《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定》的起草說明

1、附件 2關(guān)于古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊 審批管理規(guī)定的起草說明為貫徹落實中華人民共和國中醫(yī)藥法 （以下簡稱中醫(yī) 藥法） 國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見 （國 發(fā) 201544 號），原食品藥品監(jiān)管總局組織起草了古代經(jīng)典 名方中藥復(fù)方制劑注冊簡化審批管理規(guī)定 （以下簡稱 規(guī)定）。 現(xiàn)將起草情況說明如下：一、起草背景2008 年實施的中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定首次明確了來源 于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方 （以下簡稱經(jīng)典名方） 制劑的注冊管 理要求。國發(fā) 201544 號文件進(jìn)一步明確 “簡化來源于古代經(jīng) 典名方的復(fù)方制劑的審批 ”。中華人民共和國中醫(yī)藥法 第三十 條規(guī)定： “生產(chǎn)符合國家

2、規(guī)定條件的來源于古代經(jīng)典名方的中藥 復(fù)方制劑， 在申請藥品批準(zhǔn)文號時， 可以僅提供非臨床安全性研 究資料。具體管理辦法由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門會同中醫(yī)藥主 管部門制定。 ”據(jù)此，原食品藥品監(jiān)管總局承擔(dān)經(jīng)典名方制劑有 關(guān)注冊文件的起草工作。1二、起草經(jīng)過國發(fā) 2015 44 號文件印發(fā)后，原食品藥品監(jiān)管總局加強(qiáng) 了與國家中醫(yī)藥管理局的溝通， 以共同加快經(jīng)典名方制劑相關(guān)文 件的起草。 2017 年 5 月，成立起草工作組，明確起草的思路和 分工。 2017 年 10 月 9 日至 10 月 31 日，上網(wǎng)公開征求意見。隨 后，根據(jù)收集到的反饋意見對規(guī)定征求意見稿進(jìn)行了修改、 完善。 2018 年

3、4 月，國家藥品監(jiān)督管理局召開局長專題會審議 了規(guī)定，予以原則通過。會后，對規(guī)定進(jìn)行修改完善， 并組織召開定稿會，完善了有關(guān)文字。 2018 年 5 月，國家藥品 監(jiān)督管理局會商國家中醫(yī)藥管理局，再次完善了規(guī)定 。三、主要內(nèi)容和說明規(guī)定共 22 條，內(nèi)容依次涉及經(jīng)典名方目錄、簡化審批 的條件、申請人資質(zhì)、物質(zhì)基準(zhǔn)的申報與發(fā)布、經(jīng)典名方制劑的 注冊程序及管理要求、各相關(guān)方責(zé)任等。重點內(nèi)容說明如下：（一）關(guān)于經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)經(jīng)典名方在我國有著悠久、 豐富的人用歷史， 但由于其藥材 不穩(wěn)定及成份復(fù)雜， 其質(zhì)量的批間一致性易受到影響， 不利于療 效的穩(wěn)健發(fā)揮。為此， 在借鑒日本漢方藥管理經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，

4、 引 入了物質(zhì)基準(zhǔn)的管理要求，以其作為質(zhì)量控制的基準(zhǔn)。但是， 在文字表述上是否沿用 “標(biāo)準(zhǔn)湯劑 ”的叫法，專家提出了不同意見。 有的專家認(rèn)為中藥起源于我國， 不能照搬日本的表述語匯。 又有 2 3 專家建議使用 “標(biāo)準(zhǔn)制劑 ”“原方制劑 ”的表述，但由于 “制劑 ”系成 藥概念，易引起誤解，因此未予采用。綜合多方因素，最終在征 求意見稿中采用 “標(biāo)準(zhǔn)煎液 ”的表述。然而， “標(biāo)準(zhǔn)煎液 ”的表述仍 存異議，一些同志認(rèn)為不能完全反映散劑、 膏劑等臨床用藥方式。 無論日本漢方藥的“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”還是征求意見稿中的 “標(biāo)準(zhǔn)煎液 ”均 意在為制劑提供 “物質(zhì)基準(zhǔn) ”，是衡量制劑與中醫(yī)臨床所使用的藥 用物質(zhì)是

5、否一致的標(biāo)準(zhǔn)，因此，綜合各方意見，最終統(tǒng)一表述為 “經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”。對湯劑而言，該經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)又可稱 為“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”或“標(biāo)準(zhǔn)煎液?！保ǘ╆P(guān)于受理審批程序 經(jīng)典名方制劑的受理審批程序應(yīng)根據(jù)其自身特點予以合理 設(shè)計。經(jīng)典名方制劑的研制分 “經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn) ”研制與制劑研 制兩個階段， 但申請人在申報注冊時僅按申請經(jīng)典名方制劑上市 的程序提交注冊申請，無需提交 “經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn) ”注冊申請。 此程序設(shè)計主要是為符合行政許可相關(guān)要求，方便申請人申報， 避免“兩報兩批”。對于在發(fā)布統(tǒng)一的 “經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn) ”前申請上市的，可 僅提交 “經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn) ”有關(guān)的申報資料，并在 “經(jīng)典名方

