抗真菌藥——制霉菌素、兩性霉素B

1、一、抗真菌藥真菌的種類繁多動物機(jī)體感染真菌之后，應(yīng)用通常的抗生素治療大多無效。根據(jù)真菌侵襲部位的不同，真菌大體可分為兩類，一為體表淺部真菌，如口腔，消化道等，常見為癬菌；二為深部組織和內(nèi)臟器官的真菌，如腦、肝臟及肺部等，較多為白色念珠菌和新形隱球菌。獸醫(yī)臨床上常用的抗真菌藥有多烯類和非多烯類抗真菌藥。前者有兩性霉素b和制霉菌素，后者有灰黃霉素和克霉唑。（一）、兩性霉素b兩性霉素b（amphotericin b）是多烯類抗深部真菌藥。國產(chǎn)廬山霉素與本藥是同一物質(zhì)。 【抗菌作用】對多種深部真菌如新型隱球菌、白色念珠菌、皮炎芽生菌及組織胞漿菌等，有強(qiáng)大抑制作用，高濃度有殺菌作用。它能選擇性地與真菌細(xì)

2、胞膜的麥角固醇相結(jié)合形成孔道，從而增加膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏而致死。細(xì)菌的細(xì)胞膜不含固醇類物質(zhì)，故本品對細(xì)菌無效?！倔w內(nèi)過程】兩性霉素b及其甲酯衍生物口服不吸收，肌內(nèi)注射也難吸收，主要給藥途徑為靜脈注射。靜脈滴注可維待有效濃度時間較長，血漿半衰期可達(dá)24 h體內(nèi)分布較廣，但下易進(jìn)入腦脊液。腎為其主要排出器官，排出極緩慢?！九R床應(yīng)用】本品可用于犬組織胞漿菌病、芽生菌病、球孢子菌病，可預(yù)防白色念珠菌感染以及各種真菌的局部炎癥，如爪的真菌感染及雛雞嗉囊真菌感染?！静涣挤磻?yīng)】兩性霉素b毒性極大。小鼠靜脈注射ld50為5mg/kg體重，貓每天靜脈注射 lmgkg體重連續(xù)17d即可出現(xiàn)嚴(yán)重溶血

3、性貧血。本品口服不吸收，故毒性反應(yīng)較小，對消化系統(tǒng)真菌感染的治療仍可為首選藥，有條件時，可選用兩性霉素b甲酯鹽酸鹽取代之，后者為新合成的兩性霉素b甲酯衍生物兩性霉素b甲酯鹽酸鹽為水溶性酯化物，ph6時較穩(wěn)定，其毒性僅為兩性霉素的115?！居梅ㄓ昧俊孔⑸溆脙尚悦顾豣靜脈注射量；各種動物0.12505mg/kg。隔日 1次或1周 2次，總劑量不超過11 mg/kg。臨用時先用注射用水溶解，再用5葡萄糖注射液（切勿用生理鹽水）稀釋成0.1注射液，緩慢靜脈注入。兩性霉素b甲酯鹽酸鹽作用與用途、劑量同兩性霉素b。 （二）、制霉菌素制霉菌素（nystatin）也屬多烯抗真菌藥，其體內(nèi)過程和抗菌作用與兩性霉

4、素b基本相同，但毒性更大，不作注射用。難溶于水。性質(zhì)極不穩(wěn)定，易受光、熱、氧等破壞，在冰凍下可保存數(shù)年。臨床上，本品對白色念珠菌、煙曲霉菌、隱球菌、曲霉菌等多種真菌有強(qiáng)烈的抑制作用，可用于治療由這些真菌引起的胃腸道感染，以及如粘膜、子宮、乳腺、耳部等其它部位的局部感染。用于局部感染時，常用其可溶性多聚醛制霉菌素鈉溶液沖洗。小動物肺部真菌感染時還可用本品氣霧吸入洽療。本品口服不易吸收，多數(shù)隨糞便排出，因其毒性大，不宜用于全身治療?？诜熬植坑盟幉涣挤磻?yīng)較少，但劑量過大時可引起動物嘔吐，食欲下降?！居梅ㄓ昧俊慷嗑廴┲泼咕剽c內(nèi)服量：馬、牛250萬500萬u；豬、羊50萬100萬u，1日 34次；犬

