α突觸核蛋白與帕金森病

1、-突觸核蛋白與帕金森病國外醫(yī)學(xué)?老年醫(yī)學(xué)分冊(cè)2007年11月第28卷第6期lrrk2causeautosomaldominantparkinsonismwithpleo-morphicpathology.neuron,2004;44(4):601607paisanruizc,jains,evanseweto1.cloningofthegenecontainingmutationsthatcausepark8-linkedpar?klnsonsdisease.neuron,2004;44(4):595600mataif,rossoa,kachergusjeta1.lrrk2mutationsar

2、eacommoncauseofparkinsonsdiseaseinspain.eurjneurol,2006;13(4):391394clarkln,wangy,karlinseeta1.frequencyoflrrk2mutationsinearlyandlateonsetparkinsondisease.neurology,2006;67:17861791lucs,chouyh,wengyheta1.geneticanddatima?glngstudiesoffamilialparkinsonlsminataiwaneseco-hort.jneuraltransm,2006;70(sup

3、p1):235240higuchis,matsushitas,nakanejeta1.alpha一2mac-roglobulingenepolymorphismsshowracialdiversityandnotassociatedwithalzheimersqdisease.newreport,2ooo:11:11671171zhanglm,chenb,fengxleta1.polymorphismsofneuralnicotiniccholinergicreceptoralpha4geneofchi-nese.zhonghuayixuechuanxuezazhi,2006;23(1):55

4、58mawrinc,kirchese,krausegeta1.regionspecifica-ol.?-249.-nalysisofmitochondfialdnadeletionsinneurodegenerativedisordersinhumans.neuroscilett,2o04:357(2):11111424takahashit,yamashitah,naganoyeta1.interactionsofsynphilin一1withphospholipidsandlipidmembranes.febslett,2006;580(18):4479448425lucs,wuchouyh

5、,kuopca/.theparkinsonianphenotypeofspinocerebellarataxiatype2.archneurol,2004;61(1):353826lucs,changhc,kuopceta1.theparkinsonianphe-notypeofspinocercbellarataxiatype3inataiwanesefami-ly.parkinsonismrelatdisord,2004;10(6):36937327sharmam,muellerjc,zimprichaeta1.thesepiapterinreductasegeneregionreveal

6、sassociationinthepak3lo-cus:analysisoffamilialandsporadicparkinsonsdiseaseineuropeanpopulations.jmedgenet,2006;3(7):55756228ramireza,heimbacha,grundemannjeta1.hereditaryparkinsonlsmwithdementiaiscausedbymutationina11p13a2,encodingalysosomaltype5ptypeatpase.natgenet,2006;38(10):11841191(20070308收稿)突觸

7、核蛋白與帕金森病大連醫(yī)科大學(xué)生理學(xué)教研室(116027)王曉中綜述解放軍第二一.醫(yī)院劉輝審校摘要一突觸核蛋白是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前表達(dá)的可溶性蛋白,具有調(diào)節(jié)膜穩(wěn)定性和神經(jīng)可塑性等生理功能.近來研究發(fā)現(xiàn),一突觸核蛋白基因突變及其結(jié)構(gòu)和功能障礙與包括帕金森病在內(nèi)的多種神經(jīng)變性疾病的病理機(jī)制密切相關(guān).環(huán)境或基因因素均可引發(fā)一突觸核蛋白的錯(cuò)誤折疊,從而啟動(dòng)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng),最終導(dǎo)致多巴胺能系統(tǒng)損傷.深人了解一突觸核蛋白的生物特性及其毒性機(jī)制是揭示帕金森病發(fā)病并制定相應(yīng)防治策略的關(guān)鍵.關(guān)鍵詞一突觸核蛋白;帕金森病;路易體帕金森病(parkinsonsdisease,pd)是最常見的神經(jīng)變性疾病之一,其

