《補體臨本鐘》PPT課件.ppt

1、第五章 補體系統(tǒng) 補體的概述補體的概述 補體系統(tǒng)的激活補體系統(tǒng)的激活 補體活化的調(diào)控補體活化的調(diào)控 補體的生物學(xué)作用補體的生物學(xué)作用 第一章第一章 補體的補體的概述概述 l 概念概念 l補體系統(tǒng)的補體系統(tǒng)的組成組成和命名和命名 l補體的生物合成補體的生物合成 1.概念概念 補體（Complement，C）: 一組存在于血清、組織液和細胞膜表面的，經(jīng) 活化后具有酶活性的蛋白，參與免疫防御、免 疫調(diào)節(jié)等，也稱為補體系統(tǒng)補體系統(tǒng)。 1898 Bordet 發(fā)現(xiàn)綿羊抗霍亂血清能夠溶解 霍亂弧菌，加熱阻止其活性；加入新鮮非 免疫血清可恢復(fù)其活性。 Ehrlich 在同時獨立發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象， 將其命名為補

2、體（Complement） 1898年Bordet首次報 道補體的溶菌效應(yīng) l補體的發(fā)現(xiàn)過程 霍亂弧菌免疫血清 細菌凝集，不溶解 (56 30) 細菌溶解 霍亂弧菌免疫血清 細菌凝集、溶解 非免疫血清 2. 補體系統(tǒng)的補體系統(tǒng)的組成組成與命名與命名 l補體的固有成分 l補體調(diào)節(jié)蛋白 l補體受體（CR） lC1 C1 活化 裂解 v C3b C4b C4a v C4 命名命名: iC3b 滅活 （1）參與經(jīng)典活化途徑的成份： C1(C1q、C1r、C1s)、C2、C4 （2） MBL途徑成份： 甘露聚糖結(jié)合凝集素 (mannan-binding lectin, MBL,相當C1q) MBL相關(guān)的

3、絲氨酸蛋白酶 (MBL-associated serine protease, MASP) （MASP-1、MASP-2,相當C1r、C1s ） 補體系統(tǒng)的固有成分補體系統(tǒng)的固有成分 （3）參與旁路活化途徑的成份： B因子（C3激活劑前體） D因子（C3激活劑前體轉(zhuǎn)化酶原） P因子（備解素） （4）末端成分： C3 、 C5C9 補體調(diào)節(jié)蛋白補體調(diào)節(jié)蛋白 以可溶性或膜結(jié)合形式存在：以可溶性或膜結(jié)合形式存在： C1抑制物抑制物 I因子（因子（C3b滅活因子）：對滅活因子）：對C3b具強大而迅速具強大而迅速 的滅活作用的滅活作用 H因子：因子：C3b滅活因子促進因子滅活因子促進因子 C4bp，C8

4、bp 衰變加速因子：衰變加速因子：DAF (Decay acceleration factor, ,CD55) 膜輔助蛋白：膜輔助蛋白： MCP( membrane cofactor protein, CD46) 可溶性可溶性 膜表面膜表面 補體受體（補體受體（CR） 介導(dǎo)補體活性片段或介導(dǎo)補體活性片段或 調(diào)節(jié)蛋白生物學(xué)效應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白生物學(xué)效應(yīng) CR1-CR5 l合成： l主要由肝臟合成 l性質(zhì)（補充）： l均為糖蛋白，主要為球蛋白； lC3含量最高； l以無活性的酶前體形式存在；激活后發(fā)揮作用； l化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，56C，30分鐘滅活； 3.補體的生物合成及性質(zhì)補體的生物合成及性質(zhì) 第二節(jié)補體

5、系統(tǒng)的第二節(jié)補體系統(tǒng)的激活激活 l特點 l三條激活途徑: 經(jīng)典途徑 旁路途徑 MBL途徑 l三條激活途徑的比較 特 點： l 補體的激活過程，相繼依次激活的連鎖反應(yīng)補體的激活過程，相繼依次激活的連鎖反應(yīng) 活化的成分以：活化的成分以：C3b ，C1 ，B，D 表示，表示， 滅活的成分則用：滅活的成分則用： i表示，表示， i C3b 表示。表示。 l 激活過程是補體成分被消耗，裂解過程，產(chǎn)生激活過程是補體成分被消耗，裂解過程，產(chǎn)生 一大一小兩片段一大一小兩片段, 分別以分別以b，a來表示。來表示。 裂解裂解 C3 C3b + C3a l激活可在液相或固相上進行，其片段復(fù)合物并激活可在液相或固相上