6、物 質(zhì)基準(zhǔn) ”發(fā)布后補(bǔ)充提交經(jīng)典名方制劑的相關(guān)申報資料。 審核 “經(jīng) 典名方物質(zhì)基準(zhǔn) ”所用時間不計算在審評時限內(nèi)。申請人因研究 需要可延長補(bǔ)充資料的時限，同時向藥品審評機(jī)構(gòu)說明理由。藥品審評機(jī)構(gòu)在收到首家申請人提交的 “經(jīng)典名方物質(zhì)基 準(zhǔn) ”相關(guān)資料后 5 日內(nèi)，在其網(wǎng)站公示申請人名單，公示期為 6 個月。 公示期內(nèi)， 其他申請人可繼續(xù)通過申請上市程序提交自行 研制的該 “經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn) ”相關(guān)資料， 一并予以公示。經(jīng)對藥 材選取的代表性、 經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)所對應(yīng)實物的制備方法與古 代醫(yī)籍記載的一致性、 經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)與制劑的質(zhì)量相關(guān)性等 方面的審核，申請人提交的“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”均不

7、符合要求 的，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評機(jī)構(gòu)可以允許其他申請人繼續(xù) 提交“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”相關(guān)資料。而對于在發(fā)布相應(yīng) “經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn) ”后申請上市的， 應(yīng)當(dāng) 按照有關(guān)規(guī)定提交完整的注冊申報資料， 包括生產(chǎn)企業(yè)自行研制 的“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”所對應(yīng)實物的相關(guān)資料、制劑申報資料、 毒理研究資料等，不存在“關(guān)門時限”的問題。（三）關(guān)于質(zhì)量控制 中成藥質(zhì)量一致性一直是中藥質(zhì)量控制的難點，單純依靠 終端標(biāo)準(zhǔn)檢驗有很大的局限性。為保證經(jīng)典名方制劑質(zhì)量與療 效的相對一致，需要建立從藥材源頭到飲片、中間體、制劑全 鏈條的質(zhì)量控制措施，且整個過程需與 “經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn) ”比 對。在質(zhì)量比對、控制中，質(zhì)量

8、評價的指標(biāo)和方法尤為關(guān)鍵。 指標(biāo)的選擇需要綜合考慮藥材- 飲片 -“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn) ”所對應(yīng)實物 - 制劑的相關(guān)性以及與臨床療效的相關(guān)性，需采用指紋圖 4 譜或特征圖譜等整體控制方式對中間體、 制劑的質(zhì)量進(jìn)行控制， 鼓勵使用 DNA 條形碼檢測、 生物活性檢測等方法的探索性研究 和應(yīng)用。同時，參照國際上質(zhì)量控制的先進(jìn)理念，引入了 “質(zhì)量 屬性 ”方面的要求，申請人需對影響藥品安全性、有效性或一致 性的物理、化學(xué)、生物活性等質(zhì)量屬性進(jìn)行研究，并據(jù)此選擇 評價指標(biāo)。綜上， 考慮中藥質(zhì)量控制的復(fù)雜性， 申報資料要求主要是基 于通過藥材、 飲片到制劑的生產(chǎn)全過程控制以全面控制經(jīng)典名方 制劑質(zhì)量的目的

9、而設(shè)定的，符合目前中藥質(zhì)量控制的發(fā)展趨勢， 因此，這些要求不應(yīng)被視為是僅針對經(jīng)典名方制劑設(shè)置的技術(shù)高 門檻， 更不應(yīng)被視為與簡化審批相矛盾。 簡化審批的目的不是為 了降低技術(shù)要求， 而是為了傳承發(fā)展好中醫(yī)藥事業(yè)。 只有不斷加 強(qiáng)質(zhì)量意識，才能使經(jīng)典的方劑轉(zhuǎn)化成經(jīng)典的中成藥產(chǎn)品。（四）關(guān)于非臨床安全性研究 經(jīng)典名方雖然有著長期的人用史， 但一直缺乏系統(tǒng)的非臨床 安全性研究； 科技部 “十二五 ”有關(guān)專項在非臨床安全性研究中已 發(fā)現(xiàn)個別經(jīng)典名方出現(xiàn)明顯安全性風(fēng)險， 也說明經(jīng)典名方制劑有 必要進(jìn)行非臨床安全性研究； 此外，一些藥材存在多基原的現(xiàn)象， 而不同基原的使用可能帶來不同的安全風(fēng)險。 因此從保證公眾安 全用藥出發(fā)， 規(guī)定每個經(jīng)典名方制劑申請人均需系統(tǒng)、 深入地開 展非臨床安全性研究。（五）其他考慮經(jīng)典名方制劑來源的特殊性， 即經(jīng)典名方是歷代醫(yī)家的 臨床經(jīng)驗總結(jié)， 是先賢留給后人的寶貴財富， 不屬于某個個人或 科研機(jī)構(gòu)所專有， 批準(zhǔn)經(jīng)典名方制劑上市是為了更好地滿足中醫(yī) 臨床使用經(jīng)典名方的需要， 而且藥品生產(chǎn)企業(yè)具有完整的生產(chǎn)能 力