第二章生物藥物的質(zhì)量管理與控制

1、第二章 生物藥物的質(zhì)量管理與控制,生物制藥工藝學,可以治病，也可致命 藥物的兩重性,第一節(jié) 生物藥物的安全管理,藥品的特征屬性,有效性 （Effectiveness） 安全性 （Security） 穩(wěn)定性 （Stability） 適用性 （Applicability,GLP （藥品臨床前試驗質(zhì)量管理規(guī)范,GCP （藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范,GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范） GSP （藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范） ADR（藥物不良反應(yīng)）監(jiān)測,藥品管理法,臨床前研究中的新藥安全性問題 以治療用生物制品為例,藥學研究 1.生產(chǎn)用原材料研究 2.原料生產(chǎn)工藝的研究，要求確定的理論和實驗依據(jù)及驗證資料 3.制劑

2、處方及工藝研究，輔料的來源和質(zhì)量標準及有關(guān)文獻資料 4.質(zhì)量研究，包括參考品或?qū)φ掌费芯?以及與國內(nèi)外已上市銷售的同類產(chǎn)品比較的研究 5.臨床試驗申請用樣品的制造和檢定記錄 6.制造和檢定規(guī)程草案，及檢定方法驗證資料。 7.初步穩(wěn)定性研究。 8.直接接觸制品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標準,臨床前研究中的新藥安全管理 以治療用生物制品為例,藥理毒理研究 1.急性毒性試驗 2.長期毒性試驗 3.遺傳毒性試驗 4.生殖毒性試驗 5.致癌試驗 6.免疫毒性和/或免疫原性研究 7.溶血性和局部刺激性研究 8.復方制劑中多種組份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗 9.依賴性試驗,臨床研究中的新藥安

3、全管理 以治療用生物制品為例,臨床研究階段分期 I期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。(20例) II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。 (100例) III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。 (300例) IV期臨床試驗：新藥上市后應(yīng)用研究階段,教材勘誤（17頁,1988年，衛(wèi)生部頒布首部具有法律效應(yīng)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 1998年，修訂后的藥品生

4、產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范由新成立的國家藥監(jiān)局頒布，規(guī)定自1998年7月1日起，分劑型、分步驟、限期強制實施的規(guī)劃，要求所有藥品制劑和原料藥生產(chǎn)企業(yè)（或車間）在2004年月日前必須通過認證，否則一律停止生產(chǎn)。 GMP管理的核心是：按GMP要求組織藥品生產(chǎn),藥品生產(chǎn)中的安全管理-GMP規(guī)范,GMP哲學 好的藥品不是檢驗出來的,而是生產(chǎn)出來的,QA,QC,GMP規(guī)范中的藥品質(zhì)量,QA與QC的概念 QA：Quality Assurance，質(zhì)量保證。對藥品生產(chǎn)過程中與質(zhì)量有關(guān)的各個環(huán)節(jié)進行監(jiān)控，包括對最后成品藥物的出廠批準。 QC：Quality Control，質(zhì)量檢驗。確保進行所有必要的檢驗，所有物料或產(chǎn)品

5、質(zhì)量只有確認符合要求后方可使用或投入市場。 GMP認證 藥品GMP認證是國家對藥品生產(chǎn)企業(yè)監(jiān)督檢查的一種手段，是對藥品生產(chǎn)企業(yè)(車間)實施GMP情況的檢查認可過程,藥品流通與使用中的安全管理,GSP（Good Supply Practice）藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范 規(guī)范藥品經(jīng)營企業(yè)在藥品的購進、儲存、運輸和銷售等環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理，要求企業(yè)建立包括組織結(jié)構(gòu)、職責制度、過程管理和設(shè)施設(shè)備等方面的質(zhì)量體系，并使之有效運行。 ADR（Adverse Drug Reactions）藥物不良反應(yīng)監(jiān)測 ADR指正常劑量的藥物用于預防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機能時出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)。 國家實行藥

6、品不良反應(yīng)報告制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)應(yīng)按規(guī)定報告所發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應(yīng),第二節(jié) 生物藥物的質(zhì)量研究與檢驗,藥品質(zhì)量標準是如何確定的,理化特性分析/結(jié)構(gòu)確證/鑒別試驗/純度測定 含量測定/活性測定/雜質(zhì)分析研究,生產(chǎn)工藝確定以后，根據(jù)測定方法驗證結(jié)果及對多批試制產(chǎn)品的檢定數(shù)據(jù)，用統(tǒng)計學方法分析確定質(zhì)量標準,SFDA批準上市后，形成新藥試行質(zhì)量標準。企業(yè)按照標準檢驗藥物，核準出廠,新藥試行質(zhì)量標準轉(zhuǎn)為局頒正式藥品質(zhì)量標準,局頒標準長期施行，符合相關(guān)規(guī)定，可升國家藥典標準,藥品研究開發(fā)階段,藥品生產(chǎn)流通階段,質(zhì)量研究,教材勘誤（13頁,國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門頒布的中華人民共和國

