《CK細胞的解說》PPT課件.ppt

1、CYTOKINE,細胞因子,主要內(nèi)容 細胞因子及其受體概述 細胞因子作用的共同特點 細胞因子的生物學(xué)作用及其機制 細胞因子與臨床,一、概念 細胞因子（cytokine,CK)乃細胞分泌的具有生物活性的小分子多肽物質(zhì)的統(tǒng)稱。 細胞因子在免疫細胞分化發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、造血功能中均發(fā)揮重要作用，并參與人體多種生理和病理過程的發(fā)生和發(fā)展。目前，已發(fā)現(xiàn)200余種人類細胞因子,細胞因子及其受體概述,二、細胞因子的分類 （一）按產(chǎn)生CK的細胞類型分類 1. 淋巴因子（lymphokine）: IL-23456 2. 單核因子（monokine）: IL-168、 TNF- 3. 其他細胞產(chǎn)生的CK:

2、 EPO,二 ) 按CK作用的靶細胞類型分類 白細胞介素（interleukin，IL） 干擾素（interferon，IFN） 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF） 集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF） 生長因子（growth factor，GF,白細胞介素（interleukin，IL） 自上世紀(jì)80年代起，鑒于陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的多數(shù)細胞因子均來源于白細胞，并介導(dǎo)白細胞間的相互作用，故將它們統(tǒng)稱為白細胞（間）介素。目前已證實，白細胞以外的其他某些細胞也可產(chǎn)生IL，但仍沿用此命名。迄今已發(fā)現(xiàn)IL-1IL-33,干擾素（interfe

3、ron，IFN） I FN具有干擾病毒復(fù)制的作用，故得名。根據(jù)干擾素的來源、生物學(xué)性質(zhì)及活性，可將其分為IFN-、IFN- 和IFN-,IFN- ：主要由單核/巨噬細胞（及B細胞、成纖維細胞）產(chǎn)生，至少有15個成員；IFN- 主要由成纖維細胞產(chǎn)生。二者又稱I型干擾素，其主要功能是抑制病毒復(fù)制。 IFN- 又稱型干擾素：主要由活化的T細胞和NK細胞產(chǎn)生，其主要功能是免疫調(diào)節(jié),主要的生物學(xué)活性： 抑制病毒復(fù)制、抑制多種細胞增殖、激活巨噬細胞、促進多種細胞表達MHC抗原、促進Th1細胞分化、參與炎癥反應(yīng)參與免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤等,腫瘤壞死因子 （tumor necrosis factor，TNF） 此因

4、子由于其在體內(nèi)外均可直接殺傷腫瘤細胞而得名。其家族成員約有30個,TNF-：主要由單核/巨噬細胞及其他多種細胞產(chǎn)生，TNF- ：又稱為淋巴毒素（lymphotoxin，LT），主要由淋巴細胞、NK細胞等產(chǎn)生,具有極為廣泛的生物學(xué)活性： 參與免疫應(yīng)答、抗腫瘤、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、參與內(nèi)毒素休克、引起惡液質(zhì)等,集落刺激因子 （colony stimulating factor，CSF） 最早發(fā)現(xiàn)此類因子能刺激造血前體細胞在半固體培養(yǎng)基中形成相應(yīng)細胞集落，故得名，它們是一組在體內(nèi)外均可選擇性刺激造血祖細胞增殖、分化并形成某一譜系細胞集落的細胞因子,包括macrophage-CSF（M-CSF）、granu

5、locyte-CSF（G-CSF）和GM-CSF 、erythropoietin（ EPO）。 此外，IL-3可刺激多譜系細胞集落形成，又稱為multi-CSF；stem cell factor（ SCF）可刺激干細胞分化為不同譜系血細胞,生長因子 （growth factor，GF） GF乃一類可介導(dǎo)不同類型細胞生長和分化的細胞因子，包括,transforming growth factor-（ TGF- ）、nerve growth factor（ NGF）、epithelial growth factor （ EGF）、fibroblast growth factor （ FGF）、pl

