達(dá)芙通在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的應(yīng)用

1、1,地屈孕酮在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的應(yīng)用,2,主要內(nèi)容,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的定義及病因 孕酮對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的作用 孕酮的種類和適合治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的孕酮 黃體酮和地屈孕酮的比較 地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機(jī)制 地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的安全性及可靠性 地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的使用方法,3,妊娠是一種同種移植,4,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)：2次及2次以上連續(xù)的自發(fā)性流產(chǎn) 大約5%的育齡夫妻會經(jīng)歷復(fù)發(fā)性流產(chǎn) 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險隨母親年齡及先前流產(chǎn)次數(shù)的增加而升高,5,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因,免疫因素：藥物 遺傳因素：產(chǎn)前遺傳學(xué)咨詢和診斷 內(nèi)分泌因素：藥物 解剖因

2、素：手術(shù) 感染因素：藥物 其它因素：其他,6,主要內(nèi)容,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的定義及病因 孕酮對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的作用 孕酮的種類和適合治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的孕酮 黃體酮和地屈孕酮的比較 地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機(jī)制 地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的安全性及可靠性 地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的使用方法,7,孕激素對妊娠重要性的作用環(huán)節(jié),子宮內(nèi)膜為植入而做準(zhǔn)備（分泌的變化） 子宮內(nèi)膜蛻膜化 子宮平滑肌弛緩 調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫 從Th1細(xì)胞向Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)換 合成孕酮誘導(dǎo)阻斷因子(PIBF,8,主要內(nèi)容,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的定義及病因 孕酮對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的作用 孕酮的種類和適合治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的孕酮 黃體酮和地屈孕酮的比較 地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機(jī)

3、制 地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的安全性及可靠性 地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的使用方法,9,Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S7-S16,天然孕激素,人工合成孕激素結(jié)構(gòu)與孕酮或睪酮相關(guān),孕激素的分類,17-羥基孕酮,19-去甲睪酮,醋酸甲羥孕酮 (MPA) 醋酸甲地孕酮 醋酸環(huán)丙氯地孕酮,甾烷 甲基炔諾酮 諾孕酯 孕二烯酮,19-去甲孕酮,曲美孕酮,雌烷 炔諾酮 = 醋酸炔諾酮 (NETA) 烯丙雌醇,孕酮,逆轉(zhuǎn)孕酮 地屈孕酮,孕激素,10,孕激素各不相同,有效 無效 不確定/模棱兩可equivocal * 標(biāo)準(zhǔn)劑量,11,主要內(nèi)容,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的定義及病

4、因 孕酮對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的作用 孕酮的種類和適合治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的孕酮 黃體酮和地屈孕酮的比較 地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機(jī)制 地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的安全性及可靠性 地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的使用方法,12,地屈孕酮和黃體酮比較,Schindler et al Maturitas 46, Suppl. 1, 87, 2003,13,地屈孕酮和黃體酮比較,口服黃體酮 僅在微?；蟛拍鼙簧锢?從山藥或大豆中 提取薯蕷皂甙元,黃體酮,紫外線照射,地屈孕酮 口服低劑量生效,地屈孕酮,14,地屈孕酮和黃體酮比較,黃體酮針劑：最有效的給藥方式，血液濃度穩(wěn)定；價格便宜。注射局部過敏、局部硬結(jié)、嚴(yán)重者發(fā)生感染、需

5、要每日注射。 黃體酮軟膠囊：口服使用方便。肝臟的“首過效應(yīng)”，生物利用率僅10%，必須大量的服用，副作用較大，耐受性較差；作用不穩(wěn)定，種植率和妊娠率均低。 黃體酮陰道栓劑：微粒化制劑可出現(xiàn)陰道排液現(xiàn)象或脫出，發(fā)生率10.5%。有出血者、陰道炎、宮頸炎不能用。陰道用藥可能直接刺激子宮內(nèi)膜產(chǎn)生類胰島素生長因子結(jié)合蛋白-1（IGFBP-1），該因子可使胚胎著床延遲,15,地屈孕酮和黃體酮比較,地屈孕酮： 口服低劑量生效；吸收快且完全, 生物利用度高；單純的孕激素作用（沒有雌激素、雄激素和鹽皮質(zhì)激素的活性，不會生成有雌激素或雄激素活性的代謝物） ；對肝臟無影響；不導(dǎo)致嗜睡；服用方便，患者依從性好,16