6、進行，其片段復(fù)合物并 非固定非固定 在細胞膜上的某一點，而是向前滾動，在細胞膜上的某一點，而是向前滾動， 越移越大，類似滾雪球。越移越大，類似滾雪球。 l系統(tǒng)中調(diào)控因子起控制激活作用，使之維持在系統(tǒng)中調(diào)控因子起控制激活作用，使之維持在 適當水平。適當水平。 經(jīng)典途徑（C1途徑） 替代途徑（旁路途徑、C3途徑） MBL途徑 1.經(jīng)典途徑經(jīng)典途徑 激活物：抗原抗體復(fù)合物（IgM，2IgG） 啟動階段 活化階段 攻膜階段 參與的補體成分：C1-C9 激活過程 （1）啟動階段）啟動階段： C1活化 C1q與2個以上Fc段結(jié)合，相繼活 化C1r和C1s，產(chǎn)生具絲氨酸蛋白酶活 性的C1qrs C1分子結(jié)構(gòu)

7、示意圖 C1q C1qr2s2 C1r C1s 40nm 抗 原 抗體 抗 原 補 體 活 化 的 經(jīng) 典 途 徑 C1C1分子的結(jié)構(gòu)與功能分子的結(jié)構(gòu)與功能 C1由 一個C1q、 兩個C1r 和兩個C1s 分子的共同組成。一 個C1q分子如果同時 與兩個以上的Fc段結(jié) 合將造成其構(gòu)象的變 化，繼之使C1r和C1s 活化，啟動補體活化 的經(jīng)典途徑。 Ag + Ab（IgG/IgM， 2IgG CH2，IgM CH3） C1q 與補體結(jié)合位點結(jié)合，構(gòu)形改變 C1r裂解 C1s裂解 C1 C1的活化 （2）活化階段）活化階段 C3轉(zhuǎn)化酶形成轉(zhuǎn)化酶形成 C1s Mg+ （ 1） C4 Mg+（2） C

8、4a C4b + C2 C4b2 C4b2a (C3轉(zhuǎn)化酶）轉(zhuǎn)化酶） C2b （2）活化階段）活化階段 C5轉(zhuǎn)化酶形成轉(zhuǎn)化酶形成 C4、C2 C4a、C2b C1 C4b2a C3 C3a （C3轉(zhuǎn)化酶） C4b2a3b （C5轉(zhuǎn)化酶） （3）攻膜階段）攻膜階段 C5 C5b C4b2a3b C5a C567 C8、C9 C56789n C6、C7 膜攻擊復(fù)合物（膜攻擊復(fù)合物（MAC） 膜攻擊復(fù)合物膜攻擊復(fù)合物 （ membrane attack complex ,MAC） 細胞膜表面的5b 與C6、C7、C8依次結(jié) 合形成C5b678復(fù)合物。 該復(fù)合物誘發(fā)1215 個C9在細胞膜表面共 聚，

9、形成膜表面的通 道結(jié)構(gòu)，即MAC， 造成胞膜的穿孔損傷。 補體膜攻擊單位結(jié)構(gòu) MAC 造成的細胞膜損傷 C7C6 C8 C5b C9多 聚體 C5b+C6+C7+C8+C9 = MAC 小結(jié)： 1、抗原抗體特異結(jié)合活化 2、反應(yīng)順序為C1qrs-C4- C2- C3-C5-C6-C7-C8-C9 3、產(chǎn)生2個轉(zhuǎn)化酶： C3轉(zhuǎn)化酶、C5轉(zhuǎn)化酶 2旁路激活途徑旁路激活途徑 l激活物： 內(nèi)毒素、酵母多糖等 凝聚的IgA，IgG4 l參與成分：C3，C5-C9，B，D，P，I （1）在生理情況下： C3bB C3bC3 B （C3激活劑前體） C3bBb I 因子（C3b滅活因子） I 、H 因子（C

10、3b滅活促 進因子） 滅活 滅活 D（C3激活劑前體 轉(zhuǎn)化酶原） （2）在激活物存在的情況下： 激活物 C3bB C3bC3 B C3bBb C3bBb3b C3 C3a I 因子 I、H因子 D 旁路途徑的旁路途徑的C3bC3b放大效應(yīng)放大效應(yīng) D （起始（起始C3C3轉(zhuǎn)化酶）轉(zhuǎn)化酶） （3）補體活化替代途徑的意義 在早期抗感染中，發(fā) 揮重要作用。 2. MBL途徑途徑 （mannose-binding lection, MBL pathway） l 激活物：病原微生物(含N氨基半乳糖或甘露糖) l 參與成分： MBL 、MASP-1、MASP-2、C4、 C2、C3 ，C5-C9 l 激活

11、過程： 病原微生物感染病原微生物感染 甘露糖殘基甘露糖殘基 M M，中性粒細胞，中性粒細胞 細胞因子（細胞因子（TNFTNF，IL-6IL-6等）等） 肝細胞肝細胞 MBLMBL（與（與C1qC1q結(jié)構(gòu)相似）結(jié)構(gòu)相似） MBLMBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶相關(guān)的絲氨酸蛋白酶 （MASP2MASP2） C4C4 C2 C2 激活 C3 經(jīng)典途徑 旁路途徑 （MASP1） MBL + 病原體甘 露糖殘基 激活MASP C4 C2 活化的活化的MASP2 C4a + C4b C2b + C2a + C4b2a 膜攻擊階段膜攻擊階段 急性期蛋白急性期蛋白 補體活化的MBL途徑 C3 C3a + C3b B

