臨床試驗(yàn)樣本量的估算

1、臨床試驗(yàn)樣本量的估算樣本量的估計(jì)涉及諸多參數(shù)的確定，最難得到的就是預(yù)期的或者已知的效應(yīng)大?。ㄓ?jì)數(shù)資料的率差、計(jì)量資料的均數(shù)差值），方差（計(jì)量資料）或合并的率（計(jì)數(shù)資料各組的合并率），一般需通過預(yù)試驗(yàn)或者查閱歷史資料和文獻(xiàn)獲得，不過很多時(shí)候很難得到或者可靠性較差。因此樣本量估計(jì)有些時(shí)候不是想做就能做的。sfda的規(guī)定主要是從安全性的角度出發(fā)，保證能發(fā)現(xiàn)多少的不良反應(yīng)率；統(tǒng)計(jì)的計(jì)算主要是從power出發(fā)，保證有多少把握能做出顯著來。但是中國的國情？有多少廠家愿意多做？建議方案里這么寫：從安全性角度出發(fā)，按照sfda規(guī)定，完成100對(duì)有效病例，再考慮到脫落原因，再擴(kuò)大20%，即120對(duì)，240例?；?/p>

2、者：本研究為隨機(jī)雙盲、安慰劑平行對(duì)照試驗(yàn)，只有顯示試驗(yàn)藥優(yōu)于安慰劑時(shí)才可認(rèn)為試驗(yàn)藥有效，根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，試驗(yàn)組和對(duì)照組的有效率分別為65.0%和42.9%，則每個(gè)治療組中能接受評(píng)價(jià)的病人樣本數(shù)必須達(dá)到114例（總共228例），這樣才能在單側(cè)顯著性水平為5%、檢驗(yàn)功效為90%的情況下證明試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組。假設(shè)因調(diào)整意向性治療人群而丟失病例達(dá)10%，則需要納入病人的總樣本例數(shù)為250例。非劣性試驗(yàn)（=0.05，=0.2）時(shí)：計(jì)數(shù)資料：平均有效率（p）等效標(biāo)準(zhǔn)（）n=公式：n=12.365p(1-p)/2計(jì)量資料：共同標(biāo)準(zhǔn)差（s）等效標(biāo)準(zhǔn)（）n=公式：n=12.365(s/)2等效性試驗(yàn)（=0.

3、05，=0.2）時(shí)：計(jì)數(shù)資料：平均有效率（p）等效標(biāo)準(zhǔn)（）n=公式：n=17.127p(1-p)/2計(jì)量資料：共同標(biāo)準(zhǔn)差（s）等效標(biāo)準(zhǔn)（）n=公式：n=17.127(s/)2上述公式的說明：1)該公式源于鄭青山教授發(fā)表的文獻(xiàn)。2)n是每組的估算例數(shù)n1=n2，n1和n2分別為試驗(yàn)藥和參比藥的例數(shù)；3)p是平均有效率，4)s是估計(jì)的共同標(biāo)準(zhǔn)差，5)是等效標(biāo)準(zhǔn)。6)通常都規(guī)定=0.05，=0.2（把握度80）上述計(jì)算的例數(shù)若少于國家規(guī)定的例數(shù)，按規(guī)定為準(zhǔn)；多于國家規(guī)定的則以計(jì)算值為準(zhǔn)。具體規(guī)定的最小樣本量如下：ii期，試驗(yàn)組100例；iii期，試驗(yàn)組300例；隨機(jī)對(duì)照臨床驗(yàn)證（如3類化藥）試驗(yàn)組1

4、00例。iv期，2000例。疫苗和避孕藥與上述要求不同。例1：某新藥擬進(jìn)行ii期臨床試驗(yàn)，與陽性藥按1:1的比例安排例數(shù)，考察新藥臨床治愈率不差于陽性藥。根據(jù)以往的療效和統(tǒng)計(jì)學(xué)的一般要求，取=0.05，=0.2，等效標(biāo)準(zhǔn)=0.15，平均有效率p=0.80，每組需要多少病例？由公式計(jì)算得，n=12.3650.8(1-0.8)/0.152=88(例)以上88例低于我國最低例數(shù)（100例）的規(guī)定，故新藥至少取100例進(jìn)行試驗(yàn)。如上例作等效性分析，則得，n=17.1270.8(1-0.8)/0.152=122(例)。例2：某利尿新藥擬進(jìn)行ii期臨床試驗(yàn)，與陽性藥按1:1的比例安排例數(shù)，考察24h新藥利