6、,主要內(nèi)容,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的定義及病因 孕酮對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的作用 孕酮的種類和適合治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的孕酮 黃體酮和地屈孕酮的比較 地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機(jī)制 地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的安全性及可靠性 地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的使用方法,17,地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機(jī)制,補(bǔ)充黃體功能不足 鎮(zhèn)靜子宮平滑肌，使子宮平滑肌松弛 促發(fā)PIBF誘導(dǎo)的保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)機(jī)制 促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞NO合成，增加子宮 1:1037,dNK,激活,dNK PR,P P P P,PIBF,34 kDa蛋白質(zhì),滋養(yǎng)層,蛻膜細(xì)胞,21,孕酮,PIBF,Th2,正常妊娠,孕酮誘導(dǎo)的封閉因子（PIBF）是聯(lián)系內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的橋梁,孕酮,

7、PIBF,Th1,流產(chǎn),Ru 486,孕酮,PIBF +PIBF抗體,Th1,流產(chǎn),J: Szekeres-Bartho J Int Immunopharm 2001; 1:1037,22,地屈孕酮對PIBF的誘導(dǎo)作用,J: Szekeres-Bartho J. Gyn Endo 2001; 15 (S5): 43,23,地屈孕酮阻斷小鼠應(yīng)激誘發(fā)的流產(chǎn),Arck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002,吸收 (,12.5,44.1,25.4,18.7,5.8,0,10,20,

8、30,40,50,對照組,應(yīng)激組,應(yīng)激組,15 mg/kg,達(dá)芙通,應(yīng)激組,50 mg/kg,達(dá)芙通,應(yīng)激組,200 mg/kg,達(dá)芙通,p 0,05,24,血漿PIBF (ng/ml,對照組,應(yīng)激組,應(yīng)激/地屈孕酮組,20,40,60,地屈孕酮上調(diào)應(yīng)激誘導(dǎo)流產(chǎn)模型的PIBF水平,25, 封閉抗體,對照組,應(yīng)激組,應(yīng)激/地屈孕酮組,20,40,60,地屈孕酮上調(diào)應(yīng)激誘導(dǎo)流產(chǎn)模型封閉抗體水平,26,0,3,6,9,對照組,應(yīng)激組,應(yīng)激 / 地屈孕酮組, TNF- 細(xì)胞,7.5 9.5 10.5 妊娠天數(shù),0,2,4,6, IL-4 細(xì)胞,地屈孕酮降調(diào)應(yīng)激誘導(dǎo)的Th1升調(diào)Th2細(xì)胞因子水平,7.5

9、 9.5 10.5 妊娠天數(shù),27,地屈孕酮對Th1細(xì)胞因子水平的影響,Data presented at the 9th World Congress of Gyn. Endocrinol., Hong Kong, 2001,PHA PHA + 黃體酮 PHA +地屈孕酮,地屈孕酮 濃度.: 1= 1.5g/ml 2= 15g/ml 3= 150g/ml,1,2,3,1,2,3,50000,40000,30000,20000,10000,0,IFN (pg/ml,28,地屈孕酮對Th2細(xì)胞因子水平的影響,IL-6 (pg/ml,Data presented at the 9th World

10、Congress of Gyn. Endocrinol., Hong Kong, 2001,地屈孕酮 濃度.: 1= 1.5g/ml 2= 15g/ml 3= 150g/ml,1,2,3,1,2,3,29,地屈孕酮對一氧化氮合成的影響 促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞NO合成，增加子宮& 胎兒-胎盤血流,30,一氧化氮(NO) 在妊娠中的作用,NO 是一種“內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因子” (EDRF) 作用 舒張母親-胎盤循環(huán)血管 增加子宮& 胎兒-胎盤血流 使子宮在分娩前處于靜止?fàn)顟B(tài),Mamamtavrishvili I et al. International J Gyn 70(2):105-105(1,NO維持胎兒

11、-胎盤低血管阻力狀態(tài),31,地屈孕酮 對NO合成的影響,Simoncini 等的研究. 評價地屈孕酮及雙脫氫地屈孕酮(DHD)對人內(nèi)皮細(xì)胞NO合成的影響 20雙脫氫地屈孕酮是地屈孕酮的活性代謝產(chǎn)物,DHD, 促進(jìn)人內(nèi)皮細(xì)胞NO合成,Simoncini T et al. Fertil 86(3):1235-42,32,主要內(nèi)容,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的定義及病因 孕酮對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的作用 孕酮的種類和適合治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的孕酮 黃體酮和地屈孕酮的比較 地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機(jī)制 地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性 地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的使用方法,33,地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性,約旦一項研究