8、病理特征為黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元缺失以及在殘留神經(jīng)元中出現(xiàn)包涵體,主要為路易體(lewysbody,lb).環(huán)境和基因因素均參與pd發(fā)病過程.大多數(shù)pd為散發(fā)型,少數(shù)為單基因家族型j.目前已確定至少4種基因突變與pd發(fā)病有關(guān),其中僅一突觸核蛋白(僅一synuclein,僅一syn)基因突變可導(dǎo)致僅一syn聚集化并在神經(jīng)元中沉積,而聚集化的僅一syn是lb的主要成分j.盡管直接由僅一syn基因突變導(dǎo)致的家族型pd并不多見,但僅一syn在腦中從可溶性的單體到聚集的,不溶形式的沉積物的轉(zhuǎn)變是pd的始動(dòng)事件,在家族型和散發(fā)型pd的病理機(jī)制中都發(fā)揮著重要的作用j.本文就僅一syn生-250-物學(xué)特性及

9、其在pd發(fā)病機(jī)制中的作用研究進(jìn)展做一綜述.1一syn基因表達(dá)突觸核蛋白(synuclein)是一種突觸前蛋白,因主要位于神經(jīng)突觸和細(xì)胞核膜而得名.共發(fā)現(xiàn)200多種與synuclein基因同源的蛋白質(zhì),統(tǒng)稱為synuclein家族.synuclein分為ot,p和三種類型,只有otsyn與神經(jīng)變性疾病有關(guān).otsyn是一種分子量為14kda的酸性耐熱蛋白,由同源染色體上的基因4q21編碼.syn基因由6個(gè)外顯子和若干個(gè)內(nèi)含子組成,轉(zhuǎn)錄可產(chǎn)生2種含有不同5端非翻譯序列的cdna,翻譯產(chǎn)物為otsyn.2一syn的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能otsyn有3個(gè)結(jié)構(gòu)域:n末端形成2個(gè)ot螺旋:中間的疏水結(jié)構(gòu)域是老年

10、斑的非淀粉樣蛋白成分(nac),能夠使otsyn從無規(guī)卷曲變構(gòu)為b一片層;c末端含有一個(gè)賦予otsyn伴侶樣活性的酸性結(jié)構(gòu)域.7_.otsyn在生理?xiàng)l件下是一種呈無序展開結(jié)構(gòu)的可溶性蛋白質(zhì),它的多種構(gòu)象異構(gòu)體在幾微秒內(nèi)就會(huì)互相轉(zhuǎn)換,呈現(xiàn)高度動(dòng)態(tài)性.它具有自身寡聚體化形成原纖維聚集物的內(nèi)在傾向.otsyn在成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)中呈現(xiàn)突觸可塑性的區(qū)域如新皮質(zhì),海馬,嗅球,紋狀體和丘腦中高度表達(dá),集中分布在突觸前末梢的胞質(zhì)溶膠.otsyn在巨噬細(xì)胞分化中起關(guān)鍵作用,它對(duì)突觸發(fā)生及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)展是重要的,可能與神經(jīng)元的可塑性相關(guān)i9j.重組表達(dá)的otsyn參與磷酸肌醇相關(guān)的第二信使通路,可啟動(dòng)分泌性囊

11、泡的產(chǎn)生過程.otsyn與突觸囊泡結(jié)合,可通過出芽或翻轉(zhuǎn)方式來調(diào)節(jié)膜運(yùn)輸.otsyn負(fù)性調(diào)節(jié)多巴胺神經(jīng)傳遞,它作為一種伴侶蛋白,可與多種配體和蛋白質(zhì)作用,幫助神經(jīng)元抵抗受損蛋白的聚集.但野生型syn的過度表達(dá)對(duì)于分化細(xì)胞有毒性作用,a53t和a30p突變型的毒性更強(qiáng).3一syn的病理特性syn與神經(jīng)變性疾病的關(guān)系研究最早來自alzheimer病(ad)j.在ad病人腦內(nèi)老年斑中純化可得到otsyn.otsyn在聚合過程中,能產(chǎn)生可能與其毒性作用相關(guān)的過氧化氫.j.otsyn基因的ap和a53t突變與早發(fā)性pd相關(guān)h.syn基因突變可致其自聚集,引發(fā)多巴胺能神經(jīng)元變性】.otsyn聚合體見于常染