5、尿量不差于陽性藥。根據(jù)以往的療效和統(tǒng)計(jì)學(xué)的一般要求，取=0.05，=0.2，等效標(biāo)準(zhǔn)=60ml，已知兩組共同標(biāo)準(zhǔn)差s=180ml，每組需要多少病例？由公式得，n=12.365(180/60)2=111例。故本次試驗(yàn)新藥和陽性藥的例數(shù)均不少于111例。如上例作等效性分析，則得，n=17.127(180/60)2=154(例)。s:11臨床試驗(yàn)研究中，無論是實(shí)驗(yàn)組還是對(duì)照組都需要有一定數(shù)量的受試對(duì)象。這是因?yàn)橥环N實(shí)驗(yàn)處理在不同的受試對(duì)象身上表現(xiàn)出的實(shí)驗(yàn)效應(yīng)是存在著變異的。僅憑一次實(shí)驗(yàn)觀測(cè)結(jié)果或單個(gè)受試者所表現(xiàn)出來的實(shí)驗(yàn)效應(yīng)說明不了什么問題。必須通過一定數(shù)量的重復(fù)觀測(cè)才能把研究總體真實(shí)的客觀規(guī)律性

6、顯示出來，并且可以對(duì)抽樣誤差做出客觀地估計(jì)。一般說來重復(fù)觀測(cè)次數(shù)越多，抽樣誤差越小，觀測(cè)結(jié)果的可信度越高。一定數(shù)量的重復(fù)還可起到部分抵消混雜因素影響的作用，增強(qiáng)組間的可比性。但重復(fù)觀測(cè)次數(shù)越多(即樣本含量越大)試驗(yàn)所要消耗的人力、物力、財(cái)力和時(shí)間越多，可能會(huì)使試驗(yàn)研究成為不可能。而且，樣本含量過大還會(huì)增加控制試驗(yàn)觀測(cè)條件的難度，有可能引入非隨機(jī)誤差，給觀測(cè)結(jié)果帶來偏性(bias)。所以在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中落實(shí)重復(fù)原則的一個(gè)重要問題就是如何科學(xué)合理確定樣本含量。由于在各對(duì)比組例數(shù)相等時(shí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷效能最高，因此多數(shù)情況下都是按各組樣本含量相等來估計(jì)。但在個(gè)別情況下，也可能要求各組樣本含量按一定比例來估計(jì)

7、。1與樣本含量估計(jì)有關(guān)的幾個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)在估計(jì)樣本含量之前，首先要對(duì)以下幾個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)加以確定或作出估計(jì)。1.1規(guī)定有專業(yè)意義的差值，即所比較的兩總體參數(shù)值相差多大以上才有專業(yè)意義。是根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康娜藶橐?guī)定的，但必須有一定專業(yè)依據(jù)。習(xí)慣上把稱為分辨力或區(qū)分度。值越小表示對(duì)二個(gè)總體參數(shù)差別的區(qū)分度越強(qiáng)，因而所需樣本含量也越大。1.2確定作統(tǒng)計(jì)推斷時(shí)允許犯類錯(cuò)誤(“棄真”的錯(cuò)誤)的概率，即當(dāng)對(duì)比的雙方總體參數(shù)值沒有差到。但根據(jù)抽樣觀測(cè)結(jié)果錯(cuò)誤地得出二者有差別的推斷結(jié)論的可能性，確定的越小，所需樣本含量越大。在確定時(shí)還要注意明確是單側(cè)檢驗(yàn)的，還是雙側(cè)檢驗(yàn)的。在同樣大小的條件下；雙側(cè)檢驗(yàn)要比單側(cè)檢驗(yàn)需要更

8、大的樣本含量。1.3提出所期望的檢驗(yàn)效能power，用1-表示。為允許犯類錯(cuò)誤(“取偽”的錯(cuò)誤)的概率。檢驗(yàn)效能就是推斷結(jié)論不犯類錯(cuò)誤的概率1-稱把握度。即當(dāng)對(duì)比雙方總體參數(shù)值間差值確實(shí)達(dá)到以上時(shí)，根據(jù)抽樣觀測(cè)結(jié)果在規(guī)定的水準(zhǔn)上能正確地作出有差別的推斷結(jié)論的可能性。在科研設(shè)計(jì)中常把1-定為0.90或0.80。一般來說1-不宜低于0.75，否則可能出現(xiàn)非真實(shí)的陰性推斷結(jié)論。1.4給出總體標(biāo)準(zhǔn)差或總體率的估計(jì)值。它們分別反映計(jì)量數(shù)據(jù)和計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)的變異程度。一般是根據(jù)前人經(jīng)驗(yàn)或文獻(xiàn)報(bào)道作出估計(jì)。如果沒有前人經(jīng)驗(yàn)或文獻(xiàn)報(bào)道作為依據(jù)，可通過預(yù)實(shí)驗(yàn)取得樣本的標(biāo)準(zhǔn)差s或樣本率p分別作為和的估計(jì)值。的估計(jì)值越大

