天然藥物新藥研究技術要求

1、天然藥物新藥研究技術要求 一、概述 本技術要求所指的天然藥物是指在現代醫(yī)藥理論指導下使用的天然藥用物質及 其制劑。其來源包括植物、動物和礦物，一般不包括來源于基因修飾動植物的物 質、經微生物發(fā)酵或經化學等修飾的物質。 天然藥物的研發(fā)應關注以下幾點：一是以現代醫(yī)藥理論指導臨床試驗方案設計與 評價；二是活性成份的確定應有充分的依據； 三是應有充分的試驗數據說明處方 合理性、非臨床和臨床的有效性以及安全性；四是保證資源的可持續(xù)利用。 天然藥物研發(fā)和注冊應遵循藥品注冊管理辦法附件1的注冊分類和相關 要求。 本技術要求圍繞天然藥物本身的特點進行闡述，研究的具體內容和設計方法可參 照相關的中藥、天然藥物或

2、化學藥物研究技術指導原則。 二、一般原則 天然藥物的研制應當符合現代醫(yī)藥理論，注重試驗研究證據，體現臨床應用價值， 保證藥物的安全有效和質量穩(wěn)定均一。 為保障資源的可持續(xù)利用及保護生態(tài)環(huán)境，天然藥物一般不應以野生動植物 為原材料，若確需使用非重點保護野生動植物為原材料的，應提供相關研究資料 證明相應品種的生產不會對資源及生態(tài)環(huán)境產生不利影響， 如可使用不影響其生 長、繁殖的藥用部位為原材料等。 應對天然藥物進行系統(tǒng)的化學成份研究，明確所含大類成份的結構類型及主 要成份的結構，并應研究確定活性成份。 藥理毒理學試驗、早期臨床試驗用樣品均應在固定工藝后制備，如不能保證 中試樣品與生產規(guī)模的樣品基本

3、一致，應該使用生產規(guī)模的樣品進行以上研究。 川期臨床試驗用樣品應采用生產規(guī)模的樣品。 應在申報資料中提供藥理毒理試驗 所用受試物的配制、質量檢查和貯存等相關資料。 天然藥物復方制劑是由多個提取物組成的制劑，各提取物應為已上市單方制 劑的原料藥。應采用主要藥效學試驗或毒理研究證明組方的合理性， 必要時應說 明處方組成之間的相互作用。 天然藥物新藥非臨床安全性研究應遵循藥物非臨床研究質量管理規(guī)范 (GLP)，并在通過國家食品藥品監(jiān)督管理局認證的藥物非臨床安全性評價研究 機構進行。 天然藥物應進行體內過程的探索研究， 以主要活性成份進行體內吸收、 分布、代 謝和排泄研究，了解其藥代動力學基本特點。

4、天然藥物應提供充分的非臨床有效性和安全性研究資料，并進行作用機理研 究。天然藥物臨床有效性應當采用現代醫(yī)學方法和標準進行評價， 適應癥應采用 現代醫(yī)學術語規(guī)范描述。天然藥物臨床試驗應遵循藥物臨床試驗質量管理規(guī)范 （GCP）,并在通過國家藥物臨床試驗機構資格認證的機構進行。臨床試驗設計 及評價標準需參照化學藥品臨床試驗相關技術指導原則。 申請人申請?zhí)烊凰幬锱R床試驗時既可一次性申請進行臨床試驗并提供支持 臨床試驗的藥學和非臨床試驗資料，也可根據具體情況申請階段性（I期、U期、 川期）臨床試驗，并可分階段提供支持相應臨床試驗的非臨床安全性試驗資料和 藥學資料。階段性臨床試驗完成后，可以按補充申請的方

5、式申請下一階段的臨床 試驗。 三、藥學研究 為保證上市后天然藥物質量的穩(wěn)定均一，應對天然藥物的生產進行全過程質量控 制。應研究明確天然藥物所含活性成份，并建立全面反映天然藥物質量的標準。 （一）原材料 本技術要求中的“原材料”是指制備制劑處方中提取物所用的起始原料。 1. 應明確植物性原材料的基原、藥用部位、產地、采收期、產地加工等信息。 包含多種基原的，應使用其中一種基原。 2. 應說明保證所用原材料質量符合要求的方法。 采用栽培植物的藥用部位入 藥的，應參照中藥材生產質量管理規(guī)范（GAP）有關要求，說明保證原材料質量 穩(wěn)定的方法和條件。采用野生動植物的藥用部位入藥的，應說明保證資源可持續(xù)

