胃腸動力藥物背景分析課件

1、胃腸動力藥物背景分析,1,康弘與您 共創(chuàng)未來,康弘與您共創(chuàng)未來,歡迎光臨 康弘藥業(yè)集團,胃腸動力藥物背景分析,2,胃腸動力藥產(chǎn)品背景分析,作用機理分析,藥效特點分析,臨床應(yīng)用分析,胃腸動力藥物背景分析,3,胃 腸 動 力 藥 物 競 品 分 析,曲美布汀 (trimebutine 諾為 ),目前常見胃腸動力藥物分類,甲氧氯普胺 ( Metoclopramide胃復(fù)安) 多潘立酮 (Domperidone，嗎丁啉),西沙必利(Cisapride) 莫沙必利(Mosapride) 替加色羅（Tegaserode） 普卡比利(Prucalopride),依托比利 (Itopride ),胃腸動力藥物

2、背景分析,4,作用機理分析,甲氧氯普胺 (胃復(fù)安） 多潘立酮 (嗎丁啉),胃 腸 動 力 藥 物 競 品 分 析,多巴胺受體拮抗劑類,胃腸動力藥物背景分析,5,突觸囊泡,受體,神經(jīng)遞質(zhì),各種神經(jīng)遞質(zhì)與對應(yīng)的受體結(jié)合，執(zhí)行不同的生理功能。 不同器官和結(jié)構(gòu)中受體類型和分布的不同，成為胃腸動力藥發(fā)揮藥理作用的生理學(xué)基礎(chǔ)。,胃 腸 動 力 藥 物 競 品 分 析,多巴胺受體分為第一受體(D1)和第二受體(D2) D2受體興奮可負(fù)性調(diào)節(jié)Ach的釋放 胃腸道主要分布的是D2受體，尤其近胃端， 腦內(nèi)分布有D1受體,胃腸動力藥物背景分析,6,作用機理分析,胃復(fù)安作用于D1和D2受體產(chǎn)生抗多巴胺作用抑制平滑肌舒

3、張,多潘立酮是D2受體的竟?fàn)幮赞卓箘?胃腸動力藥物背景分析,7,藥效特點分析,胃 腸 動 力 藥 物 競 品 分 析,甲氧氯普胺 選擇性不強 嚴(yán)重的中樞 神經(jīng)系統(tǒng)副作用,基本不作為促動力用藥,適應(yīng)癥-習(xí)慣性嘔吐，神經(jīng)性嘔吐、內(nèi)耳眩暈癥、胃炎、化療輔助用藥,止吐藥,胃腸動力藥物背景分析,8,藥效特點分析,多潘利酮 較強的選擇性 神經(jīng)系統(tǒng)副 外周D2受體 作用較輕,胃動力藥,近 胃 端,適應(yīng)癥-考慮為胃動力不足的功能性消化不良、胃食道返流性疾病等,胃 腸 動 力 藥 物 競 品 分 析,胃腸動力藥物背景分析,9,作用機理分析,胃 腸 動 力 藥 物 競 品 分 析,5-HT受體激動劑類 西沙必利

4、( Cisapride ) 替加色羅（Tegaserode） 普卡比利(Prucalopride ) 莫沙必利 ( Mosapride ),是一種重要的單胺神經(jīng)遞質(zhì) 具有多重作用，其可導(dǎo)致平滑肌收縮（通過刺激膽堿能神經(jīng)）或舒張 所發(fā)揮的作用依賴其激活的不同受體，受體的多種亞型是其多重作用的 物質(zhì)基礎(chǔ),胃腸動力藥物背景分析,10,5-HT4受體激動劑 受體存在于腸肌叢神經(jīng)元、初級傳入神經(jīng)元、平滑肌細(xì)胞與腸嗜鉻細(xì)胞中。 受體可介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，包括乙酰膽堿、 物 質(zhì)、血管活性腸肽等等。 受體激活后可導(dǎo)致環(huán)狀平滑肌束的舒張與收縮，并且對縱向平滑肌有多種作用；亦可引起小腸和結(jié)腸的腺體 分 泌 。,作

5、用機理分析,胃腸動力藥物背景分析,11,西沙必利 作用位點： 、1、 2、D2等受體 K通道,作用機理分析,全胃腸動力，從食道至結(jié)腸的平滑肌及括約肌,Cisapride: a gastrointestinal prokinetic drug JA Barone, LM Jessen, JL Colaizzi, and RH Bierman The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 28, No. 4, pp. 488-500,作用部位廣泛,胃腸動力藥物背景分析,12,作用效價評估,促胃腸動力作用強,Cisapride, a gastroprokinetic age

