氯吡格雷對阿司匹林抵抗影響和其和他汀類藥物相互作用

1、山西醫(yī)科大學(xué)碰士學(xué)位論文結(jié)果聯(lián)合應(yīng)用氯毗格雷與單用阿司匹林兩組的比較表兩組的血小板平均聚集率比較單用阿司匹林組聯(lián)合用弱組注：￥與單用阿閉匹林組相比由表可以看出，阿司匹林聯(lián)用氯毗格雷與單用阿司匹林相比，兩種不同誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的血小板平均聚集率均明顯下降，其中，以誘導(dǎo)的血小板平均聚集率下降更顯著：由表可以看出，兩組相比較，阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷組與總發(fā)生率較單用阿司匹林組明顯為低。綜上，加用氯毗格雷可明顯減少阿司匹林抵抗。兩婁不同他汀與氯毗格雷聯(lián)用時對血小板平均聚集率的影響表兩組的血小板平均聚集率比較誘導(dǎo)代謝的他汀組 代謝的他汀細(xì)注：兩紐相比由表可以看出， 代謝的他汀與非 代謝的他汀組相比較，在與氯吡格

2、雷聯(lián)用時，對氯吡格雷抗血小板作用影響無明顯差異。西醫(yī)科夫?qū)W碰士學(xué)位論直討論（一）關(guān)于阿司匹林抵抗阿司匹林由于其良好的抗血小板作用，現(xiàn)已成為各種心血管病預(yù)防和治療的基。國際抗栓聯(lián)合組用一分析對個臨床用阿司匹林的試驗中發(fā)現(xiàn)其能降低危險度：“。早期用阿司匹林對急性心肌梗死可明顯提高治愈率及減少死亡率“。但阿司匹林的抗血小板作用在所有患者中并不一致，表現(xiàn)在接受治療量（ ）的阿司匹林的患者仍有缺性事件發(fā)生，即認(rèn)為存在“阿司匹林抵抗”，這個定義雖然明確，但無實用價值，因為非要患者出現(xiàn)缺血性事件才能作出診斷，利用測定血小板聚集率評價，具口瞻性。近來數(shù)位作者“?！?。傾向于對作如下診斷：用使血小板平均聚集率，用

3、。從使血、板平均聚集率。兩條均符合為，只符合其中之一為阿司匹林半抵抗）。通過此診斷的阿司匹林抵抗與缺血性事件的發(fā)生有一定相關(guān)性，本研究即基于此。阿司匹林抵抗的可能機(jī)制：（）一單核苷酸多態(tài)性有研究者從人血小板和紅白血病細(xì)胞中分離出補償性脫氧核糖核酸（），然后用聚合酶聯(lián)免疫反應(yīng)（）證實在編碼絲氨酸位點的基因多態(tài)性可能顯著降低的活性“，致合成減少，可能通過其他途徑合成，從而造成應(yīng)用阿司匹林效果不佳，表現(xiàn)為阿司匹林抵抗”。（）一過度表達(dá)一存在于有核細(xì)胞中，其也可被阿司匹林抑制，但很快又可被誘導(dǎo)合成“，常規(guī)劑量的阿司匹林對炎癥細(xì)胞的誘生性酶一的抑制作用較弱，要有效一的活性，可能需要較大劑量的阿司匹林，這

4、可能與阿司匹林抵抗有一定關(guān)系。（）血小板糖蛋白受體基因多態(tài)性阿司匹林可干擾細(xì)胞問信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并使和分子乙酰化來抑￥的活化，受體基因多態(tài)性造成位氨基酸是亮氨酸或脯氨酸，從而決定了血小板抗原（）和血小板抗原（）兩種等位基因“”，的白人攜帶等位基因，與相比，可明顯縮短出血寸，促進(jìn)凝血，對抗阿司匹林的作用“。（）其他紅細(xì)胞對血小板反應(yīng)性的影響；兒茶酚胺（）水平升高；其他非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥（）；心臟等大手術(shù)。如何處理呢？近年一分析顯示大劑量（ ）對高危人群預(yù)防血管意外事件發(fā)生率的降低并不比低劑量（、 ）更有效”。至今還沒有令人信服的證據(jù)說明的抗血栓作用與劑量有關(guān)，“等認(rèn)為與齊，量并無關(guān)聯(lián)。因此力圖通過增加阿

