晚期腸癌治療策略

1、 晚期大腸癌的治療策略與維持治療晚期大腸癌的治療策略與維持治療 晚期結直腸癌治療藥物的發(fā)展歷程晚期結直腸癌治療藥物的發(fā)展歷程 2000200020052005200820082009200920102010 卡培他濱卡培他濱 奧沙利鉑 伊立替康 5-fu kras 氟尿嘧啶類、伊立替康、奧沙利鉑是結直腸癌化療方案中三大支柱性基礎藥物氟尿嘧啶類、伊立替康、奧沙利鉑是結直腸癌化療方案中三大支柱性基礎藥物 不同的晚期結直腸癌治療策略不盡相同 (schmoll h-j, sargent d. lancet 2007;370:105107) adapted in vancutsem et al. ann

2、als oncol 2010 僅有肝( 肺) 轉移，有可能切除 有限的/局限的其他部位轉移 可接受大手術(年齡, 心/肺功能) 多發(fā)轉移，腫瘤快速進展 有明顯癥狀/快速惡化的風險 伴發(fā)病允許強烈治療 或沒有嚴重伴發(fā)病的群體 多發(fā)轉移(而且)不可切除 無明顯癥狀或無快速惡化風險 或嚴重伴發(fā)病(不能耐受手術和/ 或強烈化療) 最大程度縮小腫瘤 提高切除率 創(chuàng)造治愈治愈可能性 快速縮小腫瘤，緩緩 解癥狀控制疾病進解癥狀控制疾病進 展展，獲得更好生活 質量 獲得更長生活時間更長生活時間 慢性疾病管理 圍手術(新輔助+輔助)化 療，盡快開展初始治療 最大程度退縮腫瘤并及 時手術 多藥聯(lián)合化療靶向藥物 以

3、單藥序貫為主的治療, 延緩疾病進展 (潛在)可切除腸癌的治療探討 (schmoll h-j, sargent d. lancet 2007;370:105107) adapted in vancutsem et al. annals oncol 2010 僅有肝僅有肝( ( 肺肺) ) 轉移，有可能切除轉移，有可能切除 有限的有限的/ /局限的其他部位轉移局限的其他部位轉移 可接受大手術可接受大手術( (年齡年齡, , 心心/ /肺功能肺功能) ) 多發(fā)轉移，腫瘤快速進展 有明顯癥狀/快速惡化的風險 伴發(fā)病允許強烈治療 或沒有嚴重伴發(fā)病的第3類群體 多發(fā)轉移(而且)不可切除 無明顯癥狀或無快速

4、惡化風險 或嚴重伴發(fā)病(不能耐受手術和/ 或強烈化療) 最大程度縮小腫瘤最大程度縮小腫瘤 提高切除率提高切除率 創(chuàng)造創(chuàng)造治愈治愈可能性可能性 快速縮小腫瘤，緩緩 解癥狀控制疾病進解癥狀控制疾病進 展展，獲得更好生活 質量 獲得更長生活時間 慢性疾病管理 圍手術圍手術( (新輔助新輔助+ +輔助輔助) )化化 療，盡快開展初始治療療，盡快開展初始治療 最大程度退縮腫瘤并及最大程度退縮腫瘤并及 時手術時手術 多藥聯(lián)合化療靶向藥物 以單藥序貫為主的治療, 延緩疾病進展 如何實現(xiàn)目標: 合理的策略 r0手術顯著提高結直腸癌肝轉移患者生存率 肝臟轉移灶切除后的10年生存率提高26% 16448 pati

5、ents, 235 centers, 63 countries data on file at 轉化治療能將初始不可手術的肝轉移 轉化為以根治為目的可手術肝轉移 轉化率: 12.5% 30% 總切除: 453例 335 化療: 1439例患者中1104例(74%)進行轉化治療 adam r, et al. ann surg 2004;240:644658 adam r, et al.ann oncol 2003;14: ii13-ii16 肝轉移初始切除或化療后切除后生存率相似 轉化性方案選擇應考慮的幾點問題 靶向聯(lián)合化療進一步提高orr與r0切除

6、率 masi, et al. lancet oncol 2010 ；gruenberger, et al. jco 2008，wong, et al. ann oncol. 2011 ；doi, et al. jpn j clin oncol 2010；bruera, et al. bmc cancer 2010 van cussem e, et al, asco-gi 2011; abstract no.472; folprecht g, et al, lancet oncol 2010; 11:38-47，bechstein wo, et al, asco 2009 abstract no

7、.4091; garufi c, et al. br j cancer 2010;103; 1542-1547 crystal (folfiri) opus (folfox) gono (folfox) gono (folfoxfiri) crystal (folfiri+cet.) opus (folfox+cet.) gruenberger (xelox+bev.) boxer (xelox+bev.) 單藥緩解率較聯(lián)合用藥低，應用較少 三藥聯(lián)合方案轉化率較高，同時化療毒副反應明顯增加 轉化治療療效評估與手術時機 化療后肝損傷 增加術后并發(fā)癥可能 腫瘤對化療過度敏感，病灶消失。 化療療程過

