溴隱亭治療圍生期心肌病一例并文獻復(fù)習(xí)

1、溴隱亭治療圍生期心肌病一例并文獻復(fù)習(xí)湖北省洪湖市中醫(yī)醫(yī)院曹勤 李晟1唐家榮1，洪湖433200患者，女， 31 歲，妊娠 36 周時無明顯誘因下逐漸出現(xiàn)胸悶，心悸，氣促等癥狀，無咳嗽，咳痰等情況，當(dāng)時患者及家人以為是妊娠所致，未進行診治，入院前 2個月自然生產(chǎn)后”，給予地高辛， 呋塞米， 螺內(nèi)酯， 20XX年6月28日收住華中科 既往史：身體健康， 否認(rèn)高血壓， 20XX年1月首次自然分娩，無異常，T 366C, P 87 次/ 分，R 24 次/ 分,上述癥狀加重伴夜間不能平臥入睡， 雙下肢明顯浮腫， 當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院檢查超聲心動圖 (UCG) 提示：全心顯著擴大，診斷為 圍生期心肌病心力衰竭川

2、度 琥珀酸美托洛爾， 卡托普利等藥物治療后上述癥狀未見好轉(zhuǎn)。 技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院心內(nèi)科進一步診斷及治療。 糖尿病等病史，無心血管疾病史?；橛罚?5 歲結(jié)婚，20XX年4月第二次自然分娩，無人工流產(chǎn)史。體格檢查：血壓110/90mmHg，神志清楚，全身皮膚黏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)無腫大，口唇無紫紺，頸 靜脈稍充盈，甲狀腺無腫大，雙肺呼吸音粗糙，未聞及干濕性啰音，P2A2,叩診心界向雙側(cè)擴大，HR 100次/分，律不齊，第一心音低鈍，心尖部聞及I-n級收縮期雜音，柔和，不傳導(dǎo)，其他瓣膜聽診區(qū)無雜音。腹平軟，無壓痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢輕度水腫。矚慫潤厲釤瘞睞櫪廡賴。矚慫潤厲釤瘞睞櫪廡賴

3、賃。入院后檢查：查血、尿常規(guī)，肝腎功能，電解質(zhì)，空腹血糖及血脂水平，風(fēng)濕及免疫全套，甲狀腺功能等均無異常。查血cTnl0.010(參考值0.010-0.023mg/L) , NT-pro BNP994 (參考值 300-450ng/L )；心電圖：心房顫動 (簡稱房顫 )； 24h 動態(tài)心電圖：全程為房顫，心室率 30-182 次/分，平均心率 62次/分，停搏大于 2.0秒， 54次，最長 2.66秒；超聲心動圖：左 心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD 66mm，左心房內(nèi)徑(LAD) 37mm,右心房內(nèi)徑(RAD) 43mm , 右心室舒張末期內(nèi)徑( RVEDD)41mm ，室間隔厚度( lVST

4、)8mm ，左室后壁厚度( LVPWT) 8mm，左心室彌漫性室壁運動減低，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF 20%30% ;胸片：全心增大。聞創(chuàng)溝燴鐺險愛氌譴凈。聞創(chuàng)溝燴鐺險愛氌譴凈禍。入院后治療：毛花苷 C 0.2mg加入5%葡萄糖20ml稀釋后靜脈注射1次/日，五天后改 為地高辛0.125mgqd，琥珀酸美托洛爾 23.75mgqd，貝那普利5mgqd,胺碘酮0.2bid，呋塞米 20mgqd，螺內(nèi)酯20mgqd，華法林3mgqd，同時服用溴隱亭 2.5mgbid，在入院第8天，心電 監(jiān)護顯示夜間心室率 3750 次/分，停用胺碘酮和地高辛后心室率6070次/分， 因貝那普利引起患者干咳明顯，改用

5、坎地沙坦4mgqd。經(jīng)過上述治療后病情逐漸穩(wěn)定，20XX年7月13日好轉(zhuǎn)出院，出院診斷：圍生期心肌病心房顫動心力衰竭川度。出院后維持上述治療方 案，溴隱亭2.5mgbid X2周，2.5mgqdX6周，療程8周。20XX年11月8日，隨訪時癥狀顯著 改善，訴生活完全能夠自理，還能夠做像洗衣服、做飯等家務(wù)事。復(fù)查心電圖：房顫;超聲 心動圖：LVEDD 59mm, LAD 34mm,右房及右室內(nèi)徑正常，IVST和LVPWT均為8mm , LVEF 45% 20XX年11月18日在我院成功施行房顫射頻消融術(shù)，術(shù)后復(fù)查心電圖：竇性心律。20XX年1月17日，再次復(fù)診時查心電圖，竇性心律；超聲心動圖：L