12、色體顯性國外醫(yī)學(xué)?老年醫(yī)學(xué)分冊(cè)2007年11月第28卷第6期遺傳的早發(fā)型pd,其他類型pd和中樞神經(jīng)疾病(包括ad,路易體疾呆,肌萎縮側(cè)索硬化癥,hallervordenspam綜合征及多系統(tǒng)萎縮等),這些神經(jīng)變性病統(tǒng)稱為ot一觸核蛋白病(otsynuclei.nopathies)93.otsyn聚集機(jī)制主要涉及泛素蛋白酶系統(tǒng)(ups)和氧化應(yīng)激反應(yīng).ups是降解細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的主要生化通路,其功能異?？蓪?dǎo)致蛋白質(zhì)聚集和細(xì)胞死亡.pd患者的黑質(zhì)ups的蛋白降解功能明顯受損,提示ups功能衰竭可能是導(dǎo)致otsyn凝聚,lb形成及多巴胺神經(jīng)元死亡的主要原因.氧化反應(yīng)也可致syn聚集形成寡聚體川.大部

13、分散發(fā)型pd患者腦內(nèi)存在胞漿內(nèi)包涵體以及不同等級(jí)的lb,其主要成分是聚集態(tài)otsyn及神經(jīng)纖絲蛋白.在pd中,最突出的損傷是在海馬ca2/3區(qū)域苔狀纖維軸突末梢的多孔結(jié)構(gòu)和內(nèi)嗅皮質(zhì)中,syn陽性lb纖維神經(jīng)突的大最存在.家族相關(guān)的otsyn的突變比野生otsyn更甚,后者是導(dǎo)致家族中潛伏有這些突變株者pd進(jìn)展的原因.4一syn在pd發(fā)病中的作用pd的本質(zhì)是一種蛋白構(gòu)象病.在一定條件下(如基因突變,酸性環(huán)境,高溫,金屬陽離子,殺蟲劑,氧化的兒茶酚胺,磷脂囊泡,除污劑,有機(jī)溶劑等),otsyn的二級(jí)結(jié)構(gòu)改變形成寡聚體,導(dǎo)致蛋白功能紊亂.寡聚體可與突觸囊泡結(jié)合并產(chǎn)生小孔,增加囊泡的通透性,引起鈣離子

14、內(nèi)流,多巴胺外漏以及線粒體膜去極化,致使神經(jīng)元死亡.突變型和野生型otsyn的過度表達(dá)可加速轉(zhuǎn)基因動(dòng)物(鼠,猴,果蠅)寡聚體形成,突變型比野生型更快形成寡聚體,提示寡聚體作為一種持續(xù)存在的毒素介質(zhì),在pd發(fā)病早期階段中的作用可能比纖維多聚體更為重要j,而且寡聚體在pd腦組織內(nèi)的積聚甚于纖維多聚體.4.1syn與神經(jīng)元損傷黑質(zhì)多巴胺代謝可產(chǎn)生氧自由基和其他活性物質(zhì),引發(fā)脂質(zhì)過氧化,dna損傷,線粒體復(fù)合體i參與的呼吸鏈抑制,最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡,這是pd的重要病理機(jī)制”,15.尸檢發(fā)現(xiàn)了pd患者黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)明顯增強(qiáng)的大量證據(jù).otsyn,特別是基因突變型otsyn的過度表達(dá)能夠