9、，的估計(jì)值越接近0.5，所需樣本含量越大。在對(duì)以上統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)作出規(guī)定或估計(jì)的前提下，就可以根據(jù)不同的推斷內(nèi)容選用相應(yīng)的公式計(jì)算出所需樣本含量。由于在同樣的要求和條件下完全隨機(jī)設(shè)計(jì)(成組設(shè)計(jì))所需樣本含量最大，故一般都要按完全隨機(jī)設(shè)計(jì)作出樣本含量的估計(jì)。2常用的估計(jì)樣本含量的方法2.1兩樣本均數(shù)比較時(shí)樣本含量估計(jì)方法(1)兩樣本例數(shù)要求相等時(shí)可按下列公式估算每組需觀察的例數(shù)n。n2*(+)/2(公式1)式中為要求的區(qū)分度，為總體標(biāo)準(zhǔn)差或其估計(jì)值s，、分別是對(duì)應(yīng)于和的u值，可由t界值表，自由度-行查出來，有單側(cè)、雙側(cè)之分，只取單側(cè)值。例1，某醫(yī)師研究一種降低高血脂患者膽固醇藥物的臨床療效，以安慰劑

10、作對(duì)照。事前規(guī)定試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，平均多降低0.5mmol/l以上，才有推廣應(yīng)用價(jià)值。而且由有關(guān)文獻(xiàn)中查到高血脂患者膽固醇值的標(biāo)準(zhǔn)差為0.8mmol/l，若要求犯類錯(cuò)誤的的概率不超過5%，犯類錯(cuò)誤的概率不超過10%，且要兩組例數(shù)相等則每組各需觀察多少例?本例0.5mmol/l，0.8mmol/l,0.05，0.10，1-0.90，查t界值表自由度為一行得單側(cè)t0.051.645，t0.11.282，代入公式(1)n2*(1.645+1.282)0.8/0.5244故要達(dá)到上述要求，兩組至少各需觀察44例。(2)兩樣本例數(shù)要求呈一定比例(n2/n1c)時(shí)，可按下列公式求出n1，再按比例求出n2

11、c*n1。n1(+)/2*(1+c)/c(公式2)例2對(duì)例1資料如一切要求都維持不變，但要求試驗(yàn)組與對(duì)照組的例數(shù)呈21比例(即c2)，問兩組各需觀察多少例?n1(1.645+1.282)0.8/0.52(1+2)/233(例)(對(duì)照組所需例數(shù))n223366(例)(試驗(yàn)組所需例數(shù)。)兩組共需觀察99例多于兩組例數(shù)相等時(shí)達(dá)到同樣要求時(shí)兩組所需觀察的總例數(shù)24488。2.2配對(duì)設(shè)計(jì)計(jì)量資料樣本含量(對(duì)子數(shù))估計(jì)方法配對(duì)設(shè)計(jì)包括異體配對(duì)、自身配對(duì)、自身前后配對(duì)及交叉設(shè)計(jì)的自身對(duì)照，均可按下列公式進(jìn)行樣本含量估計(jì)。n(+)d/2(公式3)式中、的含義同前，d為每對(duì)差值的總體標(biāo)準(zhǔn)差或其估計(jì)值sd。例3某

12、醫(yī)院采用自身前后配對(duì)設(shè)計(jì)方案研究某治療矽肺藥物能否有效地增加矽肺患者的尿矽排出量。事前規(guī)定服藥后尿矽排出量平均增加35.6mmol/l以上方能認(rèn)為有效，根據(jù)預(yù)試驗(yàn)得到矽肺患者服藥后尿矽排出量增加值的標(biāo)準(zhǔn)差sd89.0mmol/l，現(xiàn)在要求推斷時(shí)犯類錯(cuò)誤的概率控制在0.05以下(單側(cè))，犯類錯(cuò)誤的概率控制在0.1以下，問需觀察多少例矽肺病人?本例35.6mmol/l，sd89.0mmol/l，0.05，0.10。1-0.90，單側(cè)t0.051.645，t0.11.282，代入公式(3)得到。n(1.645+1.282)89/35.6254(例)故可認(rèn)為如該藥確實(shí)能達(dá)到平均增加尿矽排出量在35.6mmol/l以上，則只需觀察54例病人就能有90%的把握，按照0.05的檢驗(yàn)水準(zhǔn)得出該藥有增加矽肺病人尿矽作用的正確結(jié)論。2.3樣本均數(shù)與總體均數(shù)比較時(shí)樣本含量估計(jì)方法可按下式估算所需樣本含量n。n(+)/2(公式4)例4已知血吸蟲病人血紅蛋白平均含量為90g/l，標(biāo)準(zhǔn)差為25g/l，現(xiàn)欲觀察呋喃丙胺治療后能否使血紅蛋白增加，事先規(guī)定血紅蛋白增加10g/l以上才能認(rèn)為有效，推斷結(jié)論犯類