12、活化的活化的MASP1 C3bBb 三條激活途徑的三條激活途徑的比較比較 經(jīng)典途徑 旁路途徑 MBL途徑 l激活物質(zhì) 抗原-抗體復(fù)合物 脂多糖、酵母多糖等， 病原體 ( IgM，2IgG ) 凝集的 IgA，IgG4 (N氨基半乳糖/甘露糖) l參與成分 C1-C9 C3，C5C9 C29、MBL, B，D，P 絲氨酸蛋白酶 lC3轉(zhuǎn)化酶 C4b2a C3bBb C4b2a C3bBb lC5轉(zhuǎn)化酶 C4b2a3b C3bnBb C4b2a3b C3bnBb l作用 最晚 最早 其次 參與特異性體液 參與非特異性免疫 免疫的效應(yīng)階段 感染早期發(fā)揮作用 第三節(jié)第三節(jié) 補體活化的調(diào)控補體活化的調(diào)控

13、 （一）經(jīng)典途徑的調(diào)節(jié) C1C1抑制分子：抑制分子：結(jié)合C1r/C1s和MASP ，使之失去酶活性 C1抑制物缺陷，遺傳性血管性水腫遺傳性血管性水腫。 抑制抑制C3C3轉(zhuǎn)化酶的形成：轉(zhuǎn)化酶的形成： CR1、C4bp、DAF 抑制C3轉(zhuǎn)化酶的形成或促進C3轉(zhuǎn)化酶的解離 I因子(裂解C3b) H因子、MCP、CR1等 對旁路途徑的正調(diào)節(jié)作用： P因子 （二）旁路途徑的調(diào)節(jié) DAF及及MCP作用作用 抑制MAC的形成： C8bp：同源限制因子（homologous restriction factor，HRF） CD59：膜反應(yīng)性溶解抑制物（MIRL）-阻礙C56與C7、C8結(jié)合 分布在正常細胞，免

14、遭補體溶解作用 （三）膜攻擊復(fù)合物形成的調(diào)節(jié) 第四節(jié)第四節(jié) 補體的生物學(xué)意義補體的生物學(xué)意義 補體的生物功能 補體的病理生理學(xué)意義 一、補體的生物功能一、補體的生物功能 l細菌相應(yīng)抗體 細菌溶解（溶菌） l紅細胞相應(yīng)抗體 紅細胞溶解（溶血） l病毒 C C 1.補體介導(dǎo)的細胞毒作用 2.調(diào)理作用調(diào)理作用： 促進吞噬細胞的吞噬作用。 C3b，C4b，iC3b CR1、CR3、CR4 單核細胞 細菌（Ag）+ C3b- C3b R： 巨噬細胞-吞噬 中性粒細胞 3.清除免疫復(fù)合物作用 （免疫黏附免疫黏附) Ag-Ab + C- C3b -RBC，血小板 （C3b受體） - 較大聚合物-運輸至肝臟清

15、除， 易被吞噬細胞吞噬。 免疫黏附作用免疫黏附作用 4.炎癥介質(zhì)作用：炎癥介質(zhì)作用： l 過敏毒素樣作用過敏毒素樣作用： C3a，C5a，-肥大細胞，嗜堿性肥大細胞，嗜堿性 粒細胞受體粒細胞受體-釋放組胺等釋放組胺等-毛細血管毛細血管 通透性、內(nèi)臟平滑肌收縮通透性、內(nèi)臟平滑肌收縮 l 趨化作用趨化作用： C5a - 吸附具吸附具C5a受體的受體的 吞噬細胞吞噬細胞-游走游走- 補體激活部位。補體激活部位。 二、補體的病理生理學(xué)意義二、補體的病理生理學(xué)意義 l（一）在抗感染防御機制中作為固有免疫和適 應(yīng)性免疫間的橋梁 l（二）參與和調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答 l（三）補體系統(tǒng)與凝血、纖溶和激肽系統(tǒng)的相 互作用 l2、參與和調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答 l啟動 l-網(wǎng)羅Ag（調(diào)理作用） l免疫細胞活化、增殖、分化 l- C3dB活化（CR2/CD19/CD81) l效應(yīng)階段 l-細胞毒、調(diào)理作用、清除免疫復(fù)合物 l免疫記憶 l-記憶細胞的維持 (濾泡樹突狀細胞FDC表面CR1/CR2) 第五節(jié)第五節(jié) 補體與疾病的關(guān)系補體與疾病的關(guān)系 （一）遺