8、多化療療程過多 不足以使腫瘤縮小 不能提高切除率 化療療程不足化療療程不足 2013 nccn指南轉化治療推薦 capeox/folfox/fofiri靶向藥物 nccn. practice guidelines in oncology v.1.2013 colon cancer 不可切除晚期結直腸癌治療策略 (schmoll h-j, sargent d. lancet 2007;370:105107) adapted in vancutsem et al. annals oncol 2010 僅有肝( 肺) 轉移，有可能切除 有限的/局限的其他部位轉移 可接受大手術(年齡, 心/肺功能)

9、多發(fā)轉移，腫瘤快速進展多發(fā)轉移，腫瘤快速進展 有明顯癥狀有明顯癥狀/ /快速惡化的風險快速惡化的風險 伴發(fā)病允許強烈治療伴發(fā)病允許強烈治療 或沒有嚴重伴發(fā)病的群體或沒有嚴重伴發(fā)病的群體 多發(fā)轉移(而且)不可切除 無明顯癥狀或無快速惡化風險 或嚴重伴發(fā)病(不能耐受手術和/ 或強烈化療) 最大程度縮小腫瘤 提高切除率 創(chuàng)造治愈治愈可能性 快速縮小腫瘤，快速縮小腫瘤，緩緩 解癥狀控制疾病進解癥狀控制疾病進 展展，獲得更好生活，獲得更好生活 質量質量 獲得更長生活時間 慢性疾病管理 圍手術(新輔助+輔助)化 療，盡快開展初始治療 最大程度退縮腫瘤并及 時手術 多藥聯(lián)合化療多藥聯(lián)合化療 靶向藥物靶向藥物

10、 以單藥序貫為主的治療, 延緩疾病進展 不可手術晚期/轉移性腸癌的治療目標 生存時間與生活質量的雙重獲益 不可手術晚期/轉移性腸癌的治療目標 生存時間與生活質量的雙重獲益 化療方案的選擇需同時考慮 聯(lián)合化療方案 22: 229-237 v308研究顯示folfox/folfiri 互為一二線療效相似 os 薈萃分析: 聯(lián)合奧沙利鉑和伊立替康療效相似 studyyearpatient numbers median pfs/ttp median os weighted pfs average weighted os average folfirifolfiri douillard20001996.

11、7 mo17.4 mo7.6 mo18.9 mo tournigand20041138.5 mo20.9 mo colucci20051647.0 mo14.0 mo kohne20052148.5 mo20.1 mo fuchs (bicc)20071447.6 mo23.1 mo folfox/xeloxfolfox/xelox de gramont20002109.0 mo16.2 mo8.2 mo18.2 mo goldberg20042678.7 mo19.5 mo tournigand20041118.0 mo21.5 mo colucci20051727.0 mo15.0 mo

12、cassidy folfox20063177.7 mo17.7 mo cassidy xelox20063177.3 mo18.8 mo ducreux folfox20071509.7 mo 18.4 mo ducreux xelox20071509.3 mo19.9 mo no16966研究顯示： xelox方案療效與folfox相當，不良反應少 1.cassidy j, clarke s, daz-rubio e, et al. randomized phase iii study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluoro

13、uracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. j clin oncol. 2008:26(12):2006-2012. 2.cassidy j, clarke s, daz-rubio e, et al. xelox vs folfox-4 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer: no 16966 updated result. british journal of cancer (2

14、011) 105, 58-64 ososxeloxxelox組組folfox folfox 組組 所有人群：所有人群： 安慰劑安慰劑/ / 貝伐貝伐 19.819.819.519.5 +貝伐組21.621.0 安慰劑組19.018.9 單純化療組18.817.7 hr=0.95 xelox方案3/4級粒細胞減少及粒減 性發(fā)熱的發(fā)生率均低于folfox 回顧性研究顯示： xelox方案神經毒性發(fā)生率低于folfox a. a. argyriou, r. velasco, c. briani. et. al. peripheral neurotoxicity of oxaliplatin in c

15、ombination with 5-fluorouracil (folfox) or capecitabine (xelox): a prospective evaluation of 150 colorectal cancer patients. annals of oncology 00: 17, 2012, received 28 march 2012; revised 15 may 2012; accepted 22 may 2012 p=0.002 p=0.525 folfox4 folfox4 (n=77)(n=77) xelox xelox (n=73)(n=73) p p va

16、luevalue n%n% 性別 女性3444.22635.7 0.320 男性4355.84764.3 年齡8.80.798 疾病 狀態(tài) 輔助5166.34764.3 0.865 轉移2633.72635.7 oxa單次中位劑 量 147(80-190)220(138-260) 0.00 1 oxa累計中位劑 量 1646(900- 2280) 1643(848- 2280) 0.815 ml16987研究： xelox一線治療生活質量更好 ml16987研究是一項期、前瞻性、隨機、多中心、開放標簽試驗研究，納入 306 名晚期結直腸癌患者，隨機分成xelox組和fol

