清潔驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)程序

1、清潔驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)程序一、目 的：建立清潔驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)程序，規(guī)范清潔驗(yàn)證管理的全過程。二、適用范圍：適用于本公司保健食品的清潔驗(yàn)證管理。三、責(zé) 任 者：驗(yàn)證中心對(duì)本規(guī)程負(fù)責(zé)。四、正 文：4.1 、需進(jìn)行清潔驗(yàn)證的設(shè)備：4.1.1 粉碎、過篩設(shè)備；混和設(shè)備；制粒、干燥設(shè)備；壓片機(jī)；篩片機(jī)； 包衣機(jī)；直接接觸保健品的內(nèi)包裝設(shè)備；直接接觸保健品的容器。4.2 、清潔驗(yàn)證的時(shí)機(jī)：在以下情況下應(yīng)考慮進(jìn)行清潔驗(yàn)證：4.2.1 、最初驗(yàn)證：對(duì)自動(dòng)清潔系統(tǒng)，應(yīng)對(duì)新訂的清潔程序、新產(chǎn)品、或設(shè) 備更換或添置關(guān)鍵部件時(shí)的前三次運(yùn)行驗(yàn)證。4.2.2 、改變清潔程序：當(dāng)清潔程序中部分內(nèi)容有變化，如清潔劑改變，清 潔設(shè)備改變，清潔

2、步驟改變時(shí)應(yīng)重新進(jìn)行驗(yàn)證。4.2.3 、產(chǎn)品、工藝、生產(chǎn)設(shè)備（包括設(shè)備形狀的重大變更）改變：當(dāng)產(chǎn)品 處方，工藝或生產(chǎn)設(shè)備改變后應(yīng)對(duì)原有清潔程序進(jìn)行驗(yàn)證。4.2.4 、規(guī)定配制的清潔劑濃度或品種發(fā)生改變。4.2.5 、生產(chǎn)區(qū)被污染：在某種污染問題，如交叉污染雜菌持續(xù)超標(biāo)時(shí)，水 處理系統(tǒng)難題得到解決后應(yīng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證，以保證清潔效果。4.2.6 、定期驗(yàn)證：應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證，時(shí)間間隔由具體情況確定。4.3 、清潔驗(yàn)證方案中指標(biāo)的制定方法：（1）產(chǎn)品分組的原則主要有：提取溶劑相同或類似；在清洗溶劑中具 有類似的溶解特性；類似的管理方法和危險(xiǎn)水平；使用類似的生產(chǎn)設(shè)備、 管道。對(duì)具有以上相似性的產(chǎn)品，我們可將

3、其設(shè)為同一組，并依照此原則對(duì)所有 產(chǎn)品進(jìn)行分組，而同一組的產(chǎn)品，其生產(chǎn)用設(shè)備、管道的清洗，我們采用同樣 的清潔方法。在使用同樣清潔驗(yàn)證方法的同一組產(chǎn)品中，我們選擇最難清洗的一個(gè)產(chǎn)品 作為驗(yàn)證產(chǎn)品。最難清洗可考慮在清潔溶劑中溶解度最小，或樣品的顏色最深， 允許殘留量限度最低等因素。（2）設(shè)備的分組 證明清潔驗(yàn)證的等效性；相同的幾何形狀；相同 的特性；設(shè)備材料的構(gòu)成相同或相似；尺寸；所生產(chǎn)的產(chǎn)品相同或相似。對(duì)同一組設(shè)備，我們可以采用同樣的清潔方法進(jìn)行清潔，選擇相對(duì)最難清 洗的一臺(tái)設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)證，最難清洗的設(shè)備可考慮直接接觸保健品部位的幾 何形狀最復(fù)雜，設(shè)備表面存在的死角最多等因素。4.4 、清潔

