安步樂克對糖尿病下肢血管病變的實際治療作用

1、鹽酸沙格雷酯（安步樂克）鹽酸沙格雷酯（安步樂克） 對糖尿病下肢血管病變的治療作用對糖尿病下肢血管病變的治療作用 糖尿病與血栓 糖尿病人群至少75的死亡是由于動脈 粥樣硬化基礎(chǔ)上的血栓事件 糖尿病患者長期高血糖導(dǎo)致各種代謝異常，引起動脈硬化性血管障害血栓形 成。糖尿病合并閉塞性動脈硬化癥患者，血液高凝狀態(tài)，血中TAT值增高，血 管中膜鈣化，導(dǎo)致血管擴張能力下降 高凝狀態(tài) 血管擴張能力下降血栓形成増強高度血流障害 高度血管壁鈣化 （動脈硬化性変化） 全身血管內(nèi)膜肥厚，中膜鈣化 NOV末梢：3 （監(jiān)修：東京女子醫(yī)科大學(xué) 糖尿病 講師，新城孝道） 動靜脈瘺形成 紅細胞變形能力低下 狹窄部 shear

2、stress 血小板機能亢進 血液凝固系異常 凝固能亢進 線溶能低下 糖尿病下肢動脈硬化閉塞癥血栓形成增強 血栓形成基礎(chǔ)：血小板聚集 5-HT 血管堵塞與癥狀的關(guān)系 Dormandy JA, Creager MA. Cerebrovasc Dis, 1999, 9(suppl 1): 14 心梗心梗 和腦卒中的危險 隨 ABI ABI 的減少而上升 糖尿病合并ASO血栓形成增強特征 q 血管壁高度障礙（動脈硬化性變化）血管壁高度障礙（動脈硬化性變化） 多見全身性的動脈內(nèi)膜高度肥厚及中膜鈣化 -血管擴張能力降低血管擴張能力降低 q 紅細胞變形能力降低、動靜脈瘺的形成、血液性狀的異常紅細胞變形能力

3、降低、動靜脈瘺的形成、血液性狀的異常 （凝血功能亢進、纖溶能力下降、血小板功能亢進）凝血功能亢進、纖溶能力下降、血小板功能亢進） -凝血系統(tǒng)激活狀態(tài)凝血系統(tǒng)激活狀態(tài) 抗栓治療是基礎(chǔ) 降糖 降脂 降壓 抑制血栓形成 抗血小板治療 抗凝治療 抗血小板制劑 澤田康文等：月刊薬事45（3）567-586，2003 做部分修改 710天 710天 （即血小 板的壽命 24小時后 達高峰 不可逆 (環(huán)氧化酶被 乙?；? 抑制環(huán)氧化酶0.40.39阿司匹林拜阿斯匹靈 1014天 810天 (即血小板 的壽命) 24小時后 達高峰 可逆 (機理不明) 增強腺苷酸環(huán)化酶活性； 抑制GPb/a受體與 纖維蛋白原結(jié)

4、合 1.62氯吡格雷波立維 2天0.51天 3小時內(nèi) 達高峰 可逆抑制血小板磷酸二酯酶 活性 183西洛他唑培達 1天 (第二天) 12小時 1.5小時后 達高峰 可逆 抑制5-HT2受體0.690.92 鹽酸沙格雷酯安步樂克 停藥-手術(shù) 間隔 作用持續(xù) 時間 作用達到 高峰時間 作用可逆性主要作用機理 半衰期 (小時) Tmax (小時) 通用名品牌 多種藥物的抗血小板作用 Signal Transduction Therapy 安步樂克 抵克力得 西洛他唑 切應(yīng)力 serotonin ADP epinephrine collagen thrombin TXA2 Signal Transdu

5、ction aspirin release vWF fibrinogen GP II b/IIa antagonist GP II b/IIa complex (Fibrinogen receptor) PDGF etc. 抗血小板藥物的聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥物的聯(lián)合應(yīng)用 氯比格雷阿司匹林氯比格雷阿司匹林 西洛他唑阿司匹林西洛他唑阿司匹林 安步樂克阿司匹林安步樂克阿司匹林 安步樂克西洛他唑安步樂克西洛他唑 三菱制藥（廣州）有限公司 新型抗血小板藥物安步樂克新型抗血小板藥物安步樂克 5-5-羥色胺（羥色胺（5-HT5-HT）的作用）的作用 5-HT是一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，由色胺酸經(jīng)羥化和脫羧形成。 中