12、 方法： 前瞻性的隨機(jī)、對照研究 孕婦(35 歲) ：與同一配偶有過至少3次連續(xù)發(fā)生的流產(chǎn)史 僅納入不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)婦女,El-Zibdeh 2005,34,地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性,治療： 納入婦女被隨機(jī)分為: 口服地屈孕酮 10 mg b.i.d. 肌肉注射的人絨毛膜促性腺激素 (hCG) 5000 IU 每4天 除支持護(hù)理外無其他的治療 根據(jù)一周內(nèi)就診的日期數(shù)進(jìn)行隨機(jī)分組 一旦確認(rèn)妊娠，就盡早開始治療并持續(xù)至妊娠第12周 所有的婦女都接受標(biāo)準(zhǔn)的支持護(hù)理：復(fù)合維生素和建議臥床休息,El-Zibdeh 2005,35,地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性,治療： 180名

13、婦女: 82名接受地屈孕酮治療 50名接受人絨毛膜促性腺激素(hCG) 治療 48名未接受除支持護(hù)理以外的治療 (對照組) 大多數(shù)婦女 (90%) 接受了7或8周的治療,El-Zibdeh 2005,36,El-Zibdeh 2005,地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性,人口學(xué)特征,37,地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性,13.4% 11/82,18.0% 9/50,29.2% 14/48,38,El-Zibdeh 2005,地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性,產(chǎn)科并發(fā)癥,39,El-Zibdeh 2005,地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性,分娩特征,40,地屈孕酮治療復(fù)發(fā)

14、性流產(chǎn)的可靠性及安全性,結(jié)論： 地屈孕酮降低有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史的婦女自發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生率 地屈孕酮耐受性良好，并對分娩或妊娠結(jié)局沒有不良影響,El-Zibdeh 2005,41,地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性,自1977年以來報道的孕期使用地屈孕酮發(fā)生先天缺陷的數(shù)據(jù)回顧分析（Queisser-Luft A,方法： 通過隨訪孕期使用地屈孕酮的母親，系統(tǒng)性的收集關(guān)于先天缺陷的數(shù)據(jù) 數(shù)據(jù)收集的時間段: 1977 -2005年 數(shù)據(jù)來源: 醫(yī)務(wù)人員的報告，自愿報告系統(tǒng)的報告 臨床研究 通過Medline, Embase and Reactions 進(jìn)行搜索， 根據(jù)制藥質(zhì)量體系（ICH）臨床安全數(shù)據(jù)管

15、理指南:E2A（速報制度的定義和標(biāo)準(zhǔn)）和E2C（已上市藥品的周期性安全數(shù)據(jù)更新報告）進(jìn)行處理,42,地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性,1977年以來報道的孕期使用地屈孕酮發(fā)生先天缺陷的數(shù)據(jù)回顧分析（Queisser-Luft A,藥物接觸記錄 1977-2005年間 大約 38,000,000名用地屈孕酮治療的婦女 超過10,000,000名孕婦使用，胎兒在子宮內(nèi)有地屈孕酮接觸史,43,地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性,1977年以來報道的孕期使用地屈孕酮發(fā)生先天缺陷的數(shù)據(jù)回顧分析（Queisser-Luft A,結(jié)果 28例報道有先天缺陷 19 例畸形：骨骼系統(tǒng)（4），神經(jīng)管畸形（2），多種缺陷（4），心臟，面部裂，眼睛（2），腸胃系統(tǒng)，泌尿生殖系統(tǒng)的畸形（3） 4 例異常：近視/弱視/折射障礙，聽覺障礙，卵巢囊腫，非免疫性水腫 3例女性男性化：雌雄同體，陰蒂增大（2） 1例胚胎腫瘤：腎上腺神經(jīng)母細(xì)胞瘤 1例行為偏差：邊緣性人格障礙 使用地屈孕酮治療的最常見適應(yīng)癥為：先兆流產(chǎn)或復(fù)發(fā)性流產(chǎn) 其中79% 的患者使用地屈孕酮是在懷孕的前三個月,44,地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性,1977年以來報道的孕期使用地屈孕酮發(fā)生先天缺陷的數(shù)據(jù)回顧分析（Queisser-