6、nt, binds to 5-HT4 receptorsK Katayama, Y Morio, K Haga, and T FukudaNippon Yakurigaku Zasshi, June 1, 1995; 105(6): 461-8.,作用機理分析,胃腸動力藥物背景分析,13,在1000 ng濃度下西沙必利可導(dǎo)致大鼠胚胎嚴(yán)重心動過緩，發(fā)生率94%，下降幅度達60% 75mg即可導(dǎo)致因組織缺氧而致畸 100-200mg/kg,胚胎死亡率高達55-82%,Teratogenicity of the I(Kr)-blocker cisapride: relation to embryon

7、ic cardiac arrhythmia.AC Skold, C Danielsson, B Linder, and BR DanielssonReprod Toxicol, July 1, 2002; 16(4): 333-42.,副作用分析：阻滯K通道，導(dǎo)致心臟復(fù)極延遲， 導(dǎo)致致死性心律不齊,數(shù)據(jù)來源：,動物試驗：,心臟毒性作用突出,作用機理分析,胃腸動力藥物背景分析,14,西沙必利 作用位點： 、1、 3、D1等受體 阻滯K通道,藥效特點分析： 促胃腸動力作用強 作用部位廣泛 心臟毒性作用較突出！,作用機理分析,胃腸動力藥物背景分析,15,莫沙必利 作用位點： 、3部分拮抗,藥效特點分

8、析： 促胃腸動力作用相似于西沙必利 作用部位廣泛全胃腸 無心臟毒性作用,作用機理分析,胃腸動力藥物背景分析,16,莫沙比利對大鼠結(jié)腸蠕動反射的影響,作用結(jié)果：顯著提高蠕動反射形成后的最大收縮力度,作用機制：通過激活腸道興奮性神經(jīng)細(xì)胞膜上的5-HT4受體，介導(dǎo)肌肉牽張、粘膜刺激誘發(fā)蠕動反射的興奮性神經(jīng)通路,Makoto Kadowaki, Xia Obiao Wang, Hidehiko Shimatani,Satoshi Yoneda, Miyako Takaki Department of Physiology II, Nara Medical University, 840 Shijo-c

9、ho, Kashihara, Nara 634-8521, Japan,數(shù)據(jù)來源：,胃腸動力藥物背景分析,17,莫沙比利治療帕金森氏癥伴發(fā)便秘患者的臨床研究,莫沙比利對排便次數(shù)的影響,莫沙比利對胃腸傳輸時間的影響,胃腸動力藥物背景分析,18,莫沙比利對糖尿病患者治療影響,A 莫沙比利對糖尿病胃輕癱的促動力作用,試驗1 莫沙比利對糖尿病患者胃排空的影響,胃腸動力藥物背景分析,19,B 莫沙比利對糖尿病患者血糖控制的影響,試驗2 莫沙比利對糖尿病患者糖化血紅蛋白的影響,莫沙比利對糖尿病患者治療影響,胃腸動力藥物背景分析,20,一、大標(biāo)題,中標(biāo)題,小標(biāo)題,內(nèi)容,胃腸動力藥物背景分析,21,結(jié)論,TM

10、B不是有效的促動力藥,但可以對胃腸平滑肌的運動作一定調(diào)節(jié) 其對胃腸平滑肌的調(diào)節(jié)主要以緩解高張力狀態(tài)下的蠕動反射,即解痙止痛,同時可以在一定程度上提高胃腸平滑肌基礎(chǔ)狀態(tài)的興奮性 TMB對于緩解內(nèi)臟高敏有較好的前景 對于以腹痛/腹脹/腹瀉為主要癥狀的IBS,TMB是較好的藥物,而對于以胃腸動力不足的功能性消化不良等諸多癥狀,促動力藥物仍然應(yīng)該是首選,胃腸動力藥物背景分析,22,藥理作用,1 腸道運動的調(diào)節(jié)作用 犬類試驗: 空腹?fàn)顟B(tài)下: 延遲MMC三相的活動出現(xiàn) 人體試驗: 進食及空腹?fàn)顟B(tài)下均可刺激腸道運動 反向調(diào)節(jié)腸道的高張力狀態(tài),胃腸動力藥物背景分析,23,應(yīng)用歷史,1969 用于治療功能失調(diào)性腸道疾病 初期被視為解痙止痛制劑 臨床試驗文獻 (1979,1980,