5、司匹林劑量來減少無法實現(xiàn)，且會帶來副反應(yīng)的增加。抗血小板藥氯吡格雷能抑誘導(dǎo)的血小板聚集，減少缺血時間?！毖芯磕辍毖芯烤C實，在應(yīng)用阿司匹林基礎(chǔ)上加用氯吡格雷能減少患者包括經(jīng)皮冠狀動脈介入治療患者早期和長期嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生率。”等提出，通過氯吡格雷抑制誘導(dǎo)的血小板聚集是阿司匹林抵抗患者的一種有效方法。此外，“”等研究，對已服用阿司匹林的不穩(wěn)定心絞痛患者，給予靜脈應(yīng)用受體拈抗劑能顯著改善預(yù)后，提示（：】山西醫(yī)科太學(xué)醺士簪血論文受體拮抗劑可能改善阿司匹林抵抗。本研究測定忠哲阿司匹林聯(lián)用氧吡格雷和單用阿司匹林兩組血小板聚集率，結(jié)果顯示阿司匹林聯(lián)用氯眥格霄與單用阿司匹林相比，兩種不同誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的】：

6、小板平均聚集率均明顯下降；兩組扣比較，阿詞匹林聯(lián)用氯吡格需組與總發(fā)生率較單用阿司匹林組明顯為低，提示氯吡格雷改善阿司匹林抵抗。又從兩種不同誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的皿小板！卜均聚集率的下降狀況來看，誘導(dǎo)的下降更顯著，這與氯吡格雷的抗血小板機(jī)制相吻合，應(yīng)是氯毗格雷減少阿司匹林抵抗?fàn)顩r的主要機(jī)制；再從誘導(dǎo)的亦明顯下降來看，氯毗格雷與阿司匹林在抗虹小板方面可能存在協(xié)同作用。本研究困條件所限，未能進(jìn)行臨床事件的隨訪，是其不足，但據(jù)針對患者的研究”認(rèn)為在八研究的最初小時內(nèi)使用氯吡格雷可降低不良事件的發(fā)生率，（負(fù)荷量：）與一研究（無負(fù)荷量）顯示聯(lián)合氯吡格雷對的療效要優(yōu)于單用，可證實氯吡格雷的臨床效果。目前，對于患者應(yīng)用

7、氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林己近乎常規(guī)，但對于穩(wěn)定性冠心病和冠心病的級預(yù)防，是否聯(lián)用氯吡格雷尚待進(jìn)一步研究?？傊?，在阿司匹林作為期抗血小板治療中，前瞻性的診斷具有非常重要的意義。若按國內(nèi)有進(jìn)千萬人服用阿司匹林，即使有的患者發(fā)生，其數(shù)量亦不應(yīng)小視。因此預(yù)測和聯(lián)用目訂已有的其他安全有效的抗血小板制劑，并遵循個體化的原則，將是未來抗血小板治療的發(fā)展方向。（二）關(guān)于不同種類的他汀對氯吡格雷抗血小板作用的影響氯吡格雷主要是通過抑制誘導(dǎo)的血小板聚集達(dá)到其強有力的抗血小板作用，由于其更少的不良反應(yīng)和更好的耐受性，目前已基本取代噻氯匹定，其應(yīng)用范圍除用于術(shù)前后的患者，以預(yù)防支架內(nèi)血栓的生成外，目前還被建議與阿司匹林聯(lián)

8、合應(yīng)用于患者的抗血小板治療，預(yù)防缺血事件再發(fā)。因氯吡格雷是一種無活性的前體藥物，因而需要肝臟 代謝為有活性的產(chǎn)物，才能發(fā)揮其抑制血小板聚集的作用。對，特別是患者，不管其基礎(chǔ)的血脂水平如何，應(yīng)用他汀類藥物已成為一項常規(guī)治療，因其除降低血水平，兼降甘油三酯升的調(diào)脂作用外，還有穩(wěn)定斑塊、抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮等多種作用。常用的他汀類藥物有阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀。其中前三種經(jīng)肝臟 代謝，氟伐他汀經(jīng)過 代謝，普伐他汀為水溶性，不需經(jīng)過肝臟代謝，而原型經(jīng)腎臟排出。等研究認(rèn)為，經(jīng)代謝的他汀，由于其可與氯吡格雷競爭性的結(jié)合 ，且呈劑量依賴性，從而抑制氯吡格雷的激活，最終影響其的抗血小板

