毒理學概述(1)

1、.1 毒毒 理理 學學 概概 述述 .2 主要內容主要內容 毒理學基本概念毒理學基本概念 毒理學研究領域毒理學研究領域 毒理學研究方法毒理學研究方法 毒理學展望毒理學展望 .3 第第 一一 節(jié)節(jié) 毒毒 理理 學學 基基 本本 概概 念念 .4 人類大部分疾病都是環(huán)境與機體交互作用的結果人類大部分疾病都是環(huán)境與機體交互作用的結果 基因損傷基因損傷 蛋白損傷蛋白損傷 細胞功能紊亂細胞功能紊亂 器官功能紊亂器官功能紊亂 .5 1 1、毒理學（、毒理學（ toxicology toxicology ） 從生物醫(yī)學角度研究從生物醫(yī)學角度研究外源化學物外源化學物對生物機對生物機 體的體的損害作用損害作用及

2、其及其機制機制的科學。的科學。 2 2、現(xiàn)代毒理學（、現(xiàn)代毒理學（modern toxicologymodern toxicology） 研究所有外源因素對生物系統(tǒng)的損害作用、研究所有外源因素對生物系統(tǒng)的損害作用、 生物學機制、安全性評價與危險性分析的科學。生物學機制、安全性評價與危險性分析的科學。 .6 日常生活的幾大殺手日常生活的幾大殺手 電磁爐電磁爐 電腦電腦 手機手機 微波爐微波爐 .7 現(xiàn)代毒理學現(xiàn)代毒理學 基礎學科：與其他學科尤其是生命科學基礎學科：與其他學科尤其是生命科學 廣泛聯(lián)系和滲透。廣泛聯(lián)系和滲透。 應用學科：與經(jīng)濟建設、人民生活和生應用學科：與經(jīng)濟建設、人民生活和生 態(tài)環(huán)

3、境保護密切相關。態(tài)環(huán)境保護密切相關。 .8 The dose makes the poisonThe dose makes the poison 3 3、毒物（、毒物（poisonpoison） 在一定條件下，以較小劑量進入機體，即可在一定條件下，以較小劑量進入機體，即可 導致機體損傷的物質。導致機體損傷的物質。 .9 4 4、毒性（、毒性（toxicitytoxicity） 化學物質能夠造成機體損害的能力?；瘜W物質能夠造成機體損害的能力。 表示毒性常用的指標：表示毒性常用的指標： 半數(shù)致死量（半數(shù)致死量（LDLD50 50）： ）： 化學物質引起一半受化學物質引起一半受 試對象出現(xiàn)死亡所需要

4、的劑量。試對象出現(xiàn)死亡所需要的劑量。 .10 .11 WHOWHO推薦的急性毒性分級標準推薦的急性毒性分級標準 毒性分級毒性分級 大鼠一次大鼠一次 6只大鼠吸入只大鼠吸入4小時小時 兔經(jīng)皮兔經(jīng)皮 對人可能致死的劑量對人可能致死的劑量 經(jīng)口經(jīng)口LD50 死亡死亡2-4只只 LD50 總量總量 (mg/kg) 的濃度的濃度(ppm) (mg/kg) g/kg (g/60kg) 劇毒劇毒 1 10 5 0.05 0.1 高毒高毒 1 10 5 0.05 3 中等毒中等毒 50 100 44 0.5 30 低毒低毒 500 1000 350 5 250 實際無毒實際無毒 5000 10000 2180

5、 15 1000 .12 毒理學關注的化學物毒性作用毒理學關注的化學物毒性作用: : 急性毒性急性毒性 亞慢性毒性亞慢性毒性 慢性毒性慢性毒性 遺傳毒性遺傳毒性 致癌毒性致癌毒性 致畸毒性致畸毒性 .13 5 5、急性毒性（、急性毒性（ acute toxicity acute toxicity ） 指機體（人或實驗動物）一次或指機體（人或實驗動物）一次或2424小時內小時內 多次接觸外源化學物后在短期內所產(chǎn)生的毒多次接觸外源化學物后在短期內所產(chǎn)生的毒 性效應。性效應。 包括一般行為、外觀改變、大體改變及死亡包括一般行為、外觀改變、大體改變及死亡 效應，最主要觀察指標是效應，最主要觀察指標是L

