TKI耐藥后治療策略研究進展課件

1、TKI耐藥后治療策略研究進展,1,EGFR TKIs耐藥后治療策略研究進展,TKI耐藥后治療策略研究進展,2,TKIs 耐藥的方式 藥理性和生物性,Nature review, Clinical Oncology Augest,2014,TKI耐藥后治療策略研究進展,3,EGFR-TKI獲得性耐藥機制,Nature review, Clinical Oncology Augest,2014,EGFR 靶基因改變 60,旁路激活20,機制不明 15-20,TKI耐藥后治療策略研究進展,4,EGFR TKI耐藥后治療選擇,EGFR TKI耐藥,繼續(xù)TKI治療,加或換化療,局部治療,獲益程度？ 合適

2、患者,TKI + 化療？ 化療,哪些患者需要,新藥的研發(fā),二次活檢,新藥臨床研究,TKI耐藥后治療策略研究進展,5,RECIST標準進展后持續(xù)TKI治療,TKI耐藥后治療策略研究進展,6,ASPIRATION研究：在RECIST進展后繼持續(xù)TKI治療,K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 1223o,TKI耐藥后治療策略研究進展,7,患者治療情況,K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 1223o,TKI耐藥后治療策略研究進展,8,TKI耐藥后治療策略研究進展,9,結論： RECIST標準耐藥后繼續(xù)TKI治療是可行的，能夠延緩后

3、續(xù)的治療，包括化療 可能的獲益人群為前期TKI治療有較好療效者，PS評分相對較好者 需要隨機對照研究來驗證,TKI耐藥后治療策略研究進展,10,PD后新發(fā)病灶對比,在PFS1時，PD后未接受厄洛替尼治療的患者出現(xiàn)新的肺部病灶占比(23.1%)多于PD后接受厄洛替尼治療的患者(10.8%) PD后繼續(xù)接受厄洛替尼治療患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率(4.3%)高于未接受PD后厄洛替尼治療的患者(1.3,K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 1223o,結論： RECIST標準耐藥后繼續(xù)TKI治療是可行的，能夠延緩后續(xù)的治療，包括化療 可能的獲益人群為前期TKI治療有較好療效者

4、，PS評分相對較好者 需要隨機對照研究來驗證,TKI耐藥后治療策略研究進展,11,一線EGFR-TKI治療影像學進展后EGFR-TKI用于EGFR突變陽性突變晚期或復發(fā)NSCLC的觀察研究,設計：多中心、前瞻性研究 目的：評估EGFR+的NSCLC患者一線TKI治療，根據(jù)RECIST標準判斷PD后，臨床上實際治療模式 研究人群：一線EGFR-TKI治療失敗的晚期EGFR突變/復發(fā)NSCLC 主要終點：根據(jù)自RECIST判斷PD后繼續(xù)EGFR-TKI治療至臨床PD的時間,Hosomi Y, et al. 2014 ASCO Abstract 8071,R-PD=RECIST-PD; C-PD=臨

5、床PD,TKI耐藥后治療策略研究進展,12,研究結果,R-P DFS=264 d；C-P DFS=461 d；6例(1.3%)患者中止治療后出現(xiàn)“疾病反彈” 中位自初始TKI治療中止到開始二線治療時間：11.5d；294例患者接受后續(xù)治療,R-PD=RECIST-PD; C-PD=臨床PD；R-PDFS=無RECIST-PD生存期；C-PDFS=無臨床PD生存期,研究結論： 約35%的R-PD但未C-PD的患者持續(xù)TKI治療，中位至C-PD或TKI中止時間為162天，其中40%的患者在R-PD后接受TKI治療并且至少臨床穩(wěn)定6個月 TKI治療中止后的“疾病反彈”率低于既往報告 初始TKI治療直

6、至臨床進展(C組)患者的預后看來更好 1/3的患者再次接受EGFR-TKI治療,Hosomi Y, et al. 2014 ASCO Abstract 8071,TKI耐藥后治療策略研究進展,13,TKI耐藥后治療策略研究進展,14,繼續(xù)TKI+化療 vs 化療,TKI耐藥后治療策略研究進展,15,IMPRESS研究：繼續(xù)TKI+化療 vs 化療,隨機不包括分層因素，對兩類協(xié)變量進行校正：年齡(=65歲)，既往吉非替尼療效 (SD vs. PR/CR) Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2,TKI耐藥后治療策略研究進展,16,研究人群基線特征,Mok T

7、S, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2,TKI耐藥后治療策略研究進展,17,ORR 22:777-84 Herbst RS, J Clin Oncol 2004; 22:785-94 Gatzemeier U, J Clin Oncol 2007; 25:1545-52 Herbst RS，J Clin Oncol 2005; 23:5892-9,TKI耐藥后治療策略研究進展,24,化療與TKI的間插治療模式,FAST ACT-II研究：一線治療,TKI耐藥后治療策略研究進展,25,EGFR TKI耐藥后：化療與TKI的間插治療,TKI獲得性耐藥 患者27例,繼續(xù)T