6、利用的措施，提供藥品生產對藥材資源、生態(tài)環(huán)境等影響的評估報告。 3. 應提供由具資質單位出具的原材料的鑒定證明，及相關研究資料。 4. 應建立原材料的質量標準。質量標準中的質控項目應能反映原材料的質 量，并體現其特點。對于可能有摻雜、摻偽的藥材應進行研究，并在質量標準中 建立相應質控項目。 5. 應明確原材料的包裝材料或容器、貯存條件及貯存期。 6. 原材料為源于動物的藥用部位或礦物的，可參照上述植物原材料的相關要 求。以動物性原材料入藥的，應對相關病原微生物進行滅活等研究。 （二）提取物 本技術要求中的“提取物”是指天然藥物制劑處方中直接供制備制劑用的原 料藥。 1應明確提取物制備前原材料的

7、前處理方法及條件。應提供提取物中外源性 有害物質的研究資料，包括重金屬及其他有害元素、農藥、真菌毒素等。 2. 應研究確定合理的制備工藝。以活性成份為指標進行生產工藝路線、方法 及參數等研究，盡可能多地保留活性成份，減少雜質。研究明確生產全過程質量 控制的方法，確定符合規(guī)?；a要求的生產工藝。 3. 應在深入而系統(tǒng)的化學成份研究的基礎上，建立天然藥物提取物的質量標 準。除應建立活性成份的質控項目，并規(guī)定合理的含量范圍外，多成份天然藥物 提取物質量標準中還應采用適宜的方法 （如指紋圖譜等）全面反映所含成份的信 息。 4. 應研究確定提取物的包裝材料或容器、貯存條件、有效期等。 5. 應建立生產

8、過程中所用材料（如大孔吸附樹脂等）的質量標準，明確處理 方法及條件等；應明確所用關鍵設備的工作原理、關鍵參數等。 （三）制劑 1應明確所用輔料的質量標準、來源、質量狀況；如需精制，應明確精制的 方法、條件及標準。 2. 天然藥物制劑應以提取物投料。 應明確保證批與批之間制劑質量穩(wěn)定均一 的措施和方法。應根據活性成份理化性質、體外釋放特點及藥代研究數據，進行 制劑處方及成型工藝研究，確定合理的輔料種類、用量及制劑成型工藝。研究明 確生產全過程質量控制的方法，確定符合規(guī)?；a要求的生產工藝。 3. 應在充分研究的基礎上，研究建立天然藥物制劑的質量標準。應建立全面 反映制劑質量的檢測項目，反映不同

9、批次之間制劑質量的穩(wěn)定均一。質量標準中 除應建立活性成份的質控項目，并規(guī)定合理的含量范圍外，多成份天然藥物制劑 質量標準中還應采用適宜的方法（如指紋圖譜等）全面反映所含成份的信息。質 量標準中相關要求的確定應以川期臨床試驗用樣品的質量為主要依據。必要時還 應采用能夠反映制劑質量的生物學方法。 4. 應研究確定制劑的包裝、貯存條件、有效期等。應明確直接接觸藥品的包 裝材料或容器的質量標準及選用依據，必要時進行包裝材料與藥物的相容性研 究。 5. 應明確生產過程中所用材料的質量標準、處理方法及條件等；明確所用關鍵設 備的工作原理、關鍵參數等。 （四）分階段申請臨床試驗的藥學要求 天然藥物新藥的研究

10、可根據探索性研究的需要分階段申請臨床試驗， 并參照 以下各階段的要求完成相應的藥學研究。 一次性申請全部臨床試驗的，可參照川 期臨床試驗的要求。 1申請進行I期臨床試驗：應固定原材料的基原、產地、采收期等；明確提 取物的生產工藝路線，固定關鍵參數；提供劑型選擇的依據；完成中試研究；建 立原材料、提取物、制劑的質量標準草案。若含毒性成份應建立其質量控制方法。 2申請進行U期臨床試驗：應建立初步的全過程質量控制體系，能夠基本保 證不同批次臨床試驗用樣品質量的穩(wěn)定均一。除可根據規(guī)模化生產的需要對成型 工藝等進行調整、為滿足臨床試驗的需要對規(guī)格進行研究外，其余工藝應固定。 應建立原材料、提取物、制劑的

11、質量標準，以及輔料、生產過程所用材料、直接 接觸藥品的包裝材料等的質量標準草案；完成提取物及制劑的初步穩(wěn)定性考察， 有效期滿足臨床試驗的需要。 3. 申請進行川期臨床試驗：應建立全過程質量控制體系。建立較完善的原材 料質量控制方法；提取物及制劑的生產工藝穩(wěn)定，并符合規(guī)?；a的需要，明 確詳細的提取物及制劑“生產工藝”；建立較完整的質量標準體系，能夠采用適 當的指標和方法全面反映原材料、提取物及制劑的質量。應保證所用輔料、生產 過程所用材料、直接接觸藥品的包裝材料等的質量穩(wěn)定；制劑的有效期滿足臨床 試驗的需要。 （五）上市前的藥學要求 1. 應建立完善的全過程質量控制體系， 基本保證上市后不同