15、使多巴胺神經(jīng)元內(nèi)氧自由基大量產(chǎn)生,黑質(zhì)的抗氧化功能顯著降低j.otsyn的酪氨酸亞硝基化可形成以共價(jià)鍵交聯(lián)的寡聚體.細(xì)國外醫(yī)學(xué)?老年醫(yī)學(xué)分冊(cè)2007年11月第28卷第6期胞外otsyn聚集可激活小膠質(zhì)細(xì)胞,產(chǎn)生一氧化氮,使神經(jīng)元內(nèi)otsyn硝基化,最終導(dǎo)致其死12,18一j9jl一o抑制多巴胺合成能預(yù)防otsyn誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡.l433蛋白能對(duì)抗內(nèi)源性多巴胺代謝所產(chǎn)生的氧自由基損傷,otsyn可與l433蛋白結(jié)合,破壞其抗自由基損傷作用j.野生型otsyn的過度表達(dá)可通過抑制酪氨酸羥化酶,下調(diào)多巴脫羧酶基因表達(dá)及抑制四氫生物喋呤產(chǎn)生等多種途徑影響多巴胺生物合成過程.】.4.2olsyn與路易

16、體(lb)lb是pd腦內(nèi)的特征性病理標(biāo)志.pd患者腦中的lb以及含lb神經(jīng)元的軸突中存在大量otsyn,但這些患者并沒有otsyn基因外顯子的突變.在pd患者腦干變性神經(jīng)元及l(fā)b中發(fā)現(xiàn)有較多的nac存在,推測(cè)otsyn代謝的改變可能與pd的發(fā)病,尤其是lb的形成相關(guān).在lb,變性或營養(yǎng)不良性神經(jīng)突觸中均有otsyn存在,在lb型癡呆和彌散性lb病的lb中也有otsyn的過度表達(dá).已證實(shí)otsyn是lb的主要成分之一,因此,otsyn免疫組化染色分析可能取代泛素檢測(cè)而成為新的,更敏感的”分子標(biāo)記”j.otsyn可能通過形成包涵體來清除過多的或未折疊的otsyn,從而延緩神經(jīng)元變性以保護(hù)神經(jīng).lb

17、常見于功能尚存的黑質(zhì)神經(jīng)元中,而不含lb的神經(jīng)元?jiǎng)t對(duì)otsyn的毒性較敏感,提示lb有助于細(xì)胞的生存.但lb保擴(kuò)作用只出現(xiàn)在早期階段,當(dāng)otsyn過多聚集后,則會(huì)引起細(xì)胞功能紊亂而死亡,這種保護(hù)作用被形象地稱為”污水池樣保護(hù)效應(yīng)”j.4.3otsyn與pd在1個(gè)意大利家族性pd研究中發(fā)現(xiàn)了定位于染色體4q2123的otsyn基因第4號(hào)外顯子錯(cuò)義突變(g209a,ala53thr).后來在3個(gè)希臘家族性pd中也發(fā)現(xiàn)了這種突變,提示該突變很可能是導(dǎo)致家族性pd的原因.在德國pd家系中發(fā)現(xiàn)4例患者的otsyn基因的第3號(hào)外顯子中存在另1個(gè)不同突變(g80c,ala30pro),進(jìn)一步證實(shí)了otsyn

18、基因與家族性pd的關(guān)系.”.但也有很多針對(duì)散發(fā)或其他家族性pd的研究未能發(fā)現(xiàn)任何otsyn基因突變的證據(jù),提示家族性pd的基因突變是非常罕見的e9,22.4.4otsyn與pd動(dòng)物模型在經(jīng)典pd模型中,mptp等神經(jīng)毒劑可造成一25l一多巴胺神經(jīng)元急性損傷缺失,但不能出現(xiàn)路易體等特征性病理變化,所以只部分模擬了pd.隨著otsyn在pd發(fā)病中的不斷闡明,建立了otsyn轉(zhuǎn)基因/非轉(zhuǎn)基因pd動(dòng)物模型-24.野生型和a30p/a53t突變型otsyn可導(dǎo)致果蠅多巴胺神經(jīng)元中出現(xiàn)含otsyn的原纖維包涵體,而otsyn轉(zhuǎn)基因小鼠pd模型卻沒有明顯的多巴胺神經(jīng)元功能異常,推測(cè)嚙齒類動(dòng)物的多巴胺神經(jīng)元具

