阿爾茨海默病及輕度認(rèn)知障礙所致癡呆患者的異常眼跳運(yùn)動

1、阿爾茨海默病及輕度認(rèn)知障礙所致癡呆患者的異常眼跳運(yùn)動 拉夫堡大學(xué)的研究者使用眼動的反向眼跳任務(wù)（AST）對MCI患者的眼動表現(xiàn)進(jìn)行了 研究，研究成果發(fā)表在AGING上。 文獻(xiàn)導(dǎo)讀: 越來越多的證據(jù)表明，早期阿爾茨海默?。ˋD）患者在認(rèn)知抑制方面存在一些細(xì)微的缺 陷，這些缺陷可以通過使用相對簡單的眼動追蹤檢測出來, 但這些細(xì)微的缺陷常常被傳統(tǒng)的 認(rèn)知評估忽略。輕度認(rèn)知障礙（MCI）患者會因癡呆導(dǎo)致患 AD的可能性增加。目前還沒有研 究調(diào)查和對比 MCI亞型（遺忘型和非遺忘型）與眼動表現(xiàn)的關(guān)系。 作者探討了眼球追蹤障 礙是否能區(qū)分出遺忘型（aMCI）和非遺忘型（naMCI）的MCI患者。其中包括6

2、8名AD癡 呆患者，42名aMCI患者，47名naMCI患者，92名年齡匹配的認(rèn)知健康的對照組被試。 發(fā)現(xiàn)，眼動追蹤可以區(qū)分兩種類型的MCI。這項工作為眼動追蹤作為一種有用的 診斷性生物 標(biāo)志物在癡呆評估中提供了進(jìn)一步的支持。 研究背景: 阿爾茨海默?。ˋD）是一種嚴(yán)重的人類大腦神經(jīng)退行性疾病，目前尚無治愈的方法。當(dāng) 種疾病的康復(fù)療法（行為康復(fù)等方法）變得可行時，在疾病的最早期, 也就是大腦的病變還 未廣泛傳播使治療無效之前，實(shí)施這種療法將是至關(guān)重要的。因此，在癡呆前期甚至臨床前 期確定AD的存在是至關(guān)重要的。 目前能夠在早期檢測到 AD的生物標(biāo)記物要么是侵入性的 （例如腰椎穿刺腦脊液樣本），

3、要么是極為昂貴的（例如 MRI影像）。因此，發(fā)現(xiàn)可靠的非 侵入性的和低成本的生物標(biāo)志物將是一個重要的發(fā)展, 將在全球范圍內(nèi)對疾病的早期診斷和 監(jiān)測起到巨大的作用，因為侵入性和/或昂貴的生物標(biāo)志物在廣泛使用方面受到諸多限制。 眼球運(yùn)動提供了一種敏感的、低成本的、非侵入性的認(rèn)知（變化或惡化）的標(biāo)記 。AD 患者逐漸失去對注意力的有效控制，會出現(xiàn)抑制控制和眼動糾錯 的障礙。具體地說，AD患 者對一個顯著刺激的視線轉(zhuǎn)移的抑制，以及對這個刺激的自發(fā)的視線轉(zhuǎn)移的引導(dǎo)能力都是受 損的。這種凝視控制的困難可能是由于抑制控制、工作記憶（WM）或兩者的認(rèn)知缺陷造成的。 反向眼跳任務(wù)（AST）的錯誤頻率也與 AD的

4、嚴(yán)重程度相關(guān)。重要的是，眼動障礙可以在疾病 的早期發(fā)展，這種發(fā)展甚至在標(biāo)準(zhǔn)的神經(jīng)心理學(xué)測試發(fā)現(xiàn)認(rèn)知障礙之前就已經(jīng)出現(xiàn)。因此, 一個關(guān)鍵的問題是，眼動障礙是否可以在處于 AD臨床前階段的人身上檢測到，并導(dǎo)致他們 患臨床癡呆的風(fēng)險更大? 在以往的研究中發(fā)現(xiàn)， 輕度認(rèn)知障礙（MCI）組中，反向眼跳錯誤率與皮質(zhì)變薄 （腦萎縮）之 間有很強(qiáng)的相關(guān)性。然而，以往研究中并沒有區(qū)分不同類型的 MCI。在另一項 AST （反向 眼跳任務(wù)）眼動研究中，一組健忘癥MCI （aMCI）被試與年齡匹配的對照組進(jìn)行對比，后者 同時使用AST和fMRI進(jìn)行評估，以測量結(jié)構(gòu)變化。功能磁共振成像數(shù)據(jù)顯示, aMCI患者 在進(jìn)行