6、樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT參與睡眠、鎮(zhèn)痛、嘔吐、體溫調(diào)節(jié)等反應(yīng)。 心血管系統(tǒng)5-HT通過與5-HT2受體結(jié)合參與血管收縮、血小板聚 集和平滑肌細胞增殖等活動。 高血糖是凝血纖溶系統(tǒng)異常的原因之一， 可以引起高5-HT血癥，從而引起血小板聚集 以及血管平滑肌收縮，促進動脈硬化的發(fā)生 和發(fā)展。 糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生 糖尿病神經(jīng)病變的進展糖尿病神經(jīng)病變的進展 5-HT引起的血小板聚集及血管收縮作用會引起末 梢循環(huán)障礙，一般認為這是糖尿病神經(jīng)病變的原 因之一。 糖尿病患者血液中糖尿病患者血液中 11:30 17:00 23:00 4:00 7:00 P0.01 ng/ml 表中為一天中健康

7、人和糖尿病患者血液中5-HT濃度的比較 鹽酸沙格雷酯對血管的雙重作用 抑制受損血管的收縮 抑制側(cè)枝血管的收縮 改善循環(huán)血流量 培達、德納、 PGI2擴張正常血管 對側(cè)枝循環(huán)障礙的血流改善作用（動物模型Rat） * p 0.05、 * * p 0.01 vs 対照群 (t-test) p 0.05 vs西洛他唑組 （Dunnett method) 晶利明 : 薬理治療32(11) 781-86, 2004 50 40 30 20 10 血流増加率（） 沙格雷酯 30mg/kg 得納 300g/kg 西洛他唑 100mg/kg 平均値 SE （n=8） * * 結(jié)扎大鼠右大腿動脈7天，使側(cè)枝 循環(huán)

8、發(fā)達，將以下三種藥物經(jīng)口 給藥，然后經(jīng)大腿動脈給予添加 了ADP的血小板血漿，以減少血 流量。用激光多普勒血流儀測定 足趾部血流量，計算與對照組 （給藥組）之間的血流增加率。 方法： n.s. 口服安步樂克口服安步樂克1.51.5小時后即可出現(xiàn)血小板抑制作用小時后即可出現(xiàn)血小板抑制作用 嘰貝 行秀，等：臨床醫(yī)藥 7：1227，1991 安步樂克安步樂克改善紅細胞過濾速度改善紅細胞過濾速度 山口 寬，等 臨床醫(yī)藥 7：1235 ，1991 代謝排泄 健康成人一次服用本品100mg時，服用后24小時內(nèi) 在尿與糞便中未發(fā)現(xiàn)藥物原型。另外，從尿中以 及糞便中的排泄總計分別為44.5%及4.2%。 對對

9、慢性動脈閉塞癥引起的潰瘍、疼痛及冷感慢性動脈閉塞癥引起的潰瘍、疼痛及冷感的的改善改善 X X X XX X 改善慢性動脈閉塞癥引起的潰瘍、疼痛及冷感改善慢性動脈閉塞癥引起的潰瘍、疼痛及冷感 病例簡介病例簡介 改善慢性動脈閉塞癥引起的間歇性跛行改善慢性動脈閉塞癥引起的間歇性跛行 安步樂克對人冠狀動脈平滑肌細胞 增殖的抑制作用 None S0.1 S1 S10 S100 M-1 0.01 M-1 0.1 M-1 1 M-1 10 (m) DNA synthesis(%) 50 100 第一次關(guān)東甲信越5HT研究會 * * * * *:P0.05 *:p0.001 P=0.0405 28.6% 4.

10、3% % 服用和不服用沙格雷酯患者隨訪 冠狀動脈造影顯示的再狹窄率 安步樂克降低PTCA手術(shù)后再狹窄發(fā)生率 對照組： 阿司匹林+噻氯匹定 沙格雷酯組： 阿司匹林+噻氯匹定+沙格雷酯 服用時間：6個月 N=79 安全性 結(jié)果：結(jié)果：在6個月的隨訪期間，在阿司匹林和 噻氯匹定的基礎(chǔ)上加用沙格雷酯不引起重 大的心血管不良事件和出血性不良事件。 日本Eiji Sshimura等,1999 安步樂克是特異性5-羥色胺（5-HT）2A受體拮抗 劑，具有抑制血小板活化，血管收縮，血管平滑 肌細胞的遷移及增殖，對腎小球系膜細胞的增殖 及膠原合成增多也具有抑制作用 可以用于糖尿病外周血管病變，糖尿病神經(jīng)病變， 糖尿病眼底病變和糖尿病腎病的治療。有研究顯 示，沙格雷酯對于糖尿病腎病降低蛋白尿的作用 與ACE抑制劑相當(dāng)。 副作用發(fā)生率副作用發(fā)生