體外診斷試劑校準品物、質控品物研究技術指導原則征求意見稿

1、附件5：體外診斷試劑生產(chǎn)及質量控制技術指導原則體外診斷試劑校準品（物）、質控品（物）研究技術指導原則體外診斷試劑校準品（物）（包括真實度控制品）、質控品（物）（簡稱校準品、質控品）是實現(xiàn)體外診斷試劑臨床檢測及監(jiān)督檢驗結果準確一致的主要工具，也是保證量值有效傳遞的計量實物標準。校準品、質控品研究技術資料應包括產(chǎn)品技術要求、試驗方法等重要信息，是指導注冊申請人（簡稱申請人）單獨申請注冊校準品、質控品的重要技術性文件之一。本研究技術指導原則基于國家食品藥品監(jiān)督管理局體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）、醫(yī)療器械標準管理方法的相關規(guī)定。參考國際標準化組織（ISO）、美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、臨床化

2、學國際聯(lián)合會（IFCC）等有關體外診斷試劑方面的指南，對編寫的格式及各項內(nèi)容的要求進行了詳細的說明。其目的是為體外診斷試劑校準品、質控品單獨注冊申報進行原則性的指導，同時，也為注冊管理部門審核體外診斷試劑校準品、質控品提供參考。由于校準品、質控品種類多、范圍廣、臨床使用重要性強且使用目的差別大，因此，申請人應根據(jù)產(chǎn)品特點及臨床使用目的編寫技術資料，以便于關注者獲取準確的信息。申請人應該提供校準品、質控品產(chǎn)品標準和技術資料，技術資料的要求參見體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）。產(chǎn)品標準格式和具體內(nèi)容如下（不限于）：一、范圍應明確陳述本標準規(guī)范的對象和所涉及的方面，指明使用的界限。二、規(guī)范性引用文件

3、應包括引導語和規(guī)范性引用文件的一覽表。一覽表中引用文件的排列順序為：國家標準、行業(yè)標準、國際標準及規(guī)范性文件等。例如：下列文件中的條款通過本標準的引用而成為本標準的條款。凡是注日期的引用文件，其隨后所有的修改單（不包括勘誤的內(nèi)容）或修訂版均不適用于本標準，然而，鼓勵根據(jù)本標準達成協(xié)議的各方研究是否可使用這些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文件，其最新版本適用于本標準。GB/T 1.1-2000 標準化工作導則 第1部分：標準的結構和編寫規(guī)則 GB/T 191-2000 包裝儲運圖示標志YY 0466-2003 醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號ISO 17511 體外診斷醫(yī)療器

4、械 生物源性樣品中量的測量 校準品和質控物質賦值的計量學溯源性 ISO 18153 體外診斷醫(yī)療器械 生物源性樣品中量的測量 校準品和控制物質中酶催化濃度賦值的計量學溯源性三、分類和組成及其它（一）組成成份應說明主要組成成份及其生物學來源。（二）標示值應注明校準品賦值及不確定度、質控品的賦值及允許范圍，非定值質控品沒有指定的參考范圍，可以通過在標貼上標示目標濃度（如：低、高、中）表示。（三）規(guī)格應注明規(guī)格。（四）用途應詳細注明校準品、質控品的預期用途。（五）穩(wěn)定性應提供包括至少一批成品在實際儲存條件下保存至有效期后的穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性研究資料，必要時應當提供加速破壞性試驗資料。該資料可放入產(chǎn)品

5、標準的規(guī)范性附錄中。（六）校準品溯源性，校準品、定值質控品互換性、賦值統(tǒng)計學處理校準品應有溯源性要求。計量學溯源鏈的說明應始于校準品產(chǎn)品的值，止于所使用的計量上最高參考標準。定值質控品和非定值質控品無溯源性要求，定值質控品應有賦值準確度要求。應至少提供一批校準品靶值的賦值程序及測量不確定度資料，并應提供校準品互換性驗證時對其賦值進行統(tǒng)計學處理、修訂的研究資料。應至少提供一批定值質控品靶值的賦值程序及測量不確定度資料，并應提供定值質控品通過多個實驗室測量后進行統(tǒng)計學處理、修訂的研究資料。上述資料可放入產(chǎn)品標準的規(guī)范性附錄中。（七）生物安全性生物源性基質（如血清、血漿、羊水等）的校準品、質控品需提