19、有抗otsyn毒性作用i2.非轉(zhuǎn)基因otsyn模型可選擇性損傷黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元,導(dǎo)致顯著的運(yùn)動(dòng)障礙.otsyn基因突變可損傷線粒體復(fù)合物i,進(jìn)而引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和ups系統(tǒng)的氧化/硝化應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致otsyn蛋白沉積,顯現(xiàn)出散發(fā)性pd表型,.刪.4.5otsyn與絲氨酸磷酸化otsyn的129位絲氨酸(ser129)磷酸化與pd發(fā)病有關(guān),ser磷酸化可使otsyn處于寡聚體狀態(tài).通過ser129到丙氨酸的突變來阻止磷酸化,可以完全阻止otsyn的多巴胺神經(jīng)元損傷作用;相反,把ser129改變成天冬氨酸來模擬磷酸化,就會(huì)明顯地增強(qiáng)otsyn的毒性.轉(zhuǎn)基因蠅研究證實(shí),隨著多乙胺神經(jīng)元的退化,磷酸化會(huì)隨年

20、齡的增長而增加.提示磷酸化otsyn是pd的病理標(biāo)士【25,2930jt!o4.6otsyn與parkinparkin是泛素一蛋白質(zhì)酶系統(tǒng)的一種e3連接酶,其基因突變與家族型pd有關(guān)-32.parkin能夠降解損傷多巴胺能神經(jīng)元的毒性蛋白以保護(hù)神經(jīng).asp22是otsyn的一種糖基化形式,具有神經(jīng)毒性,parkin可通過泛素化使asp22降解7弱j.在(=l【一syn和paelr轉(zhuǎn)基因蠅中,parkin抑制多巴胺神經(jīng)元的丟失_3-36.parkin可能阻斷由a30p人類一syn觸發(fā)的細(xì)胞死亡途徑,從而阻止otsyn在胞質(zhì)中集聚以防止包涵物的形成引.綜上所述,pd中多巴胺能神經(jīng)元的死亡是包括ot

21、syn的聚集,線粒體復(fù)合體i以及蛋白酶體機(jī)能障礙在內(nèi)的一系列級(jí)聯(lián)事件的最終結(jié)果.復(fù)合體i的紊亂導(dǎo)致otsyn的增加和蓄積,其他形式的氧化應(yīng)激也參與這一過程.在復(fù)雜的pd疾病進(jìn)程中,otsyn的意義可能在于它與其他活質(zhì)分子(例如酶,侶伴蛋白l433和蛋白酶體)的相互作用,在散發(fā)型和家族型pd的多巴胺神經(jīng)元損傷中發(fā)揮核心作用j引.-252-5基于一synpd治療前景多巴胺代替治療雖然可以改善患者的運(yùn)動(dòng)機(jī)能障礙,但并不能阻止和逆轉(zhuǎn)pd的進(jìn)展-】培j.pd是基因和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果.一syn作為聯(lián)系這兩大因素的核心,可能成為未來pd治療的新靶點(diǎn).3.抑制一syn寡聚作用可作為pd神經(jīng)保護(hù)治療學(xué)的一

