心血管病藥物的臨床合理應用

1、心血管病藥物的臨床合理應用,用藥中應注意的問題,藥物治療的同時應重視非藥物治療的作用 掌握藥物治療的時機，減少不必要的用藥 兼顧合并癥的治療，起到“一箭雙雕”的作用 盡量選用循證醫(yī)學已經(jīng)證實有效、安全的藥物 慢性病的藥物治療，應考慮其長期使用的療效、安全性、以及經(jīng)濟上的可接受性 心血管藥物的治療指數(shù)低,降血壓藥物治療,中國人群鹽攝入量和鹽敏感性調(diào)查,每日食鹽攝入量 廣東67 上海89 北京1415 東北和西北地區(qū)1819 鹽敏感 總體人群25% 高血壓患者60,利尿劑,ACEI或ARB,交感神經(jīng)系統(tǒng) 腎素血管緊張素系統(tǒng) 總體鈉,聯(lián)合用藥的協(xié)同作用,SystEur研究：心血管事件 老年收縮期高血

2、壓患者 根據(jù)治療過程中舒張壓水平，校正后的風險比,治療組,安慰劑組,5 4 3 2 1 0,5 4 3 2 1 0,90 85 80 75 70 65 60 55 50,90 85 80 75 70 65 60 55 50,舒張壓臨界值 mmHg,相對風險比,相對風險比,舒張壓臨界值 mmHg,INVEST研究：心血管事件 高血壓合并冠心病患者 根據(jù)治療過程中舒張壓水平，校正后的風險比,治療組,安慰劑組,5 4 3 2 1 0,5 4 3 2 1 0,90 85 80 75 70 65 60 55 50,90 85 80 75 70 65 60 55 50,舒張壓臨界值 mmHg,相對風險比,

3、相對風險比,舒張壓臨界值 mmHg,CV events(,0,10,20,30,40,50,60,110,110 to120,120 to130,130 to140,140 to150,150 to160,INVEST (CAD pts,Cardiac events (,160,0,10,20,30,CV event (,35,On treatment DBP(mmHg,0,J-Curve,入選標準: 排除標準: 80歲， -收縮壓 140mmHg 收縮壓：160 -199mmHg -腦卒中不到半年 且舒張壓110 mmHg， -癡呆 知情同意-需日常護理 主要終點： 腦卒中（致死性和非致死性

4、,目標血壓 150/80 mmHg,HYVET: 研究設計,腦卒中發(fā)生率降低30 ,HYVET: 主要終點(致死和非致死腦卒中,納催離緩釋片 雅施達,1912 1933,1484 1557,807 873,374 417,194 229,納催離緩釋片 雅施達 安慰劑,隨訪時間（年,百分率,安慰劑,安慰劑,納催離緩釋片 雅施達 安慰劑,HYVET: 總死亡率,總死亡率降低21,隨訪時間（年,百分率,納催離緩釋片 雅施達,1912 1933,1492 1565,814 877,379 420,202 231,PROGRESS：卒中二級預防聯(lián)合用藥（12/5mmHg）與單藥治療(5/3mmHg,事件

5、數(shù)量 藥物治療 安慰劑,有利于藥物治療,有利于安慰劑,危險比 (95%的可信限,卒中* 聯(lián)合用藥 單藥治療 合計 嚴重血管事件* 聯(lián)合用藥 單藥治療 合計,150 157 307 231 227 458,255 165 420 367 237 604,0.57 (0.46-0.70) 0.95 (0.77-1.19) 0.72 (0.62-0.83) 0.60 (0.51-0.71) 0.96 (0.80-1.15) 0.74 (0.66-0.84,Provisional final results 19 July 2001,p 0.001,Progress: 基礎血壓與降壓受益,0.4,1.

6、0,2.0,危險比,57 54 39 27 65 58 150,106 87 62 68 99 88 255,0.53 (0.38-0.73) 0.59 (0.42-0.84) 0.61 (0.41-0.91) 0.38 (0.24-0.59) 0.64 (0.47-0.88) 0.63 (0.45-0.88) 0.57 (0.46-0.70,收縮壓 160 收縮壓140-159 收縮壓 140 舒張壓 95 舒張壓 85-94 舒張壓 85 合計,Provisional final results 19 July 2001,事件數(shù)量 藥物治療 安慰劑,有利于藥物治療,有利于安慰劑,危險比 (