6、VEDD53mm , LAD 27mm (正常)、右房及右室內(nèi)徑正常，IVST和LVPWT均為9mm , LVEF 51%治療過程中未發(fā)現(xiàn)任何與溴隱亭有關(guān)的不良反應(yīng)。 殘騖樓諍錈瀨濟溆塹籟。殘騖樓諍錈瀨濟溆塹籟婭。討論圍生期心肌病( peripartum cardiomyopathy , PPCM )是指無器質(zhì)性心臟病的婦女在妊 娠最后 1 個月或產(chǎn)后 5個月內(nèi),不明原因發(fā)生以心臟擴大和心功能不全為主要特征的心臟病, 類似擴張型心肌病，超聲心動圖顯示左心室 EF45%縮短率2.7cm/m2體表面積均可診斷為 PPCM (1 )。PPCM發(fā)病的高危因 素包括高齡、多胎、多產(chǎn)、促進分娩藥物、營養(yǎng)不

7、良和黑色人種(1-2)。如果孕產(chǎn)婦同時患有高血壓、糖尿病和吸煙者也易患 PPCM( 1 ),目前 PPCM 發(fā)病機制尚不完全清楚,近 10多年來基礎(chǔ)及臨床研究證實泌乳素(Prolactin , PRl)與PPCM關(guān)系密切，本文介紹自己診治的病例，并結(jié)合近期PPCM研究文獻，簡要闡述泌乳素在 PPCM發(fā)病機制中的重要作用 及泌乳素分泌抑制劑溴隱亭的治療作用。 釅錒極額閉鎮(zhèn)檜豬訣錐。釅錒極額閉鎮(zhèn)檜豬訣錐顧。PPCM患病率在不同國家、地區(qū)和人種中差異較大，非洲裔患病率1/100-1000，海地為1/299，美國人 1993 年為 1/4350,20XX 年為 1/2229 （3） ，計鳴良等（ 4）

8、近期報道了我國北 京協(xié)和醫(yī)院PPCM發(fā)病率為1/1630,介于非洲和美國之間，上述結(jié)果可能與各國的診斷標(biāo)準(zhǔn)ICD）和植入永久性心臟0.7%不一致，衛(wèi)生經(jīng)濟水平發(fā)展不平衡等諸多因素有關(guān)。 Kolte 等（ 5）研究證實，美國統(tǒng)計數(shù)據(jù) 顯示，PPCM不僅發(fā)病率呈逐年增加趨勢，而且其病情也逐年加重，例如心跳驟停、心臟移 植、循環(huán)支持、肺水腫、血栓栓塞事件、植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（PPCM促進PPCM起搏器等不良事件人數(shù)從 20XX年的11.7%增加到20XX年的15.1%，其住院死亡率也從 上升至1.8%（p 0.001）。彈貿(mào)攝爾霽斃攬磚鹵廡。彈貿(mào)攝爾霽斃攬磚鹵廡詒。炎癥、感染、自身免疫障礙都可能與

9、 PPCM發(fā)病相關(guān)（1）,但近年來研究證實了 新的發(fā)病機制，即PPCM可能與泌乳素密切相關(guān)。懷孕時由于雌激素水平大幅度增加， 泌乳細胞增殖和泌乳素分泌增加，此外，在哺乳時，由于嬰兒吸吮乳頭的刺激傳入下丘腦， 引起泌乳素釋放激素分泌增加， 繼而使垂體合成和分泌泌乳素增加。 目前認(rèn)為泌乳素是重要發(fā)病機制之一，全長泌乳素分子量為23kDa,它具有促進血管生成作用。正常女性在懷孕最后 3 個月時氧化應(yīng)激與抗氧化應(yīng)激水平均增加，生產(chǎn)后其抗氧化應(yīng)激反應(yīng)達到巔峰。 Hilfiker-Kleiner 等（ 6）研究證實抗氧化應(yīng)激反應(yīng)降低是引起 PPCM 的重要病因之一，在妊娠 期心肌特異性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因

10、子3 （STAT3具有心肌保護作用，它通過增加錳超氧化物歧化酶（MnSOD）活性抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。此外，STAT3還有促進孕鼠產(chǎn)后心肌血管新生和介導(dǎo)心肌肥厚作用。其構(gòu)建了STAT3基因敲除雌性小鼠模型（STAT3-KO，研究顯示STAT3-KO、鼠產(chǎn)后心肌中 MnSOD活性降低，組織蛋白酶 D （cathepsin D）表達上調(diào)，它能 夠?qū)?3kDa泌乳素水解成16kDa泌乳素，后者具有抑制血管生成，損傷血管內(nèi)皮細胞，促 進心肌細胞凋亡及心肌間質(zhì)纖維化等作用，最終引起PPCM 的病理改變，他們還證實了在PPCM病人心肌組織中了 STAT3表達下調(diào)（6）。此外，有研究結(jié)果顯示，與非PPCM比較，

11、PPCM病人血清中氧化 LDL激活的cathepsin D及16kDa泌乳素濃度均顯著增高，說明氧化 應(yīng)激一cathepsin D16kDa泌乳素的級聯(lián)反應(yīng)可能是PPCM的重要發(fā)病機制（7）。謀養(yǎng)摶篋飆鐸懟類蔣薔。謀蕎摶篋飆鐸懟類蔣薔點。減少心肌細胞凋此外，溴隱亭還通過調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)，等多效性藥理作用而發(fā)揮其療效（8）。廈溴隱亭是多巴胺受體 D2 激動劑，它能夠抑制腦垂體和組織中泌乳素的釋放，阻斷氧化 應(yīng)激一cathepsin D16kDa泌乳素的級聯(lián)反應(yīng)（6）。溴隱亭的主要效應(yīng)機制是通過阻斷泌乳 素作用而消除16kDa泌乳素的有害影響， 預(yù)防PPCM患者心肌微血管損害， 亡和心肌間質(zhì)纖維