5、（日量） 2.2萬u/kg體重；雛禽；40萬100萬/kg飼料，混飼（或 05萬1萬u只，飼飼）每日2次，連用210d。（三）、灰黃霉素（griseofulvin）【抗菌作用】對各種皮膚癬菌（表皮癬菌屬、小孢子菌屬和毛癬菌屬）有較強(qiáng)的抑制作用，但對深部真菌和細(xì)菌無效。其化學(xué)結(jié)構(gòu)類似鳥嘌呤，故能競爭性抑制鳥嘌呤進(jìn)入dna分子中，從而干擾真菌核酸合成，抑制其生長。【體內(nèi)過程】灰黃霉素為灰黃青霉菌培養(yǎng)液中提得的耐熱的中性結(jié)晶粉末，味微苦，難溶于水。本品口服后，從胃腸中吸收全身分布，沉積于脂肪、皮膚、毛發(fā)、爪和甲的新上皮細(xì)胞內(nèi)?；尹S霉素的吸收程度隨顆粒的表面積增加和攝取的脂肪增多而增高。進(jìn)入體內(nèi)的灰黃

6、霉素在肝內(nèi)被代謝成5-二甲基灰黃霉素及其葡萄甙的化合物，經(jīng)腎臟排出體外，少數(shù)原形藥物直接經(jīng)尿和乳汁中排出，未經(jīng)吸收的灰黃隨糞便排出。【臨床應(yīng)用】臨床上主要用于大、小孢子菌，毛癬霉菌及表皮癬菌引起的各種真菌病，如頭癬，體股癬，趾癬，毛發(fā)癬。本品以內(nèi)服為主，外用由于不易透入皮膚而難以奏效。與巴比妥類藥（酶誘導(dǎo)劑）合用可加速在肝滅活，減弱藥效；本品可促進(jìn)抗凝藥代謝，使后者的作用降低，故不宜與上述藥物合用。【用法用量】灰黃霉素片（粉）內(nèi)服量：馬10mg/kg，牛20mg/kg，犬2560mg/kg,家禽40mg/kg。連用l2周?！静涣挤磻?yīng)】常見有惡心、腹瀉、皮疹、頭痛、白細(xì)胞減少等。另外，本品可能有

7、致癌和致畸胎作用，日前不少國家巳將其淘汰。（四）、克霉唑（clotrimazole）本品口服易吸收，單胃動物約4h可達(dá)血峰濃度。體內(nèi)分布廣，肝臟為主耍代謝器官，經(jīng)肝代謝后的產(chǎn)物，大部分由膽汁排出，僅少量經(jīng)腎臟由尿排出。對體表真菌的作用和抗菌譜與灰黃霉素相似，對深部真菌作用良好，但不及或近似于兩性霉素b。臨床將其與兩性霉素b合用，可獲得良好療效。本品具有抗全身性或深部真菌性感染，以及淺部真菌感染和毛癬的作用。本品為抑菌劑，毒性小，各種真菌不易產(chǎn)生耐藥性。長時間使用可見有肝功能不良反應(yīng)，停藥后即可恢復(fù)?！居梅ㄓ昧俊靠嗣惯蚱ǚ郏﹥?nèi)服量；馬、牛510 g 駒、犢、豬、羊11.5g，每日2次。雛雞每1

8、00只加1g，混飼給藥。克霉唑軟膏3、5軟膏劑，外用。（五）、酮康唑（ketoconazole）是廣譜抗真菌藥。分子式：c26h28cl2n4o4 分子量：531.44本品屬咪唑類抗真菌藥。對深部感染真菌（如念珠菌屬、著色真菌屬、球孢子菌屬、組織漿胞菌屬、孢子絲菌屬等均具抗菌作用）和表淺癬菌有強(qiáng)大抗菌力。對毛發(fā)癬菌等亦具抗菌活性。本品對曲霉、申克氏孢子絲菌、某些暗色孢科、毛霉屬等作用弱。【作用機(jī)理】本品通過干擾細(xì)胞色素p-450的活性，從而抑制真菌細(xì)胞膜主要固醇類-麥角固醇的生物合成，損傷真菌細(xì)胞膜并改變其通透性，以致重要的細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)外漏。本品可抑制真菌的三酰甘油和磷脂的生物合成，抑制氧化酶和過氧化酶的活性，引起細(xì)胞內(nèi)過氧化氫積聚導(dǎo)致細(xì)胞亞微結(jié)構(gòu)變性和細(xì)胞壞死。對白念珠菌則可抑制其自芽孢轉(zhuǎn)變?yōu)榍忠u性菌絲的過程?！倔w內(nèi)過程】內(nèi)服易吸收，但個體間變化很大。犬內(nèi)服的生物利用度為4%89%。達(dá)峰時間為14h, 6只犬的峰濃度變化為1.145.1g/ml吸收生分布于膽汁、唾液、尿、滑液囊和腦脊液，在腦脊液的濃度少于血液的10%，血漿蛋白結(jié)合率為84%99%，在犬，其半衰期平均為2.7h(平均為16h),