6、供生物安全性資料。生物安全性檢測應采用國家藥品監(jiān)督管理機構認可的、不低于國家法定用于血源篩查體外診斷試劑靈敏度的檢測試劑，對校準品、質控品的HBsAg、HIV抗體、HCV抗體等進行檢測。該資料可放入產(chǎn)品標準的規(guī)范性附錄中。（八）校準品、質控品主要原材料、工藝及半成品等質量控制對于按第三類產(chǎn)品申請注冊的校準品、質控品，其主要原材料、工藝及半成品等質量控制研究資料應參照生物制品規(guī)程（2000版）編制。校準品、質控品生產(chǎn)企業(yè)應具備相應的專業(yè)技術人員、相適應的儀器設備和生產(chǎn)環(huán)境，獲得醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證；應當按照體外診斷試劑生產(chǎn)實施細則（試行）建立相應的質量管理體系，形成文件和記錄，加以實施并保持有效運

7、行；應當通過體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質量考核評定標準（試行）的考核。校準品、質控品生產(chǎn)過程中所用的各種材料，涉及生物安全性時應按有關規(guī)定嚴格控制。1、校準品、質控品原材料質量控制該部分列出主要原材料質量控制要點，關鍵原材料，如抗原、血清等應注明來源，性質和質控指標等。（1）主要生物原料與生產(chǎn)的產(chǎn)品質量最密切相關的生物材料包括各種活性抗原、抗體、細胞等生物原料。按照工藝要求對這類生物原材料進行質量檢驗，以保證其達到規(guī)定的質量要求。（2）生物輔料生物輔料指的是在生產(chǎn)過程中作為蛋白保護劑用途的一類生物原料，主要包括牛血清、羊血清、牛血清白蛋白等。這類生物原料的質量標準應符合中國生物制品主要原輔材料質控標

8、準上規(guī)定的標準要求，并且要適合于本企業(yè)的生產(chǎn)。（3）化學原材料參照中國生物制品主要原輔材料質控標準分析純級別檢定。主要的檢測指標包括一些基本的一般鹽類檢測、溶液pH值、重金屬檢測、溶解情況檢測、干燥失重的檢測等?？捎晒烫峁┖细駡蟾?。（4）其他原輔料其他原輔料如鋁箔袋、包裝盒、干燥劑和分裝小瓶等都應建立適合本企業(yè)的質量控制標準?？捎晒烫峁┖细駡蟾?。2、校準品、質控品生產(chǎn)工藝應重點列出各組分生產(chǎn)中應寫進質量標準（規(guī)程）的工藝要點及質量控制要點，應盡量做到在檢查時可依照其內(nèi)容考察企業(yè)是否按照所報工藝生產(chǎn)。3、校準品、質控品生產(chǎn)企業(yè)質量控制（1）校準品、質控品半成品質量控制生產(chǎn)企業(yè)檢驗人員按批

9、號抽取規(guī)定數(shù)量的半成品。根據(jù)國家標準、行業(yè)標準的規(guī)定（若無國家標準、行業(yè)標準，根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品標準）對所抽樣的半成品進行均一性、穩(wěn)定性和準確性等方面的檢測。（2）校準品、質控品成品質量控制生產(chǎn)企業(yè)檢驗人員按批號抽取規(guī)定數(shù)量的成品。根據(jù)國家標準、行業(yè)標準的規(guī)定（若無國家標準、行業(yè)標準，根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品標準）對所抽樣的成品進行均一性、穩(wěn)定性和準確性等方面的檢測。上述資料均可放入產(chǎn)品標準的規(guī)范性附錄中。四、要求（一）外觀應注明試劑（如凍干品或干粉試劑復溶后）的外觀。（二）裝量校準品、質控品的最小包裝單元中的實際質量或體積與標稱的質量或體積/檢測人份數(shù)或試驗次數(shù)應符合規(guī)定的要求（如20mg裝量誤差應小