7、藥典和藥品標準為國家藥品標準。藥品必須符合國家藥品標準。 美國國家藥品標準的組成包括美國藥典（The United States Pharmacopoeia）和國家處方集（The National Formulary,有關(guān)藥典的補充與更正 中國藥典,中國藥典委員會隸屬于國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）。 藥典已先后編纂8版，最新為2005年版。 本版藥典分一部、二部和三部。藥典一部收載藥材及飲片、植物油脂和提取物、成方制劑和單味制劑等；藥典二部收載化學藥品、抗生素、生化藥品、放射性藥品以及藥用輔料等；藥典三部收載生物制品，首次將中國生物制品規(guī)程并入藥典。 2005年版共收載3214種，其中新

8、增525種,有關(guān)藥典的補充與更正 美國藥典,自2002年開始，美國藥典改為每年修訂一版 最新版本為USP31/NF26版藥典/處方集合編本，于2007年底出版。 USP和NF是被1906年美國食品藥品法和1938年的食品藥品和化妝品法所認可的。 USP和NF是企業(yè)進入美國市場所必須遵循的藥品標準,有關(guān)藥典的補充與更正 歐洲藥典,歐洲藥典的全稱是EuropeanPharmacopoeia，縮寫為EP.由歐洲藥典委員會編制，為歐盟各成員國所認可，在歐盟范圍內(nèi)具有法律效應(yīng)。 歐洲藥典于1969年出版第一版，最新版本為第六版，有英文和法文兩種法定文本。 歐洲藥典是制藥企業(yè)進入歐盟市場所必須符合的藥品標

9、準，與美國藥典共同成為全球重要藥品規(guī)范,生物藥物的質(zhì)量研究,1. 化學結(jié)構(gòu)的確證 元素分析 理化分析 波譜分析 紅外光譜分析(IR) 紫外光譜分析(UV) 質(zhì)譜或液-質(zhì)/氣-質(zhì)聯(lián)用分析(MS/LC-MS/GC-MS) 核磁共振分析(NMR) 原子吸收光譜（AAS） X-射線衍射分析 差熱和熱重分析,生物藥物的質(zhì)量研究,大分子生物藥物的結(jié)構(gòu)確證 特殊性：大分子生物藥物具有復雜的化學結(jié)構(gòu)，或者化學結(jié)構(gòu)不確定。其藥物活性的影響因素往往在于其特殊的空間結(jié)構(gòu)和氨基酸排列,生物藥物的質(zhì)量研究,2. 理化性質(zhì) 性狀 外觀/色澤/嗅味/結(jié)晶形狀/粒度/穩(wěn)定性 理化常數(shù) 分子量 溶解度 pH值/解離度 熔點、沸

10、點、沸程、凝點 折光率 粘度、相對密度 比旋度 紫外吸收系數(shù) 晶型結(jié)構(gòu)/結(jié)晶水包含情況 空間立體異構(gòu),生物藥物的質(zhì)量研究,大分子生物藥物的理化性質(zhì)研究 共同性 特殊性 相對分子量測定 等電點測定,生物藥物的質(zhì)量研究,3. 藥物的鑒別 根據(jù)藥物特有的化學結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，對藥物進行定性試驗，用于鑒別藥物真?zhèn)巍?大分子生物藥物的鑒別 1. 電泳法 2. 高效液相色譜法 3. 免疫印記/免疫斑點法 4. 氨基酸組成分析 5. 肽圖,生物藥物的質(zhì)量研究,4. 藥物的純度分析 藥物含量 由于包括生產(chǎn)工藝等多因素的影響，一般藥物中都不可避免含有其他雜質(zhì)物質(zhì)。藥物的有效組分必須達到總藥物重量的一定比例以上才能確保安全有效。 雜質(zhì)含量控制 藥物雜質(zhì)具有多樣性，包括原料殘余、合成副產(chǎn)物、有效組分類似物等等。雜質(zhì)對人體具有潛在的毒理藥理作用，影響藥物效用的發(fā)揮，必須確?？刂埔欢ǔ潭纫韵?。 ICH規(guī)定，未知雜質(zhì)含量超過0.1%以上的，必須確定化學結(jié)構(gòu),生物藥物的質(zhì)量研究,含量檢測和雜質(zhì)檢測的方法 1. 化學測定方法(滴定分析、電化學分析等） 2. 色譜法（氣相色譜/液相色譜/薄層色譜等） 3. 分光光度法 4. 生物檢定法 大分子生物藥物含量和雜質(zhì)的檢測 1. 電泳法 2. 液相色譜法 3. 生物活性法,蛋白質(zhì)雜質(zhì) 外源性DNA和抗體 內(nèi)毒素 病毒和細菌,生物藥物的質(zhì)量研究,5.