9、活性，因阿托伐他汀與 親和力強，且半衰期長，故影響相列較大。但這種影響在臨床上似乎不多見陋”。等“”回顧了個這方面的研究，卻得到了互相矛盾的結(jié)果，因此需要進(jìn)一步的研究來證實。本研究給予兩組患者服用不同種類的常規(guī)治療量的他汀，一組為經(jīng) 代謝的他?。ò⑼蟹ニ　⒒蛐练ニ』蚵宸ニ。?，另一組例為非代謝的他?。ǚニ』蚱辗ニ。瑑芍芎鬁y定誘導(dǎo)的血小板聚集率，結(jié)山西醫(yī)科太學(xué)碰士學(xué)位論文果顯示阿組無統(tǒng)計學(xué)差異，因此認(rèn)為雖然阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀等口能與氯毗格雷競爭性結(jié)合 ，繼而影響其激活，但對氯毗格雷的抗小板作用影響并不大，此結(jié)果與目前多數(shù)以臨床事件為終點的研究結(jié)果是一致的，因此可以認(rèn)為目前

10、常規(guī)用量的他汀，不管是否經(jīng)過 代謝，與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用都是安全的。但是應(yīng)該看到，本研究中應(yīng)用的他汀均為常規(guī)劑量（其中阿托伐他汀應(yīng)用多為和，只有幾例為），因其對氯吡格雷的影響呈劑量依賴性，在當(dāng)前一味強調(diào)加大劑量強效降脂的情況下（有主張阿托伐他汀可應(yīng)用到），兩種藥物的聯(lián)用還應(yīng)慎重。西醫(yī)科學(xué)碰士學(xué)位論文結(jié)論】在忠者中，聯(lián)用氯吡格雷可明顯減少阿司匹林抵抗，從而減少不良心管事件的發(fā)生，因此建議忠者盡早加用氯毗格雷目狩常規(guī)用量的他汀，不管是否經(jīng)過 代謝，與氯毗格雷聯(lián)合應(yīng)都是安全的，但在加大劑量強效降脂的情況下，兩種藥物的聯(lián)用還應(yīng)慎重。西醫(yī)科太學(xué)碰士學(xué)位論文參考文獻(xiàn)】 ，：】， 【】， ，：【】 ，：【】

11、， ：【 ， ， ， ，：】， ， ， ： ，：【】， ， ， ，：，】 ， ：，；）：【 ， ， ， ， ， ， ， ；： 】 ， ， 【 】 ， ， ：，：【 ， ， ，：【 】， ， ， ：【】， ： 】， ， ， ， 一 山西醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文 ： 】 ，一 （） 】，：，【 】， ，： 】 ， ， ， 【，：【 ， ， 。 ， ，： 】， ， ， ： ， ，：一 【】， ， ， ， ， ， ， ； ： 山西醫(yī)科大學(xué)磺士學(xué)俺論文綜述冠，病的抗血小板治療冠心病，特別是急性冠脈綜合征（包括不穩(wěn)定性心絞痛，急性非段抬高心梗，段抬高心梗），其很重要個發(fā)病機(jī)制就是血小板功能亢進(jìn)，因此，抗血小板

12、治療已作為冠心病的常規(guī)治療方法之。本文將就抗血小板治療幾個不同途徑的機(jī)制、具體應(yīng)用及存在問題作一綜述。阿司匹林阿司匹林（）作為一個止痛抗炎藥已應(yīng)用了多年，直到上個世紀(jì)年代其抗血小板聚集的作用才被“等發(fā)現(xiàn)，后和”！等進(jìn)一步闡明了其抗血小板聚集作用的機(jī)制，即主要是不可逆的乙?；h(huán)氧酶上的絲氨酸殘基（位點），阻止其對花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素和的催化作用，使血小板合成減少，抑制血小板的聚集和釋放。出于其可靠的療效和低廉的價格，阿司匹林已成為當(dāng)今心血管病中應(yīng)用最廣泛的一種抗血小板藥物，在一級預(yù)防和級預(yù)防中均發(fā)揮著重要作用。阿司匹林在穩(wěn)定性冠心病中的應(yīng)用抗栓臨床試驗協(xié)作組進(jìn)行的一個超過萬人、個隨機(jī)臨床試驗