12、批次藥品質量的 穩(wěn)定均一。 應建立完善的原材料質量控制方法。保證原材料質量的相對穩(wěn)定和資源的可持續(xù) 利用。 提取物及制劑的生產工藝成熟、穩(wěn)定，相關質量控制方法、要求及關鍵設備等明 確。明確詳細的提取物及制劑“生產工藝”。 應建立完整的質量標準體系，在原材料、提取物及制劑質量標準中建立活性 成份的檢測方法，采用適當的指標和方法全面反映原材料、提取物及制劑的質量。 應保證所用輔料、生產過程所用材料、直接接觸藥品的包裝材料等的質量穩(wěn)定。 2明確原材料、提取物及制劑的包裝材料、貯存條件及有效期（貯存期）。 3.完成臨床試驗用樣品與擬上市產品之間的質量對比研究和分析，能夠保證上市 后藥品的質量與臨床試驗

13、用樣品一致。 四、藥理毒理學研究 天然藥物新藥的藥理毒理申報資料包括主要藥效學、毒理學、藥代動力學研 究資料。此外，還包括活性成份篩選、確認等支持立題依據的藥理毒理研究資料。 （一）非臨床有效性研究 應重視天然藥物活性成份篩選、確認階段的藥效學研究，為天然藥物立題提 供支持依據。 應關注天然藥物非臨床有效性研究的劑量探索。 藥效學試驗受試物所采用的 劑量應在預試驗的基礎上確定。對于主要藥效學試驗的關鍵指標，應進行量效關 系的研究。必要時，還應與陽性對照藥進行量效關系的比較研究。 應進行天然藥物作用機制和作用特點的研究， 為臨床試驗合理設計提供必要 的信息。 （二）非臨床安全性研究 非臨床安全性

14、評價的項目及內容應符合相關安全性研究技術指導原則的要 求。 天然藥物的非臨床安全性評價主要包括急性毒性、長期毒性、安全藥理學、生殖 毒性、遺傳毒性試驗，必要時還需進行致癌性等試驗研究； 根據天然藥物給藥途 徑、制劑特點等，可能需進行相應的制劑安全性試驗（過敏性試驗、溶血性試驗、 局部刺激性試驗）、依賴性試驗等。 對于單一有效成份制成的天然藥物， 應當提供全套的毒理學研究資料，并在 毒理學試驗中伴隨毒代動力學研究。成份相對明確的多成份制成的天然藥物，鼓 勵進行毒代動力學探索研究。必要時，天然藥物還應進行毒性機理的探索研究。 一般情況下，安全藥理學、急性毒性、長期毒性和遺傳毒性試驗資料或文獻 資料

15、應在申請臨床試驗時提供。臨床試驗前應采用兩種哺乳動物（其中一種為非 嚙齒類）進行長期毒性試驗。生殖毒性試驗資料可根據臨床試驗的用藥人群分別 在分階段申請臨床或申請生產時提供。 毒理學試驗中動物給藥時限的確定應考慮擬申請的適應癥、擬定的臨床療程 以及上市后的實際用藥情況（如長期或反復用藥）。一般情況下，給藥途徑應與 臨床擬給藥途徑相一致。若為特殊給藥途徑，也可考慮采用能更充分暴露毒性的 其他給藥途徑。 （三）非臨床藥代動力學研究 有效成份制成的天然藥物應進行非臨床藥代動力學研究。可參考藥物非臨 床藥代動力學研究技術指導原則。同時，應當充分考慮天然藥物不同于化學藥 物的一些藥代動力學特點，對天然藥

16、物體內過程適宜性評價應當充分結合藥物的 作用特點，開展活性代謝產物的跟蹤研究。鼓勵在天然藥物研發(fā)的早期進行體內 過程的評價研究，為給藥途徑的確定及后續(xù)研發(fā)提供參考數據。 多成份天然藥物，在盡可能多地了解所含成份體內暴露程度的基礎上，鼓勵 選擇其中能反映主要藥效的主要活性成份進行非臨床藥代動力學探索性研究。 進行非臨床藥代動力學研究時，應在不同給藥劑量下考察天然藥物主要活性 成份的機體暴露情況，研究劑量與暴露的相關性，以解釋藥效學和毒理學試驗結 果。非臨床藥代動力學研究的首選動物應盡可能與藥效學和/或毒理學試驗所用 動物一致，并盡可能在清醒狀態(tài)下試驗，最好對同一動物選擇合適的采樣點多次 采樣來進