22、種可行性措施.一些肽可能通過與單體和/或二聚物形式的一syn結(jié)合來抑制原纖維的形成,進(jìn)而阻止早期可溶性聚集物的形成j.研究發(fā)現(xiàn)熱休克蛋白70,bsyn和rsyn具有對(duì)抗一syn神經(jīng)毒性作用,但具體機(jī)制及其可行性還需要進(jìn)一步明確加i4.nadph氧化酶在理一syn介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和相關(guān)的神經(jīng)毒性中具有重要的作用,可作為藥物介入治療的理想靶位,通過控制一syn的解離和遞質(zhì)釋放來影響pd相關(guān)變性過程的易感性.研究發(fā)現(xiàn),吸煙對(duì)pd的保護(hù)作用與尼古丁激活神經(jīng)末梢的親離子受體,一syn釋放引起的多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)突觸傳遞增強(qiáng)有關(guān).parkin能夠加速磷酸化一syn的聚集而對(duì)抗其毒性,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,

23、所以parkin基因治療可能成為一種富有前途的pd治療措施j.參考文獻(xiàn)1nuttjg.wootengf.clinicalpractice:diagnosisandini-tialmanagementofparkinsonsdisease.nensljmed.2oo5;353(10):102110272hardyj,caih,cooksonmreta1.geneitcsofparkinsonsdiseaseandparkinsonism.annneurol,2006;60(4):3893983krugerr.genesinfamilialparkinsonismandtheirroleinspo

24、radicparkinsonsdisease.jneurol.2004;251(s6):vi/264schapiraah.etiologyofparkinsonsdisease.neurology.2006;66(1os4):sl0235lius.ninani.antonovaieta1.alphasynucleinproducesalonglastingincreaseinneurotransmitterrelease.emboj,2004;23(22):450645166dachseljc.lincolnsj.gonzalezjeta1.eupsanddownsofalphasynucle

25、inmrnaexpression.movdisord.2007;22(2):2932957leejc.langenr,hummelpaeta1.alphasynucleinstructuresfromfluorescenceenergytransferkinetics:im-plicationsfortheroleoftheproteininparkinsonsdisease.procnailacadsciusa,2004;101(47):1646616471國外醫(yī)學(xué)?老年醫(yī)學(xué)分冊(cè)2007年l1月第28卷第6期8chent,tangbs,liaoxp.roleofalphasynucleini

26、nthepathogenesisofparkinsonsdisease.chinjneurology,2006;39(6):4154189recchiaa,debettop,negroaeta1.alphasynucleinandparkinsonsdisease.fasebj,20o4;18(6):61762610cloughrl,stefanisl.anovelpathwayfortranscription-alregulationofalphasynuclein.fasebj,2007;21(2):596607llzhangw,wangt,peizeta1.aggregatedalpha

27、synu-cleinactivatesmicmglia:aprocessleadingtodiseasepro-gressioninparkinsonsdisease.fasebj,2oo5;19(6):53354212adamczyka,kazmierezaka,strosznajderjb.alphasynucleinanditsneurotoxicfragmentinhibitdopamineup-takeintoratstriatalsynaptoaomes.relationshiptonitricoxide.neuroehemint,2006;49(4):40741213kruger

28、r,kuhnw,mullerteta1.ala30promutationinthegeneencodingalphasynucleininparkinsonsdis-ease.natgenet,1998;18(2):10610814leemk,stirlingw,xuyeta1.humanalphasynucleinharboringfamilialparkinsonsdiseaselinkedala一53一rmutationcausesneurodegenerativediseasewithalphasynucleinaggregationintransgenicmice.procnaila

29、cadsciusa,2oo2;99(13):8968897315periquetm,fulgat.myllykangasleta1.aggregatedal-pha-synucleinmediatesdopaminergicneurotoxicityinvi-vo.jneurosci,2oo7;27(12):3338334616neumannm,kahlepj.giassonbjeta1.misfoldedpro-teinasek-resistanthyperphosphorylatedalpha-synucleininagedtransgenicmicewithlocomotordeteri

30、orationandinhumanalphasynucleinopathies,jclininvest.2002;llo(10):1429143917lianie,eyala,avrahameeta1.ubiquitylationofsynphilin一1and儀一synbysiahanditspresenceincel-lularinclusionsandlew)rbodiesimplyaroleinparkinsonsdisease.procnailacadsciusa,20o4;101(4):55oo一55o518jennerp.olanowcw.epathogenesisofcelld