4、驗(yàn)證方案的內(nèi)容： 明確方案起草人、審核人、批準(zhǔn)人、具體實(shí)施的負(fù)責(zé)人； 明確相關(guān)部門的責(zé)任和在驗(yàn)證中所做的具體工作； 明確驗(yàn)證的主題內(nèi)容、適用范圍和驗(yàn)證的目的； 驗(yàn)證的對(duì)象（對(duì)使用何種清潔規(guī)程的何種設(shè)備、管道進(jìn)行驗(yàn)證） 選擇清潔驗(yàn)證產(chǎn)品、選擇該產(chǎn)品的原因（包括為什么最難清潔）。 驗(yàn)證中執(zhí)行的清潔標(biāo)準(zhǔn)操作程序。 確認(rèn)已經(jīng)清潔的可接受標(biāo)準(zhǔn) 取樣點(diǎn)的設(shè)置、取樣方法、取樣工具、必要時(shí)繪制取樣部位圖。 取樣的樣品與可接受標(biāo)準(zhǔn)樣品的處理 樣品的驗(yàn)證方法與驗(yàn)證情況4.5、清潔驗(yàn)證的取樣 當(dāng)按照清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的要求對(duì)設(shè)備進(jìn)行清洗后，就要對(duì)其進(jìn)行取樣檢驗(yàn)。 其取樣方法應(yīng)易于掌握、便于操作，同時(shí)取樣方法應(yīng)根據(jù)設(shè)備

5、的類型、被取樣 點(diǎn)的材料、設(shè)備的結(jié)構(gòu)、取樣點(diǎn)的方便性和重現(xiàn)性等綜合確定。取樣點(diǎn)數(shù)目應(yīng) 根據(jù)設(shè)備的復(fù)雜性、結(jié)構(gòu)材料的不同部位及設(shè)備的總尺寸確定。較常采用的取 樣方法有：洗液法、棉簽取樣。4.5.1 、洗液法取清洗過程中最終洗出液作為被檢樣品的方法，適用于管道、混合機(jī)、包 衣機(jī)等內(nèi)部殘留物的測(cè)試。4.5.2 、棉簽取樣法取樣棉簽應(yīng)不易脫落纖維，能很好被清洗溶劑所潤濕，不對(duì)清潔驗(yàn)證的 檢測(cè)產(chǎn)生影響，且有一定的機(jī)械強(qiáng)度和韌性，能對(duì)設(shè)備表面產(chǎn)生一定的壓力和 摩擦力。取樣時(shí)用清潔或含有乙醇的棉簽等擦拭指定的區(qū)域面積，適用于各種 機(jī)械表面殘留物的測(cè)定。取樣部位必須選機(jī)械設(shè)備的邊角，即最容易被固體殘留物、液體

6、沾污的地 方作為清洗的驗(yàn)證關(guān)鍵點(diǎn)，取樣面積為 25cm2/ 棉簽。生產(chǎn)所用的設(shè)備一般采用 棉簽取樣。棉簽取樣點(diǎn)數(shù)目的選擇主要依據(jù)設(shè)備構(gòu)造及設(shè)備直接接觸保健品表面積來 確定，取樣點(diǎn)應(yīng)該是被清潔對(duì)象中最難清潔的部位。4.5.3 、取樣時(shí)需確定的參數(shù) 下一品種的批量（考慮產(chǎn)品分組中的最小批量）； 最后一次清洗液的體積（ml）,以字母“B表示； 取樣面積（25 cm?/棉簽），以字母“ C表示； 與產(chǎn)品接觸的表面積（cm?），以字母“D表示； 取樣效率：50%以字母“ E”表示； 同一組產(chǎn)品中能顯示藥理活性的最低劑量，以字母“F”表示； 同一組產(chǎn)品中的每日最高劑量（數(shù)），以字母“ G表示；4.6 、清

