難治性高血壓

1、難治性高血壓 1 定義 難治性高血壓也稱為頑固性高血壓，是高血壓一種特殊的臨床類型。通常指經(jīng)過(guò)改善生活方式和包括利尿劑在內(nèi)的合理搭配且足量的至少3種抗高血壓藥物聯(lián)合治療仍不能將收縮壓和舒張壓控制在目標(biāo)水平時(shí)，稱為難治性高血壓或頑固性高血壓。高血壓之所以控制困難，是因?yàn)楦哐獕菏且环N多因素疾病，除了繼發(fā)性高血壓原因之外，還涉及精神緊張因素、交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、體液容量系統(tǒng)、內(nèi)分泌、電解質(zhì)紊亂以及不合理用藥等多個(gè)方面的問題。 2 難治性高血壓的原因 導(dǎo)致這種難治性高血壓的可能原因如下： 未查出的繼發(fā)原因（腎動(dòng)脈狹窄、腎病、腎素瘤、繼發(fā)性醛固酮增多癥、某些風(fēng)濕性疾病，嗜鉻細(xì)胞瘤

2、，多發(fā)性大動(dòng)脈炎，睡眠性呼吸暫停綜合癥，甲狀腺疾病、嚴(yán)重的靶器官損害等），尤其年輕患者應(yīng)更注意篩查； 用藥不恰當(dāng)（如劑量不足或不規(guī)則用藥、降壓藥組合欠佳）、降壓治療依從性差； 仍在應(yīng)用升壓藥（口服避孕藥、抗抑郁藥、腎上腺類固醇類、可卡因、甘草、麻黃、環(huán)胞素、促紅細(xì)胞生成激素、以及壯陽(yáng)補(bǔ)氣類中藥等）； 改善生活方式失?。w重增加，重度飲酒，吸煙，濃咖啡過(guò)量，通宵達(dá)旦地娛樂或加班工作而導(dǎo)致的睡眠不足）； 容量負(fù)荷過(guò)重（利尿劑治療不充分，進(jìn)展性腎功能不全，高鹽攝入）。 假性難治性高血壓包括：?jiǎn)渭冊(cè)\所（白大衣）高血壓和假高血壓（pseudohypertension）。后者是由于廣泛的動(dòng)脈粥樣硬化和/或

3、動(dòng)脈中層過(guò)度增生所致。下列情況應(yīng)當(dāng)懷疑假高血壓：顯著的高血壓而無(wú)靶器官損害、抗高血壓治療在沒有血壓過(guò)低時(shí)產(chǎn)生低血壓樣的癥狀（頭暈、疲倦）、x線顯示肱動(dòng)脈鈣化征、上肢動(dòng)脈血壓比下肢動(dòng)脈血壓更高、嚴(yán)重的單純收縮期高血壓等。 測(cè)壓方法有問題（如病人上臂較粗時(shí)未使用較大的袖帶。一般標(biāo)準(zhǔn)袖帶應(yīng)長(zhǎng)達(dá)35cm，12-13cm寬，肥胖者應(yīng)更大）。 代謝綜合征（ms），往往高血壓、高血糖和血脂異常三種危險(xiǎn)因素并存，容易發(fā)展成難治性高血壓；ms人群不僅患2 型糖尿?。╠m）的風(fēng)險(xiǎn)增加，急性冠脈綜合征（acs）的風(fēng)險(xiǎn)也增加4倍6倍；心肌梗死和腦卒中的發(fā)生率還將增加35倍。肥胖和高脂血癥患者常表現(xiàn)為更高程度的胰島素抵