17、行測定。一般情況下，受試動物應采用雌雄各半，若發(fā)現動力學特征存 在明顯性別差異，貝U應增加動物數量以識別性別差異。 若臨床試驗中涉及到天然藥物擬與其他藥物聯(lián)合應用的試驗內容， 應當對該 天然藥物與擬聯(lián)合用藥的已上市藥品的相互作用進行研究， 包括通過體外和體內 藥物代謝研究來評價藥物間可能存在的相互作用。 （四）復方制劑 天然藥物復方制劑除按照上述非臨床有效性、安全性研究等內容進行研究之 外，還應關注立項階段的組方合理性研究， 提供充分的試驗數據，以支持其復方 立題的合理性。 一般情況下，天然藥物復方制劑應明確處方中已上市各提取物的藥理作用特 點，說明其在該復方制劑中所起的藥效學作用。 應開展配

18、伍有效性研究，證明配 伍的科學性、合理性；應進行復方配比研究，證明配伍的最佳配比。天然藥物復 方制劑的配伍配比研究，應以探索并確定其藥物特點及臨床優(yōu)勢為目標， 針對其 組方目的（如增效、減毒等），結合擬申請適應癥，選擇合適的主要藥效模型進 行研究。必要時，還需提供支持其處方組成的相互作用的藥代動力學研究依據。 對于以減毒為目的組成的復方制劑，應提供與含毒性成份的提取物比較的長期毒 性試驗資料，探索減毒的可能機制，或選擇其他合適的毒性試驗進行比較研究， 為其處方合理性提供支持依據。 （五）申請不同階段臨床試驗的非臨床安全性要求 為降低研發(fā)風險，申請人可以申請不同階段臨床試驗。 對申請進行早期臨床

19、 試驗的品種，其非臨床安全性評價資料有不同要求。 長期毒性試驗的給藥期限通常與擬申請臨床試驗的期限、臨床適應癥有關。 申請不同臨床階段所需的長期毒性試驗給藥期限有所不同，具體期限可參照藥 物重復給藥毒性研究技術指導原則。需要進行遺傳毒性試驗的天然藥物，一般 應在臨床試驗前完成標準組合的遺傳毒性試驗。 若標準組合試驗出現可疑或陽性 試驗結果，應追加進行其他相關試驗，并根據具體情況來確定所需進行試驗的內 容及完成的時間。 需要進行生殖毒性試驗的天然藥物，如有效成份制成的天然藥物等，一般應 在臨床試驗前完成生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗（I段生殖毒性試驗）、胚胎- 胎仔發(fā)育毒性試驗（U段生殖毒性試驗）

20、和圍產期毒性試驗（川段生殖毒性試驗）。 根據具體情況，第二種動物的U段生殖毒性試驗及川段生殖毒性試驗也可考慮在 不同臨床階段或上市申請前完成。用于某些特殊適應癥的天然藥物，若臨床試驗 中明確不用于育齡人群、妊娠期或哺乳期等特殊人群，根據具體情況，生殖毒性 試驗也可在臨床試驗期間或上市申請前完成。 此外，以下情況的天然藥物也應考慮進行生殖毒性試驗，如用于育齡人群的 生育調節(jié)藥物（如避孕藥、促精子生成藥和治療性功能障礙藥等）、保胎藥、可 能對生殖系統(tǒng)產生影響的藥物（如性激素或具有激素樣活性的藥物）、遺傳毒性 陽性藥物和細胞毒性藥物、長毒試驗中發(fā)現對生殖系統(tǒng)有明顯影響的藥物， 應根 據具體情況提供相

21、應的生殖毒性試驗資料，此類天然藥物應在申請臨床試驗前完 成相應的生殖毒性試驗。 需要進行致癌試驗的天然藥物一般可在臨床試驗期間或上市前完成。 天然藥物是 否應進行致癌試驗及進行致癌試驗的時間安排， 可參照藥物致癌試驗必要性的 技術指導原則。 五、臨床研究 （一）一般要求 1進行天然藥物臨床試驗的醫(yī)師及其他相關人員應接受臨床研究培訓，具備 相應的資格和能力。 2. 天然藥物臨床試驗應當科學合理設計，應遵循隨機、盲法和對照的設計原 則。在符合倫理原則的前提下，應采用安慰劑對照；當安慰劑對照設計不符合倫 理原則時，可以采用有確切治療效果的陽性藥對照。 對于安慰劑對照，研究者可 以有多種設計方法，如使用“加載（add-on）”設計、劑量-效應設計等，必要時， 建議在安慰劑對照的同時加入陽性對照（如三臂試驗）。 3. 天然藥物臨床試驗的有效性評價，包括受試者選擇、主要療效指標和次要 療效指標設計、給藥方案、評價標準和方法等，需參照化學藥品臨床試驗相關技 術指導原則。 4. 天然藥物臨床試驗應特別注重安全性評價，安全性指標設計應盡可能完 善、合理，對已知的不良反應，包括文獻、臨床應用經驗和毒理研究中的安全性 提示，都應在臨床試驗設計中具體體