5、AST測試時，額葉視野的激活減少，抑制誤差增加。雖然這項研究支持眼動追蹤是 一種有用的診斷工具，可用于檢測癡呆癥高危人群，但證據(jù)并不確鑿, 因為aMCI與非健忘 癥MCI （naMCI）組之間沒有進(jìn)行直接的比較。 有用的臨床生物標(biāo)志物應(yīng)該能夠檢測出一組癡呆風(fēng)險較高的被試 （如 MCI患者）的細(xì)微 損傷跡象。MCI是一種以認(rèn)知障礙為特征的臨床綜合征，其嚴(yán)重程度超出了同齡人的認(rèn)知退 化程度。與認(rèn)知健康的成年人相比， 確診為輕度認(rèn)知障礙的人患癡呆癥的風(fēng)險更高, 每年有 5-10%的輕度認(rèn)知障礙患者進(jìn)展為癡呆癥。傳統(tǒng)上，MCI的臨床綜合征被認(rèn)為是癡呆的一個 相對獨(dú)立的階段，因為認(rèn)知缺陷還沒有嚴(yán)重到對個

6、體進(jìn)行日常生活活動的能力產(chǎn)生顯著影 響。然而，越來越多的研究者認(rèn)為MCI應(yīng)該被視為正常認(rèn)知健康和 AD之間的前驅(qū)和/或臨 床前階段。MCI可以進(jìn)一步分為 aMCI和naMCI類型。aMCI患者比健康成人或 naMCI 患 者更容易發(fā)展為 AD。目前還沒有研究探討 MCI亞型與眼動表現(xiàn)的關(guān)系。因此，作者使用 眼動方法及反向眼跳任務(wù)研究了該問題。 方法: 被試是年齡在55到90歲之間的男性和女性，受過至少11年的教育，語言表達(dá)流暢。 其中包括68名AD癡呆患者，42名aMCI患者，47名naMCI患者，92名年齡匹配的認(rèn)知 健康的對照組被試。對照組被試是從當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)招募的， 或者是AD或MCI被試的

7、配偶/伴侶。 所有被試都是英國或歐洲白人?；加休p度認(rèn)知障礙或阿爾茨海默癥 （AD）的被試是通過 英國國家醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)（NHS）的當(dāng)?shù)卦\所招募的，并在接受了癡呆癥專家的全面評估后得到 了臨床診斷。 根據(jù) NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)，所有癡呆組符合 AD所致癡呆的臨床標(biāo)準(zhǔn)。 診斷為 MCI的患者符合以下標(biāo)準(zhǔn): (1) 記憶衰退的主觀認(rèn)知（由本人或他人報告）； 存在客觀記憶或其他認(rèn)知障礙; 能進(jìn)行完整的日?；顒?DviincLHij ihie to AD Anuicsic TTiUd LogiiiiivL mipjunmctU Son=iHTmciic itiild inipinn 詢 p art

8、icipanb A輕 74(7.7) 74(7.4 we知 怛丿仃衛(wèi)） UW05 g pa makj 5(% 41% 57% 4.1* .27 ns Mo 6 1 (5.7) K(0 S) Digit span toial 5.6 (4 n If! .4 1(5.7) IE 7 口 釘 SpdLial span (oidl IJjkVl) 13血誼 14.6(2.3) -.000? 表2被試的人口統(tǒng)計學(xué)資料和認(rèn)知評估測量的檢驗結(jié)果 為了將MCI組進(jìn)一步細(xì)分為 aMCI和naMCI，作者使用了下面將提到的標(biāo)準(zhǔn)。認(rèn)知功能完整的被試通過一系列認(rèn)知任務(wù)進(jìn)行評估，并從當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)招募。 使用AST （反向眼

9、跳任務(wù)）進(jìn)行眼動追蹤評估。認(rèn)知評估采用蒙特利爾認(rèn)知評估（MoCA）、 自由和選擇性線索提醒的及時回憶測驗（FCSRT-IR: Free and Cued Selective Reminding Test with Immediate Recall）和數(shù)字記憶廣度和空間記憶廣度測試。作者使用的眼動儀器是 Eyelink的桌面式1000眼動儀，采樣率 500Hz，刺激程序使用的是Eyelink自帶的刺激軟 件編寫并播放的。 他們的主視眼是通過距離測試來確定的，并進(jìn)行相應(yīng)的追蹤。 反向眼跳任務(wù)（AST）: 每個反向眼跳試驗之前都有一個1s的指導(dǎo)語顯示，提醒被試朝目標(biāo)看。注視點(diǎn)為白色, 屏幕背影為黑色