13、的薈萃分析顯示，相對安慰劑，阿司匹林可降低高?；颊叩难苄运劳觥⒓白渲械妊苄允录l(fā)生率至”?！渴茄芯恐形ㄒ粏斡冒⑺酒チ值陌参縿φ昭芯?，結(jié)果顯示阿司匹林能夠顯著改善臨床預(yù)后（），其能顯著降低發(fā)生率（從下降至）”。阿司匹林在中的應(yīng)用抗栓臨床試驗協(xié)作組的薈萃分析顯示能夠有效減少的血管性死亡、及卒中發(fā)生（從下降至）”。盡管這些研究在普遍使用之前已經(jīng)完成但其結(jié)果產(chǎn)生了這樣一個共識：對于患者，無論是否接受治療，都應(yīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。阿司匹林在（）中的應(yīng)用一研究驗證了相對于安慰劑的有效性之外，還認(rèn)為幾乎與鏈激酶療效相當(dāng)”。同時給予這兩種藥物可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。盡管存在一些不良反應(yīng)及使用受限的情況，然而的診斷

14、一旦確立，所有患者都應(yīng)接受治療（在臨床允許的條件下）。“。阿司匹林的使用建議對于冠心病忠者，一般常規(guī)劑量 ，長期服用。對于患者，一般前三日，后改為 長期服用。對于行的患者，如術(shù)前未長期服用，術(shù)前至少小時口服 ，最好是水溶制劑，如長期服用，那其劑量沒有必要超過 “。術(shù)后，以前習(xí)慣應(yīng)用一月，后改為】 長期服用，但近年研究發(fā)現(xiàn)，的劑量 】 增至（）（） 或時，無論其單用還是聯(lián)用氯眥格雷，目血的山西醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)缸論文危險都明顯增加，且臨床效果并不明輥優(yōu)于】（），故現(xiàn)多一直 服川，而不再加量服。關(guān)于阿司匹林抵抗阿司匹林抵抗的提出近年束發(fā)現(xiàn)，不同的患者，的抗小板活性存在差異。在臼勻病例中并未達(dá)到有效的預(yù)

15、防血管事件作用，的患者兩年內(nèi)回發(fā)生嚴(yán)重的血管事件（、卒中或死亡），因此，人們認(rèn)為那些服用未達(dá)到有效抗血小板作用的患者存在“阿司匹林抵抗”，其發(fā)生辜在?？赡軝C(jī)制一單核苷酸多態(tài)性有研究者從人血小板和紅白血病細(xì)胞中分離出補償性脫氧核糖核酸（），然后用聚合酶聯(lián)免疫反應(yīng)（）證實在編碼絲氨酸一位點的基囡多態(tài)性可能顯著降低一的活性”，致合成減少，可能通過其他途徑合成，從而造成應(yīng)用阿司匹林效果不佳，表現(xiàn)為阿司匹林抵抗“。一過度表達(dá)一存在于有核細(xì)胞中，其也可被阿司匹林抑制，但很快又可被誘導(dǎo)合成。，常規(guī)劑量的阿司匹林對炎癥細(xì)胞的誘生性酶一的抑制作用較弱，要有效一的活性，可能需要較大劑量的阿司匹林，這可能與阿司匹林

16、抵抗有一定關(guān)系?！啊钡仍谌说难軆?nèi)皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，白介素一（一）可使一上調(diào)，相應(yīng)的和也增加，提示在動脈粥樣硬化（）等炎癥過程中，一的過度表達(dá)可能是阿司匹林抵抗的原因之一。血小板糖蛋白受體基因多態(tài)性阿司匹林可干擾細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并使和】分子乙?；瘉硪种频幕罨?，受體基因多態(tài)性造成位氨基酸是亮氨酸或脯氨酸，從而決定了血小板抗原（）和血小板抗原（）兩種等位基因“”，的白人攜帶等位基因，與相比，可明顯縮短出血時間，促進(jìn)凝血，對抗阿司匹林的作用“。其他紅細(xì)胞對皿小板反應(yīng)性的影響；兒茶酚胺（）水平升高；其他非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥（）；心臟等大手術(shù)。處理抗血小板藥氯吡格雷能抑制誘導(dǎo)的姐小板聚集，減少缺血時間。”研究和