17、fox組 xelox組在第1，3，6治療周期前和結束治療后分別填寫調查問卷 folfox組在第1，4，8治療周期前和結束治療后分別填寫調查問卷 治療持續(xù)24周（xelox8周期，folfox12周期）或直至疾病進展 conroy et al, quality-of-life findings from a randomised phase-iii study of xelox vs folfox-6 in metastatic colorectal cancer; british journal of cancer (2010) 102, 59 67 p0.001p=0.009 化療方便性 p

18、=0.003 化療滿意度 “chemotherapy convenience and satisfaction questionnaire” of the functional assessment of chronic illness therapy measurement system (facit-ccsq) 不可手術晚期/轉移性腸癌的治療目標 生存時間與生活質量的雙重獲益 什么樣的治療模式能讓不可切除的 mcrc 患者更長生存獲益？ 治療模式 聯(lián)合化療至進展氟尿嘧啶維持至進展 當以氟尿嘧啶類為基礎的聯(lián)合化療方案出 現(xiàn)了嚴重的神經毒性后，應盡早考慮停止 奧沙利鉑的使用，并以其它療效確切副

19、反 應小的藥物進行維持，直至腫瘤進展。 停用奧沙利鉑使用氟尿嘧啶單藥化 療至疾病進展，療效相當，不良反 應顯著降低。 與間歇治療相比，維持治療至疾病 進展顯著延長ddc、pfs de gramont5-fu/lv vs. folfox4 douillard5-fu/lv vs. folfiri saltz5-fu/lv vs. ifl n9741ifl vs. irox vs. folfox tournigand folfox 6 vs. folfiri no16966xeloxbev. vs. folfoxbev. macroxelox+bev. bev. vs. xelox+bev 維持治

20、療是不可手術晚期/轉移性腸癌 的理想治療模式 維持治療數(shù)據(jù)回顧維持治療數(shù)據(jù)回顧 optimox1：5-fu/lv維持治療療效不差于folfox4持 續(xù)治療； optimox2：mfolfox7間斷治療療效差于5-fu/lv維 持治療 no16966研究：貝伐珠單抗持續(xù)使用到進展患者生存好 于非持續(xù)使用患者 macro：貝伐珠單抗單藥維持療效不理想，比xelox/ 貝伐持續(xù)治療os短3.2個月 stop and go：貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持，pfs較 xelox/貝伐持續(xù)治療組好 dream：貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼可能也是維持治療的 選擇 維持治療數(shù)據(jù)回顧維持治療數(shù)據(jù)回顧 cairo3：貝伐

21、珠單抗聯(lián)用卡培他濱維持優(yōu)于不維持 （pfs1）；貝伐珠單抗維持治療優(yōu)于間斷治療（ pfs2，os） sakk 41/06：貝伐珠單抗單藥維持優(yōu)于不維持 貝伐珠單抗聯(lián)合一個低毒化療藥物（卡培他濱或者5- fu）維持可能是較好的選擇 至少維持治療到進展。 2014crc2014crc主要內容主要內容 貝伐珠單抗相關進展 靶向藥物頭對頭研究：calgb80405大會報告和 大會討論數(shù)據(jù),fire3 數(shù)據(jù)更新 貝伐珠單抗維持治療研究：aio0207,cairo3 其他數(shù)據(jù)：wjog4407g，tribe研究更新 其他靶向藥物新進展 ras基因對egfr抑制劑療效的研究：crystal,opus new

22、 epoc kras g13d突變患者療效 化療藥物新進展 疾病領域相關研究 標準氟尿嘧啶類標準氟尿嘧啶類/ /奧沙利鉑奧沙利鉑/ /貝伐珠單抗貝伐珠單抗 一線治療一線治療mcrcmcrc后評估貝伐珠單抗后評估貝伐珠單抗/ / 氟尿嘧啶類、貝伐珠單抗單藥維持治療或氟尿嘧啶類、貝伐珠單抗單藥維持治療或 無治療的非劣效性無治療的非劣效性iiiiii期研究：期研究：aio0207aio0207 arnold d, et al. 2014 asco abstract 3503. 化療聯(lián)合貝伐珠單抗誘導治療后比較化療聯(lián)合貝伐珠單抗誘導治療后比較 卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療與卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗維持

23、治療與 觀察治療觀察治療mcrcmcrc的的iiiiii期研究期研究cairo3 cairo3 ： 最終結果與亞組分析最終結果與亞組分析 koopman m, et al. 2014 asco abstract 3504. 研究設計研究設計 l維持治療 卡培他濱 625 mg/m2 bid, 連續(xù) 貝伐珠單抗 7.5 mg/kg iv, d1, q3w l 研究前誘導治療：capox-b q3w x 6 卡培他濱 1000 mg/m2 bid, op. d1-