6、atelet-derived growth factor （ PDGF）、vascular endothelial cell growth factor （ VEGF）等。其中TGF-具有強免疫抑制作用，在細胞因子網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮重要的下調(diào)免疫應(yīng)答的作用。某些腫瘤細胞可分泌TGF-，可能與腫瘤細胞的免疫逃逸有關(guān),趨化因子（chemokine） 乃一類對不同靶細胞具有趨化效應(yīng)的細胞因子家族，已發(fā)現(xiàn)60余個成員。該家族成員依據(jù)其分子N端半胱氨酸的數(shù)目及排列方式，可分為CC、CXC、C、CX3C四個亞家族,CXC亞家族（如IL-8）主要對中性粒細胞具有趨化和激活作用,CC亞家族： 如單核細胞趨化蛋白（mo

7、nocyte chemoattractant protei，MCP）和RANTES（reduced upon activation normal T expression and secretion），主要對中性粒細胞以外的白細胞，尤其是單核/巨噬細胞具有趨化和激活作用,C亞家族（如lymphotactin）對淋巴細胞有趨化作用。 CX3C家族，以fractalkine為代表，對T細胞、單核細胞等有趨化作用,三、細胞因子受體（CKR） 細胞因子的重要生物學(xué)特征之一是其須與相應(yīng)受體結(jié)合才能發(fā)揮生物學(xué)作用。細胞因子受體主要表達于細胞表面。 某些情況下（尤其受強免疫原性物質(zhì)刺激），許多種類的細胞因子

8、受體可從膜表面脫落，成為可溶性分子。這些游離形式的可溶性細胞因子受體（soluble cytokine receptor）可與膜型受體競爭，從而負(fù)向調(diào)節(jié)相應(yīng)細胞因子的生物學(xué)作用,CKR分類： 細胞因子受體主要根據(jù)其胞外區(qū)氨基酸序列的同源性和結(jié)構(gòu)特點分為5個家族。 1I型細胞因子受體家族,包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、G-CSF、GM-CSF等的受體。其胞外區(qū)均含約200個的同源區(qū)，有4個保守的半胱氨酸和WSXWS基序,CKR分類： 2II型細胞因子受體家族,包括所有類型IFN和IL-10等的受體。其胞外區(qū)含4個保守的半胱氨酸，

9、但無WSXWS基序,CKR分類： 3免疫球蛋白超家族,包括IL-1、IL-6、M-CSF、SCF等的受體。其胞外區(qū)含1個或多個Ig樣結(jié)構(gòu)域,CKR分類： 4TNF受體家族,包括TNFR及其他重要的膜分子如CD40及死亡受體Fas、DR4、DR5等。其胞外區(qū)含若干個由約40個氨基酸組成的區(qū)域，每個區(qū)域含46個半胱氨酸,CKR分類： 5趨化因子受體家族，其跨膜區(qū)重復(fù)7次穿膜,細胞因子受體的公有亞基,I型和II型細胞因子受體家族的多數(shù)成員由2個或2個以上亞單位組成，其中一個為細胞因子特異性結(jié)合亞單位，也稱私有鏈(private chain);另一個為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位，參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，常為若干種細胞因子受

10、體共同使用，也稱公有鏈(common chain,一)理化特性 * 屬低分子量（660kD）的多肽或糖蛋白 * 以單體、雙體或三聚體存在 * 可分為分泌型和跨膜型,細胞因子的共同特性,二)產(chǎn)生與分泌特點 * 多細胞來源，主要由激活的T細胞等產(chǎn)生； * 分泌是短暫的自限過程,三)生物學(xué)作用特點 作用的多樣性 作用的高效性 作用的局部性 作用的短暫性 作用的復(fù)雜性,作用的短暫性,細胞因子通常并非預(yù)先合成，儲存在細胞內(nèi)，而是刺激因子作用于細胞后，激活細胞因子基因，經(jīng)轉(zhuǎn)錄、翻譯、加工后分泌至胞外。上述過程具有短暫性和自我調(diào)控的特點。另外，細胞因子的半衰期十分短暫,作用的復(fù)雜性,1交叉性（或重疊性） 不