10、于10%）。（三）校準品、質控品測量準確度校準品、定值質控品的測量準確度應不低于國家標準、行業(yè)標準的規(guī)定，若無國家標準、行業(yè)標準，其測量準確度應符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的要求。非定值質控品沒有測量準確度要求。（四）均一性校準品、定值質控品的均一性應不低于國家標準、行業(yè)標準的規(guī)定，若無國家標準、行業(yè)標準，其均一性應符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的要求。五、試驗方法（一）外觀采用目測法。（二）裝量使用通用量具測定裝量，在裝量為檢測人份數(shù)或試驗次數(shù)時可通過測試系統(tǒng)檢測裝量。（三）測量準確度1、校準品測量準確度應給出選擇高一級別同類量標準物質或參考測量程序校準測量程序后測量該校準品的試驗方法。其中采用多中心合作賦值的校準品

11、，可選擇其中1-2種方法對校準品進行測量。2、定值質控品測量準確度應給出校準品校準測量程序后測量該定值質控品的試驗方法。（四）均一性取同批號的一定數(shù)量最小包裝單元的校準品、質控品，每包裝單元測試1次，按下面的公式計算測試結果的平均值（）和標準差S1；另用上述校準品、質控品中的1個最小包裝單元連續(xù)測試相同次數(shù)，計算測試結果的平均值（）和標準差S2；按下列各公式計算瓶間重復性CV%，所有參數(shù)的瓶間重復性結果均應符合要求。最小裝量不夠完成瓶間差檢測的只進行批內(nèi)精密度檢測。公式 1 公式 2 公式 3 公式 4 當S1S2時，令CV瓶間=0式中：-平均值；S-標準差；n-測量次數(shù)；xi-指定參數(shù)第i

12、次測量值。六、檢驗規(guī)則如有檢驗規(guī)則，應提供檢驗規(guī)則內(nèi)容。七、標志、標簽、使用說明書（一）包裝、標簽應當符合醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定的要求。外包裝上的標簽必須包括通用名稱、生產(chǎn)企業(yè)名稱、產(chǎn)品批號、注意事項。可同時標注產(chǎn)品的通用名稱、商品名稱和英文名。對于校準品、質控品產(chǎn)品，其包裝、標簽上必須標注該組份的中文名稱和批號。如果同批號產(chǎn)品、不同批號的各種組份不能替換，則既要注明產(chǎn)品批號，也要注明各種組份的批號。（二）產(chǎn)品說明書按體外診斷試劑說明書編寫指導原則和醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定的有關要求執(zhí)行。說明書中的產(chǎn)品名稱可同時包括通用名稱、商品名稱和英文名稱。通用名稱應當符合體

13、外診斷試劑注冊管理辦法中有關的命名原則。八、包裝、運輸和貯存應當符合醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定的有關要求。校準品、質控品的最小包裝單元應貼有標準物質標簽，校準品、質控品的儲存條件和運輸應適合該校準品、質控品的要求和有利于特性量值的穩(wěn)定。九、規(guī)范性附錄應在標準附錄中列出標準正文附加條款，按規(guī)定編寫附錄。計量學溯源性測量結果或標準的值通過連續(xù)的比較鏈與一定的參考標準相聯(lián)系的屬性，參考標準通常是國家或國際標準，比較鏈中的每一步比較都有給定的不確定度。真實度控制品用于評價測量系統(tǒng)測量偏移的參考物質。質控物（品）用于體外診斷的質量控制物質(定值和非定值)，是一種旨在用于醫(yī)學用途的檢測系統(tǒng)中使用的物質、材料、物品或設備，其目的是評價或驗證測量精密度、測量準確度、由于試劑或分析儀器的變化檢測系統(tǒng)可能產(chǎn)生的分析偏差等性能特征。質量控制物質(定值和非定值)，可用于能力驗證、實驗室內(nèi)質量控制。定值質控品定值質控品有制造商使用合適的分析方法或過程分析的參考值，并指定參考范圍。非定值質控品非定值質控品可