7、95%的可信限,頸動脈狹窄患者血壓對卒中危險的影響,Rothwell PM, et al. Stroke 2003;34:2583,ECST NASCET UK-TIA,ASA 2007缺血性卒中指南,對急性期高血壓的處理仍然爭議。應以謹慎態(tài)度處理患者的高血壓 溶栓治療前血壓應控制在SBP 220 mm Hg, DBP 120 mm Hg）的患者需要降壓治療(IC)，卒中發(fā)病后最初24小時使降低15,卒中復發(fā)率（,卒中急性期的降壓治療：PRoFESS研究,n = 10,146,n = 10,186,HR 0.95 95% CI 0.86-1.04,Presented at ESC 2008（第

8、17屆歐洲卒中會議,p = 0.23,來自35個國家695家醫(yī)院的20,332例新發(fā)非心源性缺血性卒中患者,卒中急性期降壓治療的建議,缺血性卒中 血壓220/120mmHg 出血性卒中 血壓180/100mmHg 降壓目標并非使血壓正常，而是逐漸將血壓調(diào)控至可以接受的水平，防止或減輕心、腦、腎等靶器官損害。 初始階段（數(shù)分鐘至2h內(nèi)）MAP的降低幅度不應超過治療前水平的20%25%。若病人能很好耐受，12-24h后再把血壓降至正常,心力衰竭的藥物治療,地高辛在心力衰竭患者對患病率和病死率的影響DIG研究,Month,病死率 / 心力衰竭住院,DIG-Invest. NEJM 1997; 336

9、:525,安慰劑 (n=3403,地高辛 (n=3397,Months,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,Placebo, N,Digoxin, N,3.403,3.397,No. at risk,3.239,3.269,3.105,3.144,2.976,3.019,2.868,2.882,2.758,2.759,2.652,2.644,2.551,2.531,2.205,2.184,1.881,1.840,1.506,1.475,44,48,52,1.168,1.156,734,737,339,335,Mortality from any cause (,0,10

10、,40,20,30,50,Risk ratio 0.99(95% C : 0.91-1.07)p = 0.80,地高辛組和安慰劑組的病死率,The Digitalis Investigation Group. N Engl J Med 1997; 336: 525-33,DIG研究：地高辛在心力衰竭 對患病率和病死率的影響,血清地高辛濃度與心力衰竭患者臨床預后的相關性,Rathore et al. JAMA 2003;289;871,建議地高辛劑量血濃度為0.5-1.0ng/ml （過去為1-2ng/ml,Circ HF 2009; 2:90-97,地高辛劑量和血濃度,主張低劑量 0.25mg

11、 5-6次/周0.125mg/d 血濃度 0.125mg/d時血濃度0.8ng/ml和標準劑量0.25mg/d時血濃度1.5ng/ml取得相同的血液動力學和維持心功能效果 房顫患者需要相對較大的劑量，與阻滯劑聯(lián)合有助于控制心室率,收縮性心力衰竭治療流程（2009ESC,癥狀性HF+LVEF降低,利尿劑ACEI(或ARB) 調(diào)整劑量至臨床穩(wěn)定,阻滯劑,是 癥狀和體征持續(xù)存在,醛固酮拮抗劑或ARB,QRS120ms 是 癥狀持續(xù)存在 否 LVEF35,是 否 是 否,考慮CRT 考慮地高辛、LVAD 考慮ICD 無進一步治療 、心臟移植,否,阻滯劑治療心衰注意事項,心功能相對穩(wěn)定，無明顯液體潴留

12、利尿劑 地高辛，在開始應用ACEI后使用 極低劑量開始，每24周劑量倍增，調(diào)整合并用藥。b 阻滯劑的耐受性為8090% 病情穩(wěn)定的心功能IV級患者，在有經(jīng)驗的?？漆t(yī)生指導下用藥 以靶劑量或最大耐受量長期維持 如采用酒石酸美托洛爾治療需每日給藥3次（q8h,治療早期必須觀察的內(nèi)容,癥狀和體征 血壓 心率和心律 體重,必須牢記,Get the patient to dry weight before treatment Keep the patient at dry weight during treatment,雙周劑量遞增給藥方案,2周,2周,2周,2周,3.125mgbid 1.25mg q