7、潔驗(yàn)證檢測(cè)的對(duì)象： 在清潔驗(yàn)證中，應(yīng)根據(jù)可能性，存在的污染物確定檢測(cè)對(duì)象，通常應(yīng)包括 前批藥物殘余物，清潔劑殘余物及微生物。4.7、清潔驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)的確定4.7.1 、殘留物可接受標(biāo)準(zhǔn) 目的是評(píng)價(jià)活性成分在設(shè)備內(nèi)表面（或與產(chǎn)品接觸部位）的潛在殘留量。采用 任何產(chǎn)品不能受到前一品種帶來超過其 0.001 的日劑量的污染來確定清潔驗(yàn)證 可接受標(biāo)準(zhǔn) , 該標(biāo)準(zhǔn)是依據(jù)任何保健品上市前都必須通過臨床試驗(yàn)取得使用劑量 的數(shù)據(jù),如果服用保健品 0.001 的日劑量 ,不會(huì)產(chǎn)生藥理作用 ,該限度是足夠安全 的。 沖洗溶劑取樣法可接受標(biāo)準(zhǔn)：W 0.001 X FX A/GX1/B XE 最難清洗部位棉簽取樣法

8、可接受標(biāo)準(zhǔn)：每一取樣棉簽最大允許殘留量W 0.001 X FX A/GX C/DXE4.7.2 、微生物限度檢測(cè)及其可接受標(biāo)準(zhǔn) 微生物驗(yàn)證的目的是評(píng)價(jià)設(shè)備內(nèi)表面（或與產(chǎn)品接觸部位）微生物污染情 況，取樣應(yīng)在殘留物取樣之前進(jìn)行，而且在另外一處類似難清洗部位取樣， 避免造成取樣過程的污染。 最難清洗部位棉簽法取樣可接受標(biāo)準(zhǔn)非無菌制劑w 100CFU棉簽 最終沖洗水取樣可接受標(biāo)準(zhǔn)非無菌制劑w 50CFU/ml4.8、清潔過程中有時(shí)取樣的樣品與可接受標(biāo)準(zhǔn)樣品被測(cè)組分限度較低，不 能被檢出，在這種情況下，需要對(duì)取樣的樣品與可接受標(biāo)準(zhǔn)樣品同時(shí)進(jìn)行處理， 以滿足被測(cè)組分能被檢出。處理方法詳見附件 2。4.9

9、、清潔的有效期確定 在清潔驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)同時(shí)確定清潔的有效期限，一般在清潔完成后，每間隔一定時(shí)間在清潔驗(yàn)證取樣的另外一處類似最難清洗部位采用棉簽法取樣或沖洗 水取樣進(jìn)行微生物限度檢查，直至微生物限度檢查接近清潔驗(yàn)證的微生物限度 可接受標(biāo)準(zhǔn)，即為清潔的有效期限，清潔的有效期限驗(yàn)證應(yīng)連續(xù)三次以上。4. 1 0 、驗(yàn)證報(bào)告當(dāng)清潔驗(yàn)證結(jié)束后，要由驗(yàn)證小組成員對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行總結(jié)、評(píng)價(jià)、整理后得 出結(jié)論，并形成驗(yàn)證報(bào)告。驗(yàn)證報(bào)告包括以下內(nèi)容：4.10.1 、清潔規(guī)程的執(zhí)行情況描述，包括清潔的記錄；4.10.2 、驗(yàn)證方案的實(shí)施情況；4.10.3 、驗(yàn)證過程中的偏差或異常情況處理；4.10.4 、驗(yàn)證數(shù)據(jù)分析；

10、4.10.5 、檢驗(yàn)結(jié)果及其評(píng)價(jià)（包括檢驗(yàn)的原始記錄和報(bào)告）；4.10.6 、驗(yàn)證結(jié)論。5、附則5.1 本標(biāo)準(zhǔn)附清潔驗(yàn)證取樣方法、取樣樣品與可接受標(biāo)準(zhǔn)樣品處理方法和 清潔驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法5.2 附件5.2.1 附件 1：清潔驗(yàn)證取樣方法1、殘留量取樣：（1）沖洗溶劑取樣法溶劑: 應(yīng)采用對(duì)活性成分溶解效果好且對(duì)設(shè)備及人員較為安全的溶劑。 取樣方法：直接收取最后一次清洗液約 100ml 作試樣。取樣部位：設(shè)備及管道出料口。檢驗(yàn)方法：采用HPLC法、薄層色譜掃描法或紫外分光光度法測(cè)定出最終洗 液殘留濃度。（2）最難清洗部位棉簽取樣法： 取樣方法：取樣前棉簽用合適的溶劑潤濕，棉簽頭按在驗(yàn)證對(duì)象的規(guī)定大