4、抗，胰島素誘導(dǎo)血管平滑肌肥厚，增加血管阻力，可能是導(dǎo)致難治性高血壓的直接原因。 難治性高血壓患者血清中存在兩種特殊的抗體：抗1-腎上腺素受體抗體和抗at1受體自身抗體，后者可模擬血管緊張素而激動(dòng)血管緊張素受體，引起血壓升高；同時(shí)，由于常規(guī)的降壓藥物不能阻斷這種抗體的作用，而引起血管收縮和血管平滑肌增生，影響了高血壓的治療。 3.診斷難治性高血壓應(yīng)注意的問題? 正確測(cè)量血壓 是評(píng)價(jià)高血壓的基本和首要的要求，特別是診斷難治性高血壓顯得更為重要。應(yīng)用刻度血壓計(jì)和適當(dāng)寬度袖帶在安靜環(huán)境下測(cè)量血壓。? 重視24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè) 要作出難治性高血壓的診斷，最好進(jìn)行24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)。若白晝平均血壓大于135

5、/85mmhg可能比診所所測(cè)大于140/90mmhg更為準(zhǔn)確。? 嚴(yán)格合理用藥 用難治性高血壓的定義嚴(yán)格衡量是否真正按時(shí)服用3種或3種以上（含利尿劑）的降壓藥物，所選降壓藥物降壓機(jī)制搭配是否合理，服用的藥物劑量是否足夠。若未能做到以上幾點(diǎn)，則應(yīng)調(diào)整用藥，當(dāng)血壓仍大于140/90mmhg，才能稱做“難治”。? 建立高血壓的監(jiān)測(cè)體系 除了進(jìn)行診所血壓測(cè)量和動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)外，鼓勵(lì)高血壓病人自測(cè)血壓，有助于了解病人血壓變化規(guī)律。還要監(jiān)測(cè)高血壓相關(guān)血管活性物質(zhì)，如血漿兒茶酚胺、腎素活性、血管緊張素ii、醛固酮、抗1-腎上腺素受體抗體和抗at1-受體抗體等。此外，還要重視血流動(dòng)力學(xué)和血管重構(gòu)的監(jiān)測(cè)，用多普勒

6、超聲測(cè)量心輸出量、外周血管阻力、外周血管中層截面積、中層/管腔比值、血管壁斑塊，以及眼底血管檢查。 一定要排除繼發(fā)性高血壓 若血壓下降不滿意，應(yīng)考慮到繼發(fā)性高血壓的可能。在臨床評(píng)估中要注意以下幾個(gè)問題：一是尿常規(guī)及血尿酸、肌酐等腎功能的基本化驗(yàn)，排除最常見的慢性腎小球腎炎所致的腎實(shí)質(zhì)性高血壓。二是血電解質(zhì)化驗(yàn)，無(wú)明確誘因的低鉀血癥，血鉀持續(xù)3.5mmol/l，應(yīng)高度懷疑原發(fā)性醛固酮增多癥。注意排除腎動(dòng)脈狹窄、甲狀腺功能亢進(jìn)等。三是血管b型超聲或ct檢查：此方法是鑒別腎性高血壓的重要方法之一。ct檢查有助于發(fā)現(xiàn)腎上腺腺瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤及多囊腎等。腎動(dòng)脈b型超聲甚至腎動(dòng)脈血管造影檢查可以明確腎動(dòng)脈狹

7、窄部位及程度。 分析影響高血壓治療的因素，影響降壓藥物選擇的主要因素：具體病人的心腦血管危險(xiǎn)因素狀況，是否有靶器官損害或臨床相關(guān)病癥，是否有限制某類降壓藥使用的臨床情況，是否與其它必須使用的藥物有相互作用，臨床試驗(yàn)獲得的證據(jù)強(qiáng)度，降壓藥物供應(yīng)情況和價(jià)格及患者支付能力。 4難治性高血壓的處理 難治性高血壓的處理原則：排除假性難治性高血壓，如診所白大衣高血壓。尋找可能的難治性高血壓原因，確定可應(yīng)用藥物，包括特殊藥物的應(yīng)用，如arb，他汀類；螺內(nèi)酯等。 1 非藥物干預(yù) 1992年國(guó)際心血管保健會(huì)議發(fā)表了著名的維多利亞宣言，把健康的生活方式概括為健康的四大基石，即合理膳食、戒煙限酒、適量運(yùn)動(dòng)和心理平衡