6、DLD50 50 .14 6 6、亞慢性毒性（、亞慢性毒性（subchronic toxicitysubchronic toxicity） 指實驗動物連續(xù)較長期（相當于生命周期的指實驗動物連續(xù)較長期（相當于生命周期的 1/101/10）接觸外源化學物所產(chǎn)生的中毒效應。）接觸外源化學物所產(chǎn)生的中毒效應。 7 7、慢性毒性（、慢性毒性（chronic toxicity chronic toxicity ） 指實驗動物長期接觸外源化學物所引起的指實驗動物長期接觸外源化學物所引起的 毒性效應。毒性效應。 .15 8 8、遺傳毒性（、遺傳毒性（ genetic toxicity genetic toxi

7、city ） 又稱為致突變作用，研究外源化學物對機又稱為致突變作用，研究外源化學物對機 體遺傳物質的損害作用及其機制。體遺傳物質的損害作用及其機制。 研究包括致突變的作用機制，應用檢測系研究包括致突變的作用機制，應用檢測系 統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和探究具有致突變作用的物質，提統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和探究具有致突變作用的物質，提 出評價致突變物健康危害的方法。出評價致突變物健康危害的方法。 .16 .17 轉基因動、植物轉基因動、植物 .18 .19 唐氏綜合癥（唐氏綜合癥（DownDowns s）：）：由于額外多出或移由于額外多出或移 位的第位的第2121號染色體引起。它多了一條染色體，號染色體引起。它多了一條染色體， 有三

8、條有三條2121號染色體，染色體數(shù)目為號染色體，染色體數(shù)目為4747條，即條，即 該病由非整倍體所引起。此病特征為肌肉張該病由非整倍體所引起。此病特征為肌肉張 力退減力退減, ,頭顱短、小畸形頭顱短、小畸形, ,枕部扁平。診斷必須枕部扁平。診斷必須 有身體及智力發(fā)展延遲、緩慢的證據(jù)支持。有身體及智力發(fā)展延遲、緩慢的證據(jù)支持。 .20 9 9、致癌毒性、致癌毒性 （carcinogenesis toxicitytoxicity ） 指外源化學物引起或誘導正常細胞發(fā)生惡性指外源化學物引起或誘導正常細胞發(fā)生惡性 轉化并發(fā)展成為腫瘤的過程。轉化并發(fā)展成為腫瘤的過程。 研究包括致癌作用的機制，建立敏感、

9、研究包括致癌作用的機制，建立敏感、 準確、快速的致癌物篩查系統(tǒng)。準確、快速的致癌物篩查系統(tǒng)。 .21 癌癌 癥癥 村村 .22 腫瘤發(fā)生過程是宿主與環(huán)境之間發(fā)生復雜的、腫瘤發(fā)生過程是宿主與環(huán)境之間發(fā)生復雜的、 動態(tài)的相互作用過程動態(tài)的相互作用過程 重要的宿主因素重要的宿主因素遺傳構成和健康狀況遺傳構成和健康狀況 主要的環(huán)境因素主要的環(huán)境因素食物、環(huán)境污染、職業(yè)食物、環(huán)境污染、職業(yè) 和生活方式（如飲食習慣、吸煙等）和生活方式（如飲食習慣、吸煙等） 一般估計，一般估計，80809090的人類腫瘤與環(huán)境有的人類腫瘤與環(huán)境有 關，其中主要是化學因素。關，其中主要是化學因素。 酸菜酸菜 燙食燙食 .23

10、 1010、致畸毒性（、致畸毒性（ teratogenic toxicity teratogenic toxicity ） 指在妊娠期（出生前）接觸外源性化學物引指在妊娠期（出生前）接觸外源性化學物引 起后代結構畸形的特性或作用。起后代結構畸形的特性或作用。 研究出生前暴露于環(huán)境有害因子研究出生前暴露于環(huán)境有害因子 導致的異常發(fā)育及有關的作用導致的異常發(fā)育及有關的作用 機制、發(fā)病原理、影響因素等。機制、發(fā)病原理、影響因素等。 .24 服用過量維生素引起的畸形服用過量維生素引起的畸形 維生素維生素A每日服用每日服用5萬單位（相當于濃縮萬單位（相當于濃縮A丸丸 劑劑2丸、或濃縮魚肝油滴劑丸、或濃縮