10、，注視點(diǎn)呈現(xiàn)1s。眼跳干擾物出現(xiàn)前有 200ms空白間隔。然后，眼跳干擾 物（紅色）隨機(jī)呈現(xiàn)在距離固定目標(biāo)左側(cè)或右側(cè)4度（這里的4度指的是視角的）的位置，呈 現(xiàn)時間為2s。要求被試盯著屏幕的中心，然后在干擾物出現(xiàn)時立刻眼跳到屏幕中干擾物的 相反位置（如圖1 ）。AST共進(jìn)行了 24次反向眼跳試驗。 III Antisaccade (corrcctj ;Latency sacsde CHectkm Time 圖1反向眼跳實(shí)驗的示意圖 注：粗黑線表示干擾物的位置（上）。紅線表示眼睛不正確地朝向干擾物（向上）。綠線 表示正確的反眼跳（向下），遠(yuǎn)離干擾物。 蒙特卡洛認(rèn)知測試: MoCA是一種簡單的阿爾

11、茨海默氏癥篩選工具，包括注意力和集中能力、執(zhí)行功能、記 憶、語言、視覺構(gòu)建技能、概念思維、計算和定位。測試的最高分?jǐn)?shù)為 30分；得分為26分 及以上被認(rèn)為是認(rèn)知正常的。 自由和選擇性線索提醒的及時回憶測驗（FCSRT-IR）: 阿爾茨海默病國際工作組推薦使用FCSRT測試來評估記憶，因為它在AD引起的癡呆 與健康對照、aMCI與naMCI的鑒別中表現(xiàn)出高度的敏感性和特異性（也就說它在早期識 從數(shù)據(jù)中剔除出振幅小于0.7 C的微跳。測量從眼跳開始到目標(biāo)開始的時間作為眼跳潛 別aMCI和naMCI中表現(xiàn)良好）。要求被試記住一組容易識別的物體（如葡萄）的線條圖，這 些物體屬于獨(dú)特的類別線索 （如水果

12、）。要學(xué)習(xí)的16個項目中，在一張卡片上同時呈現(xiàn) 4個, 每個象限呈現(xiàn)一張圖片。要求被試看每張卡片，然后在口頭提示 （水果）后，指出并大聲說出 每個物品（如葡萄）的名字。然后將卡片拿掉，拿掉后，被試立即根據(jù)類別提示回憶起那四樣 東西。會通過提示配合物品 （例如，車輛是一輛火車）來共同提醒被試沒有想起的物品。對四 張卡片上的16張圖片重復(fù)這個過程。 隨后，研究人員對被試進(jìn)行了一個包括三個回憶試驗的測試階段。 每個測試之前都有一 個20秒的計數(shù)干擾任務(wù)。每個回憶試驗包括兩部分；在兩分鐘的自由回憶之后，會為在自 由回憶階段沒有回憶起的項目提供類別提示。如果被試在獲得類別提示時未能回憶起物品, 則提示會

13、和物品一起呈現(xiàn)來提醒被試。 自由回憶和暗示回憶的測量是通過計算正確的回答得到的 （總共48個）。該方法已廣泛 應(yīng)用于MCI診斷和AD診斷中。有研究提出，自由回憶分?jǐn)?shù)等于或低于27分即為aMCI， 高于或等于28分即為naMCI 。 數(shù)字廣度認(rèn)知測試: 在評估語音記憶功能的數(shù)字廣度任務(wù)中，被試會先聽到一串?dāng)?shù)字符號。在聽完后，要求 試被正確回憶數(shù)字的順序。 在實(shí)驗過程中，數(shù)字的數(shù)量水平逐漸增加， 從2開始，一直到9。 每種數(shù)量水平下都有兩個試次，被試必須都答對才能進(jìn)入下數(shù)量的任務(wù)。然后，被試完成一 項反向數(shù)字廣度任務(wù)，其中被試需要以相反的順序回答數(shù)字序列。數(shù)字的數(shù)量水平從2個逐 漸增加到8個。然后

14、，通過將正確的試驗相加，計算出30個試驗的總分。 空間廣度認(rèn)知測試: 在空間廣度測試任務(wù)中，向被試呈現(xiàn)一個由9個正方形組成的數(shù)組。主試每一次選擇數(shù) 組中的一個方塊。被試的任務(wù)是指出所選方塊正確的順序和位置。 在實(shí)驗過程中，選擇的方 塊數(shù)量水平從2個逐漸增加到9個。每個數(shù)量水平都有兩個試次，被試必須兩個試次都做 對才能進(jìn)入下一數(shù)量水平的測試。被試還執(zhí)行了反空間廣度任務(wù)，以相反的順序指出實(shí)驗者 選擇的方塊。實(shí)驗共計 32個試次，計算每個被試的空間廣度測試總分。 數(shù)據(jù)分析: 作者使用EyeLink的DataViewer軟件來對原始眼動數(shù)據(jù)進(jìn)行離線處理。去除速度信 號大于1,500 deg/s或加速度