13、d 11.9mg q12h,6.25mgbid 2.5 mg qd 23.8mg q12h,12.5mgbid 5mg qd 47.5mg q12h,25mgbid 10mg qd 95mg q12h,卡維地洛：體重超過85kg，增量到50mg q12h,白：卡維地洛； 黃：比索洛爾； 紅：琥珀酸美托洛爾,心率與用藥的關系,靜息心率60bpm，應該考慮使用阻滯劑 治療后心率下降是藥物發(fā)揮作用的標志，靜息心率應控制在5070bpm 當靜息心率降至50bpm以下、24小時心搏總數(shù)7萬次時，可以酌情減量 病竇患者，置入永久心臟起搏后使用阻滯劑,阻滯劑使用失敗的常見原因,患者病情沒有得到充分穩(wěn)定，治療

14、前應 得到患者的干體重 靜脈用藥停止2周以后 近期沒有調(diào)整口服藥物 起始劑量過大 增量速度過快 治療期間病情變化時，沒有及時調(diào)整其他用藥 利尿劑、ACEI、硝酸酯等,阻滯劑的起效時間,0,臨床改善,臨床惡化,12,34,56,78,910,1112,月,受體阻滯劑對存活的影響,0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2,卡維地洛（US研究） 所有原因病死率 猝死率 比索洛爾（CIBIS II） 所有原因病死率 猝死率 美托洛爾（MERIT-HF） 所有原因病死率 猝死率,HR, 95% CI,調(diào)脂藥物治療,長期、積極降脂給帶來更大獲益,58項他汀臨床試驗（治療組76359；安慰組71962）顯

15、示： LDL-C降低幅度越大，心臟事件減少百分比（%）越多； 降脂治療持續(xù)越久，臨床獲益越多,心臟事件減少,LDL-C降低幅度,mg/dL,0.20.7,0.81.4,1.5,mmol/L,ACC/AHA/NHLBI關于他汀類藥物使用及其安全性的臨床建議,他汀類藥物應避免使用或減少劑量： 高齡（尤其80歲以上老人），女性更高危 瘦弱體型 多系統(tǒng)疾病（如慢性肝、腎功能不全、尤其是DM腎病） 合并應用多種藥物 嚴重感染、休克或圍手術期 合并應用以下藥物：貝特類藥物（尤其是吉非貝齊）、環(huán)孢霉素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、維拉帕米、胺碘酮、酗酒（肌病的獨立危險因素）、西柚汁、抗真菌藥。 肌病病史或家族史,20

16、08年北京不良反應監(jiān)測中心,辛伐他汀致橫紋肌溶解8例（CK正常上限10倍） 7例高齡（77、71、85、80、78、74、84歲）、1例腎病綜合征 8例患者均采用40mg/d劑量治療 6例好轉或治愈，2例死亡 70歲以下患者無一例報告、20mg/d治療無一例告別、其他他汀類治療無一例報告 提示：70歲以上老年患者，慎用辛伐他汀40mg,他汀類與貝特類合用的注意事項,為減少骨骼肌病變發(fā)生的危險，建議： 避免用于存在肌病高危因素的患者 為使non-HDL-C 達標，可先單獨用他汀類 他汀類和貝特類均采用最低有效劑量 晨起服貝特，晚間服他汀 教育患者認識肌病的癥狀 如有肌肉癥狀，并CK正常上限5倍應

17、停藥 肝酶升高超過正常上限3倍應停藥,冠心病二級預防,冠心病理想的藥物治療,Aspirin and clopidogrel a statin; ACE inhibitor or ARB; beta-blocker; calcium channel blocker OR a nitrate. Lifestyle interventions smoking cessation exercise programs nutrition counseling weight control,入組患者：1999年以來始終存在缺血癥狀的慢性穩(wěn)定性心絞痛患者 排除有左主干病變、不穩(wěn)定性心絞痛、近期進行了PCI、

18、早期壓力測試陽性的患者 使用裸金屬支架未使用藥物洗脫支架,COURAGE 試驗穩(wěn)定性心絞痛經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI） + 藥物治療 vs 單純藥物治療,COURAGE研究的生存曲線,Boden W et al. N Engl J Med 2007;10.1056/NEJMoa070829,COURAGE研究的結論,在穩(wěn)定性CAD，在OMT治療基礎上加用PCI并不進一步降低死亡、MI或其他主要心血管事件的危險 在緩解心絞痛方面，PCI + OMT治療較OMT有更多的益處。至5年時，兩組間無心絞痛情況沒有差異 意義：在不進行初始PCI的情況下，大多數(shù)的穩(wěn)定性CAD患者可以安全地應用最佳的藥物治療，