11、魚肝油滴劑30滴），連續(xù)滴），連續(xù)3個個 月，會使胎兒骨骼畸形、并趾、腭裂、眼與月，會使胎兒骨骼畸形、并趾、腭裂、眼與 腦畸形等。腦畸形等。 .25 已知的人類致畸物已知的人類致畸物 電離輻射電離輻射 放射治療放射治療 放射性碘放射性碘 原子武器原子武器 感染感染 風疹風疹 巨細胞病毒感染巨細胞病毒感染 單純性皰疹單純性皰疹 梅毒梅毒 弓形體病弓形體病 代謝失調代謝失調 克汀病克汀病 糖尿病糖尿病 苯丙酮酸尿苯丙酮酸尿 男性化腫瘤男性化腫瘤 高溫高溫 藥物和化學品藥物和化學品 反應停反應停 Abamectin 酒精酒精 氨基蝶呤氨基蝶呤 雄性激素雄性激素 麻醉劑麻醉劑 抗甲狀腺藥物抗甲狀腺藥物

12、 白消安白消安 咖吲咖吲 F 因因 氯代聯(lián)苯類氯代聯(lián)苯類 香豆素抗凝劑香豆素抗凝劑 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 二已基乙烯雌酚二已基乙烯雌酚 敵螨普敵螨普 三氟氯溴乙三氟氯溴乙烷烷 異維異維 A 酸酸 鋰鋰 甲巰咪唑甲巰咪唑 有機汞化合物有機汞化合物 有機溶劑類有機溶劑類 苯妥因苯妥因 腐霉利腐霉利 四環(huán)素四環(huán)素 三甲唿唑烷二酮三甲唿唑烷二酮 丙丙(基基)戊酸戊酸 .26 第第 二二 節(jié)節(jié) 毒毒 理理 學學 研研 究究 領領 域域 .27 毒理學毒理學 描述毒理學描述毒理學 （descriptive toxicology） 機制毒理學機制毒理學 (mechanistic toxicology) 管理毒理

13、學管理毒理學 (regulatory toxicology) Descriptive toxicology Mechanistic toxicology Regulatory toxicology Risk Assessment .28 (一一)、描述毒理學、描述毒理學 毒性鑒定毒性鑒定 安全性評價安全性評價 危險度管理危險度管理 急性急性 亞慢性亞慢性 慢性慢性 致畸致畸 遺傳遺傳 致癌致癌 .29 描述毒理學內容描述毒理學內容 1 1、采用實驗動物進行適當?shù)?、采用實驗動物進行適當?shù)?毒性試驗，獲得用于評價人毒性試驗，獲得用于評價人 群和環(huán)境特定化學物暴露的群和環(huán)境特定化學物暴露的 危險度信

14、息。危險度信息。 2 2、通過形成假設為化學物的、通過形成假設為化學物的 毒作用機制提供線索。毒作用機制提供線索。 OMP IGF-1 .30 蒙牛蒙牛: :請問我們的產(chǎn)品檢測出三聚氰胺了嗎請問我們的產(chǎn)品檢測出三聚氰胺了嗎? ? 質檢人員質檢人員: :恭喜你恭喜你, ,沒有沒有! ! 蒙牛蒙牛: :那請問檢測出致癌物質了嗎那請問檢測出致癌物質了嗎? ? 質檢人員質檢人員: :恭喜你恭喜你, ,含量沒那么高含量沒那么高. . 蒙牛：有蒙牛：有.有多高有多高? ? 質檢人員質檢人員: :不足以致癌不足以致癌, ,只是有害只是有害! ! 蒙牛蒙牛: :有害的物質有有害的物質有.有嗎有嗎? ? 質檢人

15、員質檢人員: :有還是沒有有還是沒有? ? 蒙牛蒙牛: :你們檢驗的你們檢驗的, ,有沒有你還不知道啊有沒有你還不知道啊, ,這又不差錢這又不差錢! ! 質檢人員質檢人員: :哦哦那沒有那沒有. . 蒙牛蒙牛: :益菌因子有嗎益菌因子有嗎? ? 質檢人員質檢人員: :沒有沒有! ! 蒙牛蒙牛: :這個可以有這個可以有! ! 質檢人員質檢人員: :這個真沒有這個真沒有! ! .31 ( (二二) )、機制毒理學機制毒理學 研究研究外源因素對生物系統(tǒng)產(chǎn)生損害作用外源因素對生物系統(tǒng)產(chǎn)生損害作用 的細胞、生化和分子機制。的細胞、生化和分子機制。 吸收吸收 分布分布 排泄排泄 代謝代謝 生物轉運生物轉運

