的代謝途徑，但反應(yīng)速率也有較大的不同。如

39、抗凝血藥雙香豆乙酯在人和兔體內(nèi)都能迅速代謝，但代謝產(chǎn)物不同。在人體內(nèi)是進(jìn)行氧化反應(yīng)生成羥基化代謝產(chǎn)物，而在兔體內(nèi)是水解反應(yīng)生成游離酸，兩種代謝物均無活性。 在研究新藥時候，通常開始用動物進(jìn)行藥物代謝的研究工作。所得的資料因有種屬差異性不能直接應(yīng)用于人體上,藥物代謝的影響因素,2、個體差異性 人群中藥物代謝的個體差異性十分明顯。如同一人群接受相同劑量的抗抑郁藥去甲丙咪嗪后，不同個體間血漿藥物濃度可相差30倍以上。而另一類藥如氯丙嗪，則血藥濃度個體差異很小。造成個體差異的表現(xiàn)出一個重要原因為遺傳因素影響了酶的水平。 由于人體內(nèi)N-乙?；D(zhuǎn)移酶活性的差異，常使一些在體內(nèi)經(jīng)乙?；x的藥物的乙?；俾?/p>

40、表現(xiàn)出較大的個體差異，如使用相同劑量異煙肼的人群就具有明顯的代謝差異。必要時需調(diào)節(jié)用藥量，在有些時候，還應(yīng)進(jìn)行體內(nèi)藥物濃度檢測，以避免毒副作用，使得療效更好。 3、年齡的差異 由于酶系統(tǒng)發(fā)育不全，幼兒的氧化代謝，結(jié)合代謝能,藥物代謝的影響因素,力均低于成年人，如幼兒的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性低，服用氯霉素后，難以與葡萄糖醛酸發(fā)生結(jié)合代謝，有時發(fā)生中毒反應(yīng)。 對于成年人，由于酶活性降低或內(nèi)源性輔助因子減少。藥物的代謝速率減慢，用藥時容易發(fā)生血藥濃度增高，清除率減慢，出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)適當(dāng)減少用藥量。 4、代謝性藥物的相互作用 該作用是指兩種或兩種以上的藥物在同時或前后序貫用藥時，在代謝環(huán)節(jié)相互產(chǎn)生干擾

41、，或使藥物療效增強甚至產(chǎn)生毒副作用，或使療效減弱甚至導(dǎo)致治療失敗。 官能團反應(yīng)中最重要的酶主要是細(xì)胞色素P450（CYP），包括1A2,3A4,2C和2D6亞族，結(jié)合反應(yīng)中重要的酶有葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，硫酸轉(zhuǎn)移酶，乙?；?藥物代謝的影響因素,酶，谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶。一些藥物可能是某種酶的誘導(dǎo)劑或抑制劑，如同時使用會因酶的誘導(dǎo)或抑制而產(chǎn)生相互影響。 例如西咪替丁含咪唑環(huán)，他與P450有較強的親和力，能抑制CYP2C亞族和CYT1A2的活性，故與華法林、苯妥英納、氨茶堿、苯巴比妥、安定、普萘洛爾合用有相互作用；而雷尼替丁的結(jié)構(gòu)含呋喃環(huán)，該環(huán)與P450軛親和力遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于咪唑環(huán)，故幾乎不會抑制酶的活性，與上述

42、藥物合用不會發(fā)生相互作用。因治療需要，使用可作為CYPIC、CYPIAI底物的藥物的同時，如需服用H2受體拮抗劑，為避免藥物的相互影響，應(yīng)優(yōu)先選用雷尼替丁、法莫替丁等對肝藥酶無抑制作用的藥物。 又如苯巴比妥是P450藥酶中好幾個亞族的誘導(dǎo)劑，他對多種藥物如強心藥洋地黃，抗精神藥氯丙嗪，抗癲癇藥苯妥因，激素類藥物地塞米松、消炎鎮(zhèn)痛藥保泰,藥物代謝的影響因素,松等均有加速作用，使其半衰期縮短。此外，有酶誘導(dǎo)作用的藥物還可能加速自身的代謝，產(chǎn)生藥物的耐受性。 常見的肝內(nèi)P450家族及其誘導(dǎo)劑和抑制劑見表,藥物代謝在藥物研究中的作用,藥物代謝在藥學(xué)領(lǐng)域中，已日益成為一個重要的組成部分。通過對藥物代謝的