11、小內(nèi)表面上（25cm2）,用力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩縵地擦拭取樣表面，在向前 移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移動(dòng)到另一邊，擦拭后，翻轉(zhuǎn)棉簽，用另一面去擦拭， 方向與前一次相垂直，放入裝有100ml取樣溶劑的試管內(nèi)振搖溶解，備用。取樣部位：選擇設(shè)備最難清洗的部位。檢驗(yàn)方法：采用HPLC法、薄層色譜掃描法或紫外分光光度法測(cè)定出最終洗 液殘留濃度。2、微生物檢測(cè)取樣方法：（ 1 ）最終沖洗水取樣取樣方法：直接收取最后一次清洗水約 100ml 作試樣。 取樣部位：設(shè)備及管道出料口。檢驗(yàn)方法：菌落計(jì)數(shù)法（CFU。同時(shí)以沖洗用水為空白作對(duì)照，排除生產(chǎn) 用水的微生物污染。（ 2）棉簽取樣法：取樣方法：用滅菌棉簽蘸取少量

12、滅菌生理鹽水，棉簽頭按在驗(yàn)證對(duì)象的規(guī) 定大小內(nèi)表面上（25cm2）,用力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩縵地擦拭取樣表面，在 向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移動(dòng)到另一邊，擦拭后，翻轉(zhuǎn)棉簽，用另一面去擦 拭，方向與前一次相垂直，放入裝有100ml滅菌生理鹽水的試管內(nèi)振搖溶解， 備用。取樣部位：設(shè)備最難清洗的部位。檢驗(yàn)方法：菌落計(jì)數(shù)法（CFU。同時(shí)以沖洗用水為空白作對(duì)照，排除生產(chǎn) 用水的微生物污染。5.2.2 附件 2：取樣樣品與可接受標(biāo)準(zhǔn)樣品處理方法1 、對(duì)照品溶液加入法： 這種處理方法是在可接受標(biāo)準(zhǔn)樣品和清潔驗(yàn)證取樣的樣品中分別精確加入同體 積被測(cè)組分的對(duì)照品溶液 , 也就是同比例提高可接受標(biāo)準(zhǔn)樣品和清潔驗(yàn)證取

13、樣樣 品被測(cè)組分濃度 , 然后按相應(yīng)檢測(cè)方法進(jìn)行檢測(cè)比較。2、增加取樣點(diǎn)和取樣面積這種方法是在最難清洗部位用多個(gè)棉簽進(jìn)行取樣，每個(gè)棉簽取樣25cm，根據(jù)取樣的總面積確定可接受標(biāo)準(zhǔn)樣品的限度，這樣可接受標(biāo)準(zhǔn)樣品的限度可增 加很多倍，取樣樣品中的被檢測(cè)組分殘留物也增加很多倍，可以采用相關(guān)的檢 測(cè)方法進(jìn)行檢測(cè)。3、濃縮法 這種方法是將沖洗溶劑取樣法進(jìn)行取樣的樣品在水浴鍋上濃縮至一定的體積， 這樣殘留物的濃度就增大了若干倍，可接受標(biāo)準(zhǔn)樣品的濃度也同比例增大了若 干倍，可以采用相關(guān)的檢測(cè)方法進(jìn)行檢測(cè)，該方法非常有效。5.2.3 附件 3：清潔驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法1、HPLC法：一般產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中能用 HPLC法檢測(cè)某一成份含量的均可 考慮此方法。2、紫外分光光度法：適用于被清潔對(duì)象中產(chǎn)品的某一成分在紫外一