16、 生物轉化生物轉化 .32 機制毒理學的內容機制毒理學的內容 闡明化學物是如何產(chǎn)生毒作用的，為闡明化學物是如何產(chǎn)生毒作用的，為 建立敏感的預測試驗，安全性評價，設計建立敏感的預測試驗，安全性評價，設計 和生產(chǎn)安全性的化學物及化學性疾病的診和生產(chǎn)安全性的化學物及化學性疾病的診 斷和治療提供依據(jù)。斷和治療提供依據(jù)。 .33 機制毒理學研究資料主要用途機制毒理學研究資料主要用途 1 證實與人類直接相關的實驗動物中所觀察證實與人類直接相關的實驗動物中所觀察 到的損害作用（如癌癥、出生缺陷等）。到的損害作用（如癌癥、出生缺陷等）。 2 驗證可能與人類無關的發(fā)生于實驗動物中驗證可能與人類無關的發(fā)生于實驗動

17、物中 的有害效應。的有害效應。 3 設計和生產(chǎn)較為安全的化學物以及合理治設計和生產(chǎn)較為安全的化學物以及合理治 療化學中毒和臨床疾病。療化學中毒和臨床疾病。 4 進一步加深對基礎生理學、藥理學、細胞進一步加深對基礎生理學、藥理學、細胞 生物學和生物化學的了解。生物學和生物化學的了解。 .34 例：例：根據(jù)對有機磷殺蟲劑（根據(jù)對有機磷殺蟲劑（OPI）一般毒）一般毒 性作用機制（抑制乙酰膽堿酯酶活性）和性作用機制（抑制乙酰膽堿酯酶活性）和 OPI在不同動物種屬體內生物轉化差異的在不同動物種屬體內生物轉化差異的 了解，可準確預測了解，可準確預測OPI對嚙齒類動物和昆對嚙齒類動物和昆 蟲的相對毒性作用。

18、蟲的相對毒性作用。 .35 例：例：糖糖 精精 大鼠膀胱癌大鼠膀胱癌 正常飲食正常飲食 人類膀胱癌人類膀胱癌 機制：機制：尿中糖精很高濃度，且形成結晶尿中糖精很高濃度，且形成結晶 狀沉淀，才會誘導人類膀胱癌。狀沉淀，才會誘導人類膀胱癌。 劑量反應關系：劑量反應關系：大量飲食后，人的膀大量飲食后，人的膀 胱中也不可能達到如此高的濃度。胱中也不可能達到如此高的濃度。 .36 .37 ( (三三) )、管理毒理學、管理毒理學 根據(jù)描述和機制毒理學的研究資料進根據(jù)描述和機制毒理學的研究資料進 行科學決策，協(xié)助政府部門制定相關法規(guī)行科學決策，協(xié)助政府部門制定相關法規(guī) 條例和管理措施并付諸實施條例和管理措

19、施并付諸實施,以確?；瘜W、以確?；瘜W、 藥品、食品等進入市場足夠安全，達到保藥品、食品等進入市場足夠安全，達到保 護人民群眾身心健康的目的。護人民群眾身心健康的目的。 .38 管理毒理學的內容管理毒理學的內容 1 1、安全性評價、安全性評價 2 2、危險性分析、危險性分析 3 3、危險性管理、危險性管理 .39 安全性評價（安全性評價（safety evaluationsafety evaluation） 通過動物實驗和對人群的觀察，闡明待評通過動物實驗和對人群的觀察，闡明待評 價物質的毒性及潛在的危害，決定其能否進入價物質的毒性及潛在的危害，決定其能否進入 市場或闡明安全使用的條件，以達到最

20、大限度市場或闡明安全使用的條件，以達到最大限度 的減少其危害、保護人民身體健康的目的。的減少其危害、保護人民身體健康的目的。 u農藥安全性毒理學評價程序農藥安全性毒理學評價程序 u食品安全性毒理學評價程序食品安全性毒理學評價程序 u工業(yè)化學品安全性毒理學評價程序工業(yè)化學品安全性毒理學評價程序 u化妝品安全性毒理學評價程序化妝品安全性毒理學評價程序 .40 危險性分析（危險性分析（risk analysisrisk analysis） 綜合分析人群流行病學調查、毒理學實綜合分析人群流行病學調查、毒理學實 驗、環(huán)境監(jiān)測和健康監(jiān)護等多方面研究資料驗、環(huán)境監(jiān)測和健康監(jiān)護等多方面研究資料 的基礎上，對化