19、其中2/3的患者在長期隨訪中可能不需要血運重建治療,ISDN 280:19305,14,心血管事件/每1000名患者,12,10,8,6,4,2,0,2,總死亡率,心血管性死亡,心梗,總卒中,缺血性卒中,出血,獲益,風險,16個試驗55,462名患者以及108次出血性卒中發(fā)作進行了分析。 阿司匹林平均劑量273mg/day，平均治療時間37個月,胃腸道刺激癥狀是阿司匹林最常見的不良反應,Am J Cardiol. 2002 Oct 1;90(7):760-2,發(fā)生率(,顱內(nèi)出血,消化道 出血,消化不良/ 惡心/嘔吐,腹瀉,皮疹,中性粒細胞減少癥,阿司匹林325mg/d,阿司匹林+PPI明顯降低

20、潰瘍復發(fā)率,CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006;4:860865,阿司匹林+PPI,氯吡格雷,復方性潰瘍累積發(fā)生率（,阿司匹林+PPI組治療52周，復發(fā)性潰瘍的累積發(fā)生率為 0,13.6,P=0.019,0,170例服用小劑量阿司匹林（2002.9-2005.1）發(fā)生潰瘍出血的患者，隨機分為兩組： ASA100mg/d+PPI20mg/d，n=86；CLO75mg/d, n=84。隨訪時間：52周,隨機分為：CLO組，161人，clo75mg/d；ASA+PPI組，159人，ASA80mg/d+PPI20mg/d；隨訪12個月,Chan

21、FK, et al. N Engl J Med. 2005 Jan 20;352(3):238-44,氯吡格雷組復發(fā)潰瘍出血發(fā)生率較阿司匹林+PPI組明顯升高,聯(lián)合專家共識推薦下列患者加用PPI,胃腸道出血病史的患者 潰瘍病史的患者（檢查并根治幽門螺桿菌） 雙聯(lián)抗血小板治療的患者 同時應用華法林等抗凝藥物的患者 有一項以上危險因素： 消化不良或有胃食管反流癥狀 年齡超過60歲 使用皮質(zhì)激素,根除幽門螺桿菌 抗血小板治療更安全,有潰瘍病史的患者，在開始啟動長期抗血小板治療之前，建議首先檢查幽門螺桿菌，若結果陽性應首先進行殺滅幽門螺桿菌治療,ACCF/ACG/AHA2008專家共識,不同種族對雙香

22、豆素類治療存在差異,將國外患者的用藥劑量用至國人存在一定的不確定性 臨床研究均排除80歲以上的老年,且不同種族的體重差異較大。 對老年高?；颊呖寡“寤蚩鼓委熣邞芮斜O(jiān)護,適當減低用藥劑量：較低劑量的阿司匹林和氯吡格雷，酌情給予負荷劑量， 80歲以上人群采用聯(lián)合抗血小板、抗凝治療應該慎重,紀寶華，中國醫(yī)學論壇報,華法林治療的注意點,出血風險增高，須仔細評估效益/風險； 與患者、家屬溝通共同承擔風險； 定期復查INR（穩(wěn)定后每月至少一次）； 能夠保證服藥的依從性； 無上述條件建議不予華法林抗凝治療 INR：個體化，通常維持1.7-2.5，高齡老人1.6-2.0,與華法林容易發(fā)生相互作用的食物,

23、非瓣膜性房顫患者卒中危險分層,CHADS: Cardiac Failure, Hypertension, Age, Diabetes, Stroke（doubled,CHADS2 風險標準,得分,CHADS2評分,既往卒中或TIA 年齡75歲 高血壓 糖尿病 心力衰竭,2 1 1 1 1,2006 ACC/AHA/ESC. J. Am. Coll. Cardiol. 2006;48;149-246,卒中一級預防風險評估,CHADS2評分及抗栓藥物選擇,ACCP指南：急性肺栓塞治療,大多數(shù)患者不需要進行溶栓、抽吸術或手術切除，這些操作僅用于血液動力學不穩(wěn)定的患者,抗心律失常藥物的合理應用,抗心律失常藥物的副作用,負性變時、變傳導作用 負性變力作用 臟器毒性作用 胺碘酮（肺纖維化、甲狀腺功能異常） 致心律失常作用（proarrhythmia） I類抗心律失常藥物 （奎尼丁,室性心律失常的治療對策,I類：顯著增加器質(zhì)性心臟病病人的死亡風險。 II類：降低MI后和CHF病人的猝死和總死亡率，為惡性室律失常一級預防的首選藥物。用于先天性長QT病人的扭轉性室速或室顫，常與起搏聯(lián)合使用 IV類：維拉帕米可用于QT正常、由配對間期短的室性