15、信號大于100,000 deg 2/sec的所有幀（認(rèn)為這些值可能是眨 眼等帶來的，不屬于正常的眼跳數(shù)據(jù)），濾除噪聲和峰值。所有的注視和眼跳事件都由 Eyelink的解析算法檢測。提取每個試次所有眼跳，以及為每個眼跳的一系列空間和時間屬 性，然后存儲在一個表中。 潛伏期與CP組無顯著差異(t(104)=.759;p=.449;d=.15)。 伏期。只有在目標(biāo)開始后 80-700ms的時間窗內(nèi)才計算為眼跳，以排除預(yù)期眼動，即在干 擾物出現(xiàn)之前就已開始的眼動。 結(jié)果 反向眼跳潛伏期結(jié)果: 對平均反向眼跳潛伏期進(jìn)行單因素方差分析，結(jié)果顯示，組別主效應(yīng)顯著 (F(3,238)=13.541;p.005

16、;2=r.146) o AD 組(N = 65;Mean= 404; SD = 86; 95% CI=383-427) 的潛伏期顯著長于 CP (健康對照)組(N=91;Mean= 338;SD = 84; 95% CI = 321-355;t (154) =4.801; p .0005; d=.77)和 naMCIs (N=46;Mean= 363;SD = 62; 95% CI= 346 - 381;t (109) =2.78; P = .006; d = .53 ,作者這里使用的是獨(dú)立樣本 T檢驗進(jìn)行了后續(xù)的簡單效應(yīng)分析, d值為cohen d值，即獨(dú)立樣本 T的效應(yīng)量)。 同時，aMC

17、I組的反向眼跳潛伏期和AD組之間并無顯著差異(t(103)=.857;p=.394; d=.17)。aMCI組的平均潛伏期明顯長于naMCI組和CP組。naMCI的潛伏期與 CP組無 組別 顯著差異。因為組間的年齡不平衡，因此，作者接下來進(jìn)行了組間因素的協(xié)方差分析。 因素四水平，分別為AD、aMCI、n aMCI、CP;并以年齡為協(xié)變量，發(fā)現(xiàn)：年齡 (F(1,230)=32.115;p.0005;n 2=.123)和組別(F(3,230)=6.175;p.0005;n 2= 075)的主效應(yīng) 顯著。 同時，以年齡作為協(xié)變量的修正模型也具有顯著性(F(4,230)=18.087;p.0005;

18、AD n 2=.239),證實(shí)了在排除年齡因素后，組別效應(yīng)仍然存在。為了進(jìn)一步驗證年齡不會影響結(jié) 果，作者選擇了年齡匹配的被試作為子樣本。年齡匹配的子樣本中排除了年齡最大的 (N=4)和 aMCI (N=3)以及最年輕的 CPs (N=22) 和naMCI (N=9)被試。方差分析結(jié)果表明, 兩組被試的年齡是匹配的(F(3,201)=.800; p=.495; n 2=.012)反向眼跳潛伏期的發(fā)現(xiàn)在這個 年齡匹配的子樣本中被重復(fù)。 方差分析結(jié)果表明, 平均反向眼跳潛伏期仍舊有顯著的組別主 效應(yīng)(F(3,201)=7.263;p.0005;n 2= 098)。與 CP 組(N=69; mean

19、=351ms; SD=88; 95% CI=331-374;t(129)=3.304 ;p=.001; d=.58)和 naMCI 組(N=37; mean=363;SD=64; 95% CI=343-383;t(97)=2.311; p= 023; d=.47)相比，AD 組(N=62; mean=402ms; SD=88; 95% CI=381-425)顯示了更長的潛伏期。 同樣，aMCI 組(N=37; mean=418; SD=83; 95% CI=392- 445)與AD (t(97)=.910;p=.365;d=.19)沒有顯著差異。aMCI組的延遲明顯長于 naMCI組 (t(7