31、eathinparkinsonsdisease.neurology,2006;66(10s4):s243619zhouw,freedcr.tyrosinetocysteinemodificationofhumanalphasynucleinenhancesproteinaggreagationandcellulartoxicity.jbiolchem.2004;279(11):10128101352omandalpk,pettgrewjw.masliaheeta1.interactionbe-tweenabetapeptideandalphasynuclein:molecularmechani

32、smsinoverlappingpathologyofalzheimersand國外醫(yī)學(xué)?老年醫(yī)學(xué)分冊(cè)2o07年l1月第28卷第6期parkinsonsindementiawithlewybodydisease.neuro?ehemres,2oo6;31(9):1153116221sharonr,barjosephj,froschmpeta1.theformation0fhi曲lysolubleoligomersof一synucleinisregulatedbyfattyacidsandenhancedinparkinsonsdisease.neuron,2003;37(4):58359522

33、gisperts,trenkwalderc,motavieiraleta1.failuretofindalpha?synucleingenedosagechangesin190pa?tientswithfamilialparkinsondisease.archneurol,2005;62(1):969823masliahe,roekensteine,veinbergsieta1.betaamy-loidpeptidesenhancealphasynucleinaccumulationandneuronaldeficitsinatrarsgeniemousemodellinkingalzhe-i

34、mersdiseaseandparkinsonsdisease.procnatlacadseiusa,2001;98(21):l22451225024martinlj,pany,priceaceta1.parkinsonsdiseasea1.phasynucleintransgeniemicedevelopneuronalmitoehondrialdegenerationandcelldeath,jneurosci,2006;26(1):415025chenl,feanymb.alphasynucleinphosphorylationcontrolsneurotoxieityandinclus

35、ionformationinadrosophi-lamodelofparkinsondisease.natneurosei,2005:8(5):65766326giorgifs,bandettinidipogoa,battagliageta1.ashortoverviewontheroleofalpha?synucleinandprotea?someinexperimentalmodelsofparkinsonsdisease.jneuraltransmsuppl,2006;(70):10510927eriksenjl,wszolekz,pctrueellil.molecularpatho.g

36、enesisofparkinsondisease.archneuron,2005;62(3):35335728fomaif,sehluterom.lenzipeta1.parkinsonlikesyndromeinducedbycontinuousmptpinfusion:conver-gentrolesoftheubiquitin?proteasomesystemandalpha?synuclein.procnailacadsciusa,2005;102(9):3413.341829chenl,feanymb.alphasynucleinphosphorylationcontrolsneur

37、otoxieityandinclusionformationinadrosophilamodelofparkinsondisease.natneurosci,2005;8(5):65766330hiraiy,fujitasc,1watsuboteta1.phosphorylatedal-phasynucleininnormalmousebrain,febslett,2004;572(13)22723231kahlepj,haassc.howdoesparkinligateubiquitintolarkinsonsdisease?emborep,2004;5(7):68168532baptist

38、amj,cooksonmr,millerdw.parkinandalphasynuclein:opponentactionsinthepathogenesisofpar-kinsonsdisease,neuroseientist,2004;10(1):63一-.253-?7233nonakat,1watsubot,hasegawam.ubiquitinationofalphasynuclein.biochemistry,2005;44(1):36136834haywoodaf,staveleybe.mutantalphasynueleinin-dueeddegenerationisreducedbyparkininaflymodelofparkinsonsdisease.genome,2006;49(5):50551035kitaoy,imaiy,ozawaketa1.paelreceptorinduces-deathofdopaminercneuronsinthesubstantianigraviaendoplasmieretieulumstressanddopaminetoxicity,whichisenhancedunderconditionofparkininactivation.hum