12、化， 改善心臟重構(gòu)和臨床預(yù)后。 細胞保護和抗氧化（PPCM病人抗氧化能力低下） 礴懇蹣駢時盡繼價騷。廈礴懇蹣駢時盡繼價騷巹。，將PPCM患者分成標(biāo)準(zhǔn)治療組（n=10）和6 月隨訪，兩組死亡率分在一項前瞻性單中心隨機開放研究中（9）溴隱亭組（n=10），后者是在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用溴隱亭，治療后 別為40%和1%，標(biāo)準(zhǔn)治療組 LVEF從 27%提高到36%，而溴隱亭組從 27%提高到58%，在死 亡率、NYHAin / W和LVEF35%勺復(fù)合終點中兩組分別是 80%和10% （ p=0.006）。說明溴隱亭 能顯著改善PPCM的患者心功能及降低其死亡率。煢楨廣鰳鯡選塊網(wǎng)羈淚。煢楨廣鰳鯡選塊網(wǎng)羈淚

13、鍍。在pilot研究中（6）納入了 12例PPCM患者，對照組6例，LVEF4 7%溴隱亭組6例, LVEF40 4%產(chǎn)后34月隨訪結(jié)果，對照組死亡 3例，死亡率50%，LVEF23 3%溴隱亭組 全部存活，死亡率 0， LVEF52 6%（與治療前比較 p0.01 ）。此外，目前正在進行的前瞻性 多中心隨機開放研究（NCT00998556），擬在德國11個醫(yī)療中心隨機入組 60例PPCM患者（對 照組和溴隱亭組各 30例），該研究結(jié)果將對 PPCM未來的治療策略產(chǎn)生決定性影響（8）。鵝婭盡損鵪慘歷蘢鴛賴。鵝婭盡損鵪慘歷蘢鴛賴縈。本例患者是經(jīng)產(chǎn)婦， 年齡偏大， 妊娠晚期無明顯誘因下逐漸出現(xiàn)胸悶

14、、 心悸及氣促等癥 狀，病情呈進行性加重。 既往無高血壓、 糖尿病和心血管疾病史。 體檢時發(fā)現(xiàn)心臟明顯擴大， 心率快，心律不齊。心電圖及 24h 動態(tài)心電圖提示：房顫；超聲心動圖顯示全心明顯擴大， LVEF顯著降低，左心室彌漫性運動減低，NT-P roBN P濃度異常增高，故該病人診斷圍生期心肌病房顫心力衰竭川度”依據(jù)充足，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭治療2月后病情無緩解，我院在此基礎(chǔ)上再加用溴隱亭治療 8 周，治療后 4 月余隨訪時發(fā)現(xiàn)患者自覺癥狀明顯改 善，超聲心動圖結(jié)果：LVEDD顯著縮小，LVEF明顯升 高等等， 表明患者心功能顯著改善。 患者房顫持續(xù)存在，于是我們對病人進行了房顫射頻

15、消融術(shù)，有效轉(zhuǎn)復(fù)成竇性心律。術(shù)后 月隨訪時， 患者訴自覺癥狀進一步改善。 超聲心動圖各項參數(shù)也基本上恢復(fù)到正常范圍。 效治療的同時，患者對溴隱亭耐受性良好。 籟叢媽羥為贍僨蟶練淨(jìng)?；[叢媽羥為贍僨蟶練淨(jìng)櫧。小結(jié)PPCM是一種圍生期少見的疾病，其病因尚未完全清楚，現(xiàn)階段其病死率仍然較高，是 孕產(chǎn)婦主要致死性疾病之一。近年來，基礎(chǔ)及臨床研究均證實，PPCM與16kDa泌乳素密切相關(guān)，泌乳素抑制劑溴隱亭能夠有效消除16kDa泌乳素的有害作用，減少PPCM患者微血管損害，改善心肌重構(gòu)和臨床預(yù)后。 盡管國內(nèi)外已有不少關(guān)于在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上加 用溴隱亭治療PP CM獲得成功的報道，但溴隱亭尚未被國內(nèi)

16、外相關(guān)指南推薦作為PP CM常規(guī)治療方法。 隨著研究的深入及大樣本隨機對照臨床試驗的開展， 我們深信溴隱亭今后有望成 為治療PPCM的常用藥物。預(yù)頌圣鉉儐歲齦訝驊糴。預(yù)頌圣鉉儐歲齦訝驊糴買。參考文獻1.Sliwak K,Hilfiker-Kleiner D,Petrie MC, et al .Current state of knowledge on aetiology ,dagnosis ,management,and therapy of peripartum cardiomyopathy :a position statement from the Heart Failure Assoc

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