8、。四大基石在難治性高血壓領(lǐng)域起到基礎(chǔ)治療的作用。 1.1 合理膳食 1.1.1 dash飲食（dietary approaches to stop hypertension）：日本學(xué)者akita等對(duì)高血壓患者隨機(jī)應(yīng)用dash飲食與正常食譜的對(duì)照組比較觀察了3個(gè)月，dash飲食以蔬菜、水果和低脂食譜為主，富含鉀和鈣，嚴(yán)格限制熱卡的攝入。觀察方法：在每月的最后9天測(cè)壓比較，每個(gè)月的最后7天測(cè)定24小時(shí)尿鈉排量；結(jié)果顯示，dash組的尿鈉排出量顯著多于對(duì)照組，與對(duì)照組相比，dash組有顯著降壓作用。認(rèn)為dash飲食是通過(guò)利尿排鈉而產(chǎn)生降壓作用，并推薦dash飲食可應(yīng)用于難治性高血壓。 1.1.2 美

9、國(guó)模式：美國(guó)對(duì)412例原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行5年的飲食追蹤觀察，1/2為實(shí)驗(yàn)組，低脂低鹽飲食，適當(dāng)減少總熱量；1/2為對(duì)照組；一年后，對(duì)照組206例中64例發(fā)生心血管事件，23例死亡；實(shí)驗(yàn)組206例中34例發(fā)生心血管事件，10例死亡；5年后實(shí)驗(yàn)組比對(duì)照組心血管事件的發(fā)生減少70%，死亡減少34%。 1.1.3 限鹽：who建議每日攝入食鹽量在6g以下，目前我國(guó)除南方部分地區(qū)外，食鹽量普遍超過(guò)10g/日，北方地區(qū)高于南方地區(qū)；難治性高血壓患者中鈉鹽敏感者必須嚴(yán)格控制鹽攝入量，每日氯化鈉攝入不超過(guò)克，降壓比較容易達(dá)標(biāo)。1.2 戒煙限酒 1.2.1 戒煙：吸煙1支可使收縮壓(sbp)上升10mmhg，

10、 長(zhǎng)期大量吸煙可使高血壓的發(fā)生率增加2倍3倍，難治性高血壓患者如不能戒煙，將可能對(duì)降壓達(dá)標(biāo)增加困難。 1.2.2 限酒：飲酒量與高血壓的水平線性相關(guān)，尤其與sbp相關(guān)；每日飲酒量超過(guò)15g乙醇者，增加交感張力，促使腦組織增加加壓素釋放，使血壓顯著上升，難治性高血壓患者不是限酒，而是必須戒酒。 1.3 適量運(yùn)動(dòng) 1.3.1 堅(jiān)持鍛煉：不運(yùn)動(dòng)的人與堅(jiān)持適量運(yùn)動(dòng)的人相比，發(fā)生高血壓的幾率增加2.1倍；每天步行1萬(wàn)步 （6.5km） 以上，對(duì)于難治性高血壓達(dá)標(biāo)有幫助，并能使 hdl c 增加10%左右。堅(jiān)持規(guī)律體育鍛煉，平均可降低sbp 515mmhg，dbp 510mmh；hayberg對(duì)25組原發(fā)

11、性高血壓患者（包括難治性高血壓）進(jìn)行有規(guī)律體育鍛煉，其結(jié)果是使sbp與dbp平均降低了10.94mmhg與8.28mmhg。 1.3.2 有氧運(yùn)動(dòng)：原發(fā)性高血壓尤其是難治性高血壓患者不宜進(jìn)行舉重、杠鈴等重力運(yùn)動(dòng)；有氧運(yùn)動(dòng)是指非比賽的步行、慢跑、登樓、打拳、健身操、騎車、游泳等穩(wěn)定狀態(tài)下的全身運(yùn)動(dòng)，bp160/100mmhg者應(yīng)當(dāng)適當(dāng)降壓后再酌情鍛煉。 1.4 心理平衡 著名的高血壓專家white曾講：“沒有緊張，沒有煩惱，就沒有治不了的高血壓；保持良好的松弛的心態(tài)，對(duì)于難治性高血壓的治療是必要的”。 1.4.1 矯正a型行為：矯正a型行為患者急躁、好沖動(dòng)的特征，有助于控制難治性高血壓，通過(guò)心理