17、”研究均證實，在應(yīng)用阿司匹林基礎(chǔ)上加用氯吡格雷能減少￥患者包括經(jīng)皮冠狀動脈介入治療患者早期和長期嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生率?！啊钡忍岢觯ㄟ^氯毗格雷抑制誘導(dǎo)的血小板聚集，是阿司匹林抵抗患者的一種有效方法。此外，”“。等研究，對已服用阿司匹林的不穩(wěn)定心絞痛患者，給予靜脈應(yīng)用受體拮抗劑能顯著改善預(yù)后，提示（；】受體拮抗劑可能改善阿司匹林抵抗。西醫(yī)科學(xué)碰士學(xué)位論文噻吩并毗啶類（噻氯匹定與氯吡格雷）噻吩并吡啶類藥主要是通過抑制誘導(dǎo)的血小板聚集達(dá)到其強有力的抗們小板作用，噻氯匹定出現(xiàn)較早，三：要是與阿司匹林聯(lián)用，應(yīng)用于術(shù)前后的患者，以預(yù)防支架內(nèi)血栓的生成，但其不良反應(yīng)較多，主要包括胃腸道不適、皮疹、肝功能異

18、常、中性粒細(xì)胞減少和血小板減少性紫瘴等，其中以后兩種最為嚴(yán)重。新型，受體拮抗劑氯吡格雷由于其更少的不良反應(yīng)和更好的耐受性，且根掘項隨機(jī)對照研究（?！?、。、）的結(jié)果，氯吡格雷至少與噻氯匹定等效，故日前氯毗格雷已基本取代噻氯匹定，且其應(yīng)用范圍有所擴(kuò)展。氯毗格雷在患者的應(yīng)用對所有擬行的患者在術(shù)前均應(yīng)服用氯比格雷”“，為確保充分的抗血小板效應(yīng)，應(yīng)在術(shù)前至少小時給予負(fù)荷量，最理想的狀況是在術(shù)前】天給藥（。、”：）。如果這些措施難以實現(xiàn)，那麼應(yīng)在術(shù)前至少小時給予負(fù)荷量 ”“。對于的直接與支架置入治療，氯吡格雷 的負(fù)荷量更為合適。術(shù)后，對穩(wěn)定性患者，如植入裸金屬支架，須服用氯吡格雷周，如為藥物涂層支架，應(yīng)使

19、用用以避免晚期支架內(nèi)血栓形成。對于患者，無論植入何種支架，氯吡格雷均應(yīng)服用個月。對于冠脈內(nèi)短距離放射治療的患者，氯毗格雷應(yīng)使用個月。氯吡格雷在￥患者的應(yīng)用針對患者的研究?！罢J(rèn)為在入研究的最初小時內(nèi)使用氯毗格雷可降低不良事件的發(fā)生率。（負(fù)荷量：）與一研究（無負(fù)荷量）顯示聯(lián)合氯吡格雷對的療效要優(yōu)于單用。因此建議，列于患者，急性期應(yīng)進(jìn)早應(yīng)用氯吡格雷，之后，應(yīng)繼續(xù)服用個月。關(guān)于氯吡格雷“抵抗”和與他汀類藥物聯(lián)用的問題氯吡格雷與聯(lián)用已證實能減少支架內(nèi)亞急性血栓和患者再發(fā)的缺血事件，但無反應(yīng)者時有發(fā)生，一個很重要的原因是氯吡格雷是一種前體藥物，需要肝臟的細(xì)胞色素（）代謝為有活性的產(chǎn)物。其他可能的機(jī)制包括藥

20、量不足，胃吸收功能受損、受體？。多態(tài)性、細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)變異等。對，特別是患者應(yīng)用他汀類藥物已成為一項常規(guī)治療，其具有調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮等多種作用。常用的他汀類藥物有阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀。其中前三利，經(jīng)肝臟 代謝，氟伐他汀經(jīng)過代謝，普伐他汀為水溶性，不需經(jīng)過肝臟代謝，而原型經(jīng)腎臟排出。等”研究認(rèn)為，經(jīng)代謝的他汀，由于其可與氯吡格雷競爭性的結(jié)合 ，從而抑制氯吡格雷的激活，最終影響其的抗血小板活性，因阿托伐他汀與 親和力強，且半衰期長，故影響相對較大。但這種影響在臨床上似乎不多見”“。等”回顧了個這方面的研究，卻得到了互相矛盾的結(jié)果，因此需要進(jìn)一步的研究來證實。血小板受體拮抗劑山西醫(yī)科夫?qū)W硬士學(xué)位論史在多種小板激活劑作用下，血小板活化， 】受體暴露，而后與纖維蛋白豚等配體結(jié)合，導(dǎo)致血小板聚集，血栓形成。在導(dǎo)致小板聚集的眾多