8、KI治療 d2-16 PEM: d1 中位6個療程,ORR 25.9% DCR 77.8% mPFS 7.0個月 mOS 11.4個月,TKI耐藥后治療策略研究進展,26,吉非替尼的再治療,入組標準： 在2010年10月前診斷并在2002年7月后接受吉非替尼治療的日本患者 體力狀況(PS) 0-2分，沒有接受過根治性外科手術或放射治療 吉非替尼治療得到PR、CR或長期SD(6個月以上) 主要目的：評估治療策略對總生存(OS)的影響,Namba Y, et al. Lung Cancer.2013 Nov;82(2):299-304,TKI耐藥后治療策略研究進展,27,EGFR M,一線 吉非替

9、尼,二線化療,三線 吉非尼替,治療有效 6個月,1st PD,2nd PD,治療有效 4個周期,療效 安全性 生活質(zhì)量 動態(tài)監(jiān)測EGFR,入組,CTONG1304研究：該項目由南京軍區(qū)總院宋勇主任牽頭的多中心研究,Re-Challenge治療模式：期待研究結果,TKI耐藥后治療策略研究進展,28,EGFR TKI耐藥后：臨床現(xiàn)象的異質(zhì)性,Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9,個體化治療,TKI耐藥后治療策略研究進展,29,新藥臨床研究第三代TKI及其它,TKI耐藥后治療策略研究進展,30,EGFR-TKI獲得性耐藥后的治療選擇,換成化療

10、 局部進展者考慮加用局部治療 加用化療 RECIST定義的PD后繼續(xù)TKI治療 特別是無癥狀緩慢進展時 明確耐藥機制 & 參加新藥臨床研究 T790M突變占耐藥突變的60% 第三代EGFR-TKI,2014 ESMO Lung Highlights,TKI耐藥后治療策略研究進展,31,第三代EGFR-TKI：針對T790M,Ranson M, et al. 2013 ESMO LBA 33,TKI耐藥后治療策略研究進展,32,AZD9291治療TKI耐藥NSCLC的I期研究數(shù)據(jù)更新,隊列1 20 mg,隊列2 40 mg,隊列3 80 mg,隊列4 160 mg,隊列5 240 mg,6個研究

11、組,劑量遞增隊列 未根據(jù)T790M 狀態(tài)預選,擴展隊列 根據(jù)本地檢測T790M狀態(tài)結果入組后中心實驗室確認 或僅由中心實驗室檢測,研究人群： 既往EGFR-TKI連續(xù)治療期間影像學疾病進展，對既往EGFR或全身治療方案次數(shù)無限制 EGFR突變型腫瘤或根據(jù)Jackman標準獲益于EGFR-TKI 主要終點：EGFR-TKI難治性患者(亞洲/西方)的安全性與耐受性 次要終點：定義MTD，藥代動力學和初步療效,Yang J, et al. 2014 ESMO Abstract 449PD,TKI耐藥后治療策略研究進展,33,全體可評估患者療效反應,Yang J, et al. 2014 ESMO A

12、bstract 449PD,TKI耐藥后治療策略研究進展,34,AZD9291用于T790M+患者療效,Yang J, et al. 2014 ESMO Abstract 449PD,TKI耐藥后治療策略研究進展,35,TKI耐藥后治療策略研究進展,36,TKI耐藥后治療策略研究進展,37,第三代TKI的安全性比較,Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8011,TKI耐藥后治療策略研究進展,38,其他耐藥基因?qū)衔锏难邪l(fā)進展,Cancer Month 00, 2014,TKI耐藥后治療策略研究進展,39,ALK重排的TKI獲得性耐藥機制,Nature rev

13、iew, Clinical Oncology Augest,2014,TKI耐藥后治療策略研究進展,40,TKI耐藥后治療策略研究進展,41,從有效到耐藥：僅相差41頁,Page 1693,Page 1734,TKI耐藥后治療策略研究進展,42,TKI耐藥后治療策略研究進展,43,TKI耐藥后治療策略研究進展,44,克唑替尼耐藥后的治療選擇,TKI耐藥后治療策略研究進展,45,Slide 19,FDA批準Ceritinib用于Crizotinib耐藥的ALK（+）NSCLC,TKI耐藥后治療策略研究進展,46,總結,IMPRESS研究結果不支持在疾病進展(RECIST標準)后EGFR-TKI聯(lián)合化療，也許需要進一步明確TKI聯(lián)合化療的適合人群。 RECIST定義的PD后，無癥狀的緩慢進展患者可能從繼續(xù)TKI治療中獲益，我們期待更多的研究數(shù)據(jù)（包括Re-challenge治療模式）。 克服EGFR耐藥的第三代EGFR TKIs（如AZD9291)的研究結果數(shù)據(jù)理想，尤其對于T790M+患者，且副作用小，將為患者帶來顯著的獲益。 對于ALK重排NSCLC的TKI耐藥，目前已經(jīng)有第二代ALKi（Ceritinb）獲批，未來將探索更多的治療模式,TKI耐藥后治療策略研究進展,47,EGFR TKI耐藥后治療策略：現(xiàn)實版,EGFR