12、醫(yī)師的干預(yù)和訓(xùn)練，約有75%的a型高血壓患者是可以完成急躁和好沖動(dòng)的轉(zhuǎn)變，完成轉(zhuǎn)變的患者發(fā)生心腦并發(fā)癥和猝死的機(jī)率可減少1/3左右。 1.4.2 心理行為干預(yù)：心理面貌是由認(rèn)知、情感、意志和行為四方面組成的，心理干預(yù)首先從轉(zhuǎn)變患者的認(rèn)知開始，制定出一套既有興趣又能放松的活動(dòng)項(xiàng)目，對(duì)有效控制難治性高血壓有益。 2 藥物干預(yù) 2.1 是否存在精神壓力引起的血壓過(guò)度反應(yīng)，這是干預(yù)難治性高血壓首先要解決的問題。由于長(zhǎng)期精神緊張、焦慮或重度抑郁使高血壓難以達(dá)標(biāo)者，要注意精神壓力引起高血壓的可能性，只要注意這種可能性就不難鑒別或確定其病因；此時(shí)通常應(yīng)用抗焦慮或抗抑郁劑與降壓藥物同用，有時(shí)可明顯提高降壓效果

13、。由血壓過(guò)度反應(yīng)引起的高血壓難以達(dá)標(biāo)者，可能是非真性的難治性高血壓。 2.2 針對(duì)非杓型高血壓：非杓型高血壓約占原發(fā)性高血壓患者的1740，常見于難治性高血壓以及有顯著靶器官損傷的患者，在繼發(fā)性高血壓患者中，血壓的晝夜節(jié)律幾乎完全消失。非杓型高血壓患者的靶器官損傷比較顯著，其頸動(dòng)脈硬化、眼底動(dòng)脈硬化與左室肥厚的發(fā)生率分別增加3.5倍、2.5倍與1.8倍；凌晨血漿兒茶酚胺與皮質(zhì)醇的濃度上升，血小板聚集增加，心腦血管并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于杓型高血壓的患者。增加夜間降壓效果，增加谷/峰（t/p）比值（50%），將非杓型轉(zhuǎn)化為杓型高血壓，可以避免或減少靶器官損傷，是預(yù)防心腦血管并發(fā)癥的重要步驟。herm

14、ida等對(duì)總數(shù)700例難治性高血壓患者在不同的時(shí)間服用同一種藥物（纈沙坦80mg）3個(gè)月，有578例入睡前一次服用，其余患者在清晨一次服用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)夜間服藥的患者，其24小時(shí)的平均sbp與dbp分別下降3.1mmhg與1.6mmhg，夜間降壓更顯著，分別為5.1mmhg與3.0mmhg，非杓型高血壓的發(fā)生率為 59.6 ；而在清晨服藥的患者中，非杓型高血壓的發(fā)生率達(dá)81.9%；夜間服藥患者的血糖、血脂、纖維蛋白原和尿白蛋白的排泄率的平均值與清晨服藥比較，均有顯著的降低。這種根據(jù)不同時(shí)間服藥的資料方法使難治性高血壓的控制率提高了60，并使非杓型高血壓的發(fā)生率降低了32。 2.3 聯(lián)合應(yīng)用降壓藥物