20、2)=3.160;p= 002; d=.75)和 CP 組(t(104)=3.811;p.0005;d=.75)。naMCI 組的反向眼跳 700 MO 片nn- JM 100 M2 J MCI nflHO OLD 財 W * SJOUb中雲(yún)一巴呂U3 Qpp悴？立 圖2反向眼跳潛伏期和 錯誤率檢驗結(jié)果 注：阿爾茨海默?。ˋD）、遺忘性輕度認(rèn)知損傷 （aMCI）、非遺忘性輕度認(rèn)知損傷 （naMCI） 和對照被試（CP）的眼動變量。（A）反向眼跳潛伏期（左）;（B）反向眼跳錯誤率（右）。 反向眼跳未糾正錯誤率結(jié)果: 作者對未糾正錯誤率（這里的未糾正錯誤率指的是被試反向眼跳錯誤但后續(xù)沒有根據(jù)提 示

21、進(jìn)行正確反應(yīng)，仍舊為錯誤反應(yīng)的比率。這部分內(nèi)容中的錯誤率都指的是未糾正錯誤率） 進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸，權(quán)重與每個被試完成 AST的數(shù)量成比例，并采用一個離散參數(shù)來解釋錯 誤數(shù)量中可能高于預(yù)期的變化。如表1 所示，估計的log-odds回歸系數(shù)表明，所有組的反 向眼跳錯誤比例均顯著低于 50%， 從而表明反向 眼跳錯誤 對所有 組均有顯著影響 (F(3,245)=10.914; p.0005)。 Gru lip L.og-Adds SE 95%CoiifiJcnce IntmjL Wald Chi-SqUarr t.flwer Upper All partitLfunis t =53fil

22、AD -1.242 -J.515 o卿 iiMC 1 -I原3 J.lfiQQ -0 73(1 39畑 niiMLi *1.974 I0.205N n *1.574 9S.7S2 CP -2A16 IOJ671 -J I69.6RK Age mLLkliird(M-21 “ di叩Eiui】- 5.645 AD -.3；6 a|45S I.5H 0.941 71.31R aMCI -1.107 a 1827 -1.466 3.742 naMCI -1 959 i0.：Sl7 2 40 -1 505 71.4S7 -2.266 0,2061 -2371 -1I.S61 120.267 表1 lo

23、gistic 回歸結(jié)果表 作者對數(shù)據(jù)進(jìn)行了探索性分析，采用了繪圖方式來檢查數(shù)據(jù)分布的正態(tài)性。發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)可 能不符合正態(tài)分布，但是單因素方分析的結(jié)果中發(fā)現(xiàn)該數(shù)據(jù)仍舊可以符合參數(shù)檢驗的假設(shè), 為了更準(zhǔn)確的反應(yīng)數(shù)據(jù)結(jié)果，作者采用參數(shù)的單因素方差檢驗的同時，還采用了非參數(shù)的 Kruskal Wallis H 檢驗來進(jìn)行單因素方差分析。 與預(yù)期一致，與 CP 組(N=91; mean proportion=10; SD=11; 95% CI=8-13; X 2(1)=18.459; p.0005)相比，AD 組(N=68; mean proportion=26; SD=29; 95% CI=19-33)

24、產(chǎn)生了更多的錯 誤。重要的是,與 naMCI 組(N=46; mean proportion=12;SD=11; 95% CI=9-16; X 2(1)=11.774; p=.001)和 CP 組(X 2(1)=21.806; p.0005)相比，aMCI 組(N=42; mean prop ortio n=30; SD=30; 95% CI=21-39)產(chǎn)生了更咼比例的反向眼跳錯誤。aMCI組與AD 組(X 2(1)=.665; p =415)、naMCI 組與 CP 組(x 2(1)=.588; p=.446)的錯誤率無顯著性差異。 (F(3,235)=8.173; AD組和naMCI組(

25、x 2(1)=8.792; p=.003)之間的差異顯著。同樣，作者對該數(shù)據(jù)也進(jìn)行了與 上述相同的協(xié)方差分析，將年齡納入，結(jié)果顯示組別主效應(yīng)仍然顯著 p.0005)。 此外，為了確認(rèn) AST錯誤率是否與記憶衰退相關(guān)，作者在AST 錯誤率和 FCSRT自由 回憶評分之間進(jìn)行了一系列相關(guān)性分析?？偟膩碚f ,AST錯誤率與 FCSRT 自由回憶之間 存在負(fù)相關(guān)關(guān)系(r(180)=-.480;p.0005)，這表明 AST錯誤的增加與 FCSRT 任務(wù)的自由回 憶較差相關(guān)。 在單獨(dú)考慮病人組時也觀察到了這種相關(guān)性 :AD患者中 AST錯誤率和 FCSRT自由回 憶之間存在顯著的負(fù)相關(guān)(r(42)=-.430;p=.004) ，aMCI組同樣