11、同的細胞因子受體可具有公有 鏈，故不同細胞因子可能顯示相同或相似的生物學(xué)作用。 2雙向性 特定的細胞因子，在不同微環(huán)境中或作用的靶 細胞不同，可能顯示完全相反的生物學(xué)效應(yīng)。 3網(wǎng)絡(luò)性 網(wǎng)絡(luò)性具體表現(xiàn)為：同一種細胞因子可由多種 細胞產(chǎn)生；一種細胞可產(chǎn)生多種細胞因子；不同細胞因子 對同一細胞的作用可表現(xiàn)為相互協(xié)同或拮抗；某些細胞 因子可誘導(dǎo)或抑制其他細胞因子的產(chǎn)生；細胞因子可調(diào) 節(jié)本身及其他細胞因子受體表達,細胞因子的抑制性調(diào)節(jié) （1）天然細胞因子受體拮抗物 （2）可溶性細胞因子受體 （3）具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用的細胞因子如IL-4、IL-10、 IL-11、TGF-等。 （4）假受體（decoy re

12、ceptor）：某些細胞膜表面可表 達細胞因子結(jié)合分子，其與細胞因子結(jié)合后并不啟動胞內(nèi) 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，即不引發(fā)細胞應(yīng)答,細胞因子的生物學(xué)作用及其機制,細胞因子的生物學(xué)作用 （一）參與免疫細胞的分化和發(fā)育 （二）參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié) （三）介導(dǎo)天然免疫和炎癥反應(yīng) （四）決定免疫應(yīng)答類型 （五）其他,參與免疫細胞的分化和發(fā)育,參與免疫細胞的分化和發(fā)育,此外， T細胞與B細胞的分化與成熟； IL4、GM-CSF誘導(dǎo)單核細胞分化為DC； IFN-促進Th0分化為Th1，IL4促進Th0分化為Th2,參與免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié),IFN-誘導(dǎo)APC表達MHC分子，促進抗原遞呈； IL1,2,4,5,6等分別促進

13、T/B細胞活化、增殖、分化； Th1產(chǎn)生IL2 IFN-TNF-參與細胞免疫，Th2產(chǎn)生IL4,5,6,10等，參與體液免疫； 多數(shù)CK具有正向免疫調(diào)節(jié)作用，某些CK如IL10TGF-則發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)效應(yīng),T細胞亞群與細胞因子,介導(dǎo)天然免疫和炎癥反應(yīng),IL2,12,15可激活NK細胞殺傷病毒感染細胞； IL1,TNF,IFN-可激活單核巨噬細胞，增強其吞噬殺傷功能； IL1,6,TNF-,IFN-促進肝細胞合成多種急性期蛋白，促進對病原體的清除； 某些細胞因子可直接發(fā)揮效應(yīng)，如IFN抑制病毒復(fù)制，TNF殺傷腫瘤細胞； 某些細胞因子稱為促炎細胞因子，如IL1, IL6, TNF, IFN-和趨化因子

14、等。IL1, IL6, TNF-可引起發(fā)熱，屬于內(nèi)源性致熱源,二、細胞因子的效應(yīng)機制 CK+CKR 誘導(dǎo) 酪氨酸激酶等激活， 啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 MAP激酶途徑、PI-3激酶途徑、STAT 途徑、死亡信號傳導(dǎo)途徑等,胞內(nèi)信息分子所轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號使轉(zhuǎn)錄因子激活，后者轉(zhuǎn)入細胞核內(nèi)，與特異性基因序列結(jié)合，啟動基因轉(zhuǎn)錄，促進或調(diào)節(jié)相應(yīng)效應(yīng)分子的合成，最終引起細胞應(yīng)答，并顯示廣泛的生物學(xué)效應(yīng),細胞因子與臨床,細胞因子與疾病的發(fā)生 （一）細菌內(nèi)毒素性休克：IL1，TNF- （二）淋巴樣及髓樣腫瘤：骨髓瘤-IL-6,三）免疫相關(guān)性疾病 1器官移植排斥反應(yīng) 2免疫缺陷病 ：IL-2R 3超敏反應(yīng) ：IL4,5,6 促進IgE產(chǎn) 生，IFN-抑制其促進作用 4自身免疫?。篒FN-促進MHC表達,細胞因子與疾病的診斷 * 疾病的輔助診斷（類風(fēng)濕