43、研究，人們能從定性、定量及動力學(xué)方面了解藥物在體內(nèi)的活化、去活化、解毒及產(chǎn)生毒性的過程。對于藥物化學(xué)家來講，通過對藥物代謝原理和規(guī)律的認(rèn)識，能合理地設(shè)計新藥，指導(dǎo)新藥的研究和開發(fā)。 一、對新藥分子合理設(shè)計研究的指導(dǎo)作用 1、利用藥物代謝的知識設(shè)計更有效的藥物 通過對藥物在體內(nèi)代謝過程的認(rèn)識，了解藥物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)變的化學(xué)過程，以此為基礎(chǔ)對現(xiàn)有藥物進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)修飾來避免藥物在體內(nèi)產(chǎn)生的某些化學(xué)變化，最大限度地發(fā)揮其藥效，并且減少其不良反應(yīng),藥物代謝在藥物研究中的作用,1）通過修飾縮短藥物的作用時間 在某些藥物結(jié)構(gòu)中，引入一些容易代謝的基團，從而使原有藥物在體內(nèi)的作用時間縮短。這種修飾后得到的藥物

44、和原有藥物相比，在治療作用、吸收、分布等方面沒有多大差異，但由于作用時間的改變，可以避免一些可能的副作用。如肌肉松弛藥十烴溴胺是長效神經(jīng)肌肉阻滯劑，在外科手術(shù)中作為麻醉的輔助用藥，但在手術(shù)后，會引起肌肉疼痛。若將該藥物結(jié)構(gòu)中的兩個氮正離子之間引入兩個易水解的酯基，得到氯化琥珀膽堿。氯化琥珀膽堿中兩個氮正離子之間的距離和十烴季胺相同，產(chǎn)生的肌肉松弛作用相同，但氯化琥珀膽堿在體內(nèi)易被血漿中酯酶水解生成琥珀酸和膽堿從而縮短了其作用時間，減少了副作用,藥物代謝在藥物研究中的作用,2）通過修飾延長藥物的作用時間 為了延遲藥物的作用時間，減少藥物在體內(nèi)被代謝后失去活性，通常將其結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)修飾，引入立體位

45、阻較大的基團，或引入難以被代謝的基團，從而降低藥物在體內(nèi)代謝的速度。例如，利多卡因用于治療心律失常時，只能通過注射給藥，因為口服給藥時，利多卡因在肝臟經(jīng)代謝生成，后者被微粒體酰胺酶迅速水解，生成無活性的二甲苯胺。利多卡因的衍生物妥卡胺，因為結(jié)構(gòu)中存在-甲基甘氨酸結(jié)構(gòu)，在肝臟僅被緩慢代謝，是一個有效的口服抗心律失常藥,藥物代謝在藥物研究中的作用,2、利用藥物代謝知識進(jìn)行先導(dǎo)化合物的優(yōu)化 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化是研究和開發(fā)新藥的重要環(huán)節(jié)。由于先導(dǎo)化合物只提供了一種新作用的結(jié)構(gòu)類型，往往因作用強度弱，藥代性質(zhì)不合理以及藥物不良反應(yīng)，不能直接用于臨床。需要對該先導(dǎo)化合物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)的改造和修飾，以優(yōu)化出具有良好的藥效、合理的藥代和最低的毒副作用的新藥。 利用藥物代謝知識來進(jìn)行先導(dǎo)化合物優(yōu)化的方法，主要有