15、：聯(lián)合應(yīng)用不同類別的降壓藥物比應(yīng)用單一藥物可更大幅度地降壓，降幅大約是單用一種藥物的2倍，并可提高對(duì)藥物的耐受性。2005年歐洲心臟病年會(huì)（esc）正式公布了歷時(shí)5.5年的ascot-bpla試驗(yàn)的結(jié)果，ccb氨氯地平加acei培哚普利與阻滯劑阿替洛爾加利尿劑芐氟噻嗪相比，ccbacei的聯(lián)合治療使其平均血壓多降低了 2.7 /1.9mmhg，非致命性心肌梗死和致命性冠心病減少了10，不穩(wěn)定心絞痛、外周血管病、新發(fā)2型糖尿病與新發(fā)腎臟損害的風(fēng)險(xiǎn)分別降低32、35、30與15。 2.4 高血壓合并2 型糖尿?。号c非2 型糖尿病患者相比，即使應(yīng)用了多種降壓藥物，仍有30左右的高血壓患者不能達(dá)標(biāo)；跨

16、國(guó)多中心的stop niddm的研究降壓藥合用 葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖（拜糖蘋）干預(yù)葡萄糖耐量減低（igt）人群，隨訪3.3年，使2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)降低了36，高血壓減少34，心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)減少49，心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)降低91。 肥胖和2 型糖尿病的發(fā)生也都與胰島素抵抗的發(fā)生有直接關(guān)系，在難治性高血壓患者中發(fā)生胰島素抵抗的病例超過(guò)50；由胰島素抵抗引起的高胰島素血癥可導(dǎo)致交感活性增強(qiáng)，水鈉滯留和阻力血管平滑肌細(xì)胞增厚。在應(yīng)用降壓藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用胰島素增敏劑羅格列酮（文迪雅或維戈洛），緩解胰島素抵抗有效，更可獲得明顯的降壓效果。 2.5 高血壓合并糖尿病腎?。禾悄虿∧I?。╠iabetic ne

17、phropathy，dn）即糖尿病腎小球硬化。高血壓是dn的一個(gè)主要特征，是屬于難治性高血壓的范疇；prime研究對(duì)于有高血壓的dn患者，分別給予厄貝沙坦、氨氯地平或安慰劑治療，平均隨訪2.6年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦組出現(xiàn)血肌酐值加倍的危險(xiǎn)比安慰劑組降低33%，比氨氯地平降低37%，發(fā)生終末期腎病的危險(xiǎn)性比其他兩組均要減少23%，這一結(jié)果提示arb類治療高血壓合并dn患者是比較安全的；acei與arb兩類藥物都是美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ada）推薦用于防治高血壓合并dn的一線藥物。美國(guó)rush大學(xué)的bakris提出用arb+acei聯(lián)合治療非糖尿病腎?。╟ooperate試驗(yàn)），受試者均患有iga腎病并出

18、現(xiàn)蛋白尿，試驗(yàn)結(jié)果表明，與單獨(dú)使用一種藥物相比，除降壓作用外，聯(lián)合應(yīng)用可減緩腎病的進(jìn)展。 2.6有針對(duì)性的降壓治療：即針對(duì)高血壓患者血漿中血管活性物質(zhì)異常，選擇相應(yīng)的降壓藥物（如at1受體拮抗劑arb）阻滯或抑制血管活性物質(zhì)的作用，擴(kuò)張血管，逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)，有效地控制血壓，保護(hù)靶器官，降低心血管危險(xiǎn)。左心室重構(gòu)過(guò)程可以被ace抑制劑、-阻滯劑抑制；血管重構(gòu)可以通過(guò)藥物如ace抑制劑的作用來(lái)抑制。阻力動(dòng)脈和小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞膜的離子通道對(duì)血管張力的調(diào)節(jié)起著重要作用，離子通道通過(guò)控制 ca2+傳輸和膜電位調(diào)節(jié)血管張力，因此，鈣拮抗劑是治療難治性高血壓的基線藥物。因此當(dāng)患者正在接受無(wú)效治療方案時(shí)，及時(shí)調(diào)整治療方案，有針對(duì)性的選擇降壓藥，足夠劑量或聯(lián)合用藥，可能是治療難治性高血壓的有效措施。 27 繼發(fā)性高血壓的處理：腎血管造影和腎動(dòng)脈超聲是診斷腎動(dòng)脈高度狹窄的敏感方法，磁共振成像可以提供主