21、學毒物損害人類健康的潛在的基礎上，對化學毒物損害人類健康的潛在 能力作出定性和定量的評估。能力作出定性和定量的評估。 u危害認定危害認定 u劑量反應關系評價劑量反應關系評價 u接觸評定接觸評定 u危險度特征分析危險度特征分析 .41 危險性管理（危險性管理（risk managementrisk management） 以危險度分析的結果為依據(jù)，綜合考慮以危險度分析的結果為依據(jù)，綜合考慮 社會發(fā)展的實際需要以及公共衛(wèi)生、經(jīng)濟、社會發(fā)展的實際需要以及公共衛(wèi)生、經(jīng)濟、 工程、法律、政治等多方面因素，進行費用工程、法律、政治等多方面因素，進行費用 效益分析，確定可接受的危險度，制定有效益分析，確定可

22、接受的危險度，制定有 效的法規(guī)條例和管理措施并予以實施，以達效的法規(guī)條例和管理措施并予以實施，以達 到保護人民身體健康的目的。到保護人民身體健康的目的。 .42 管理毒理學的作用管理毒理學的作用 1、參與有關法律、法規(guī)的制訂，提供技術支持、參與有關法律、法規(guī)的制訂，提供技術支持 和技術咨詢。和技術咨詢。 2、對新化學物質和新產(chǎn)品進行毒理學安全性、對新化學物質和新產(chǎn)品進行毒理學安全性 評價。評價。 3、制訂大氣、職業(yè)環(huán)境和飲用水中化學物的衛(wèi)、制訂大氣、職業(yè)環(huán)境和飲用水中化學物的衛(wèi) 生標準衛(wèi)生標準。生標準衛(wèi)生標準。 .43 苯苯 過去過去 空氣最高容許濃度空氣最高容許濃度50ppm50ppm 近年

23、近年 空氣最高容許濃度空氣最高容許濃度1ppm1ppm .44 第 三 節(jié) 毒毒 理理 學學 研研 究究 方方 法法 .45 1、體內實驗法（體內實驗法（in vivo test）：）： 亦稱整體動物實驗?？蓢栏窨刂平佑|條件，亦稱整體動物實驗?？蓢栏窨刂平佑|條件， 測定多種類型的毒作用。多用于檢測外源化測定多種類型的毒作用。多用于檢測外源化 學物的一般毒性。學物的一般毒性。 急性毒性實驗急性毒性實驗 亞急性毒性實驗亞急性毒性實驗 亞慢性毒性實驗亞慢性毒性實驗 慢性毒性實驗慢性毒性實驗 .46 體內實驗法優(yōu)缺點體內實驗法優(yōu)缺點 優(yōu)點：優(yōu)點： 1、易于控制暴露條件、易于控制暴露條件 2、能測定多種

24、效應、能測定多種效應 3、可能評價機制、可能評價機制 缺點：缺點： 1、動物暴露與人暴露相關的不確定性、動物暴露與人暴露相關的不確定性 2、受控的飼養(yǎng)條件與人的實際情況不一致、受控的飼養(yǎng)條件與人的實際情況不一致 .47 2、體外實驗法（、體外實驗法（in vitro） 利用游離器官、培養(yǎng)的細胞或細胞器進行毒利用游離器官、培養(yǎng)的細胞或細胞器進行毒 理學研究，多用于對機體急性毒作用的初步理學研究，多用于對機體急性毒作用的初步 篩選，作用機制和代謝轉化過程的深入研究。篩選，作用機制和代謝轉化過程的深入研究。 （1）游離器官）游離器官 （2）細胞）細胞 （3）細胞器）細胞器 .48 體外實驗法優(yōu)缺點體外實驗法優(yōu)缺點 優(yōu)點：優(yōu)點： 1、影響因素少，易于控制、影響因素少，易于控制 2、可進行某些深入的研究（如機制、代謝）、可進行某些深入的研究（如機制、代謝） 3、人力物力花費少、人力物力花費少 缺點：缺點： 1、不能全面反應毒作用，不能作為毒性評價、不能全面反應毒作用，不能作為毒性評價 和危險性評價的最后依據(jù)和危險性評價的最后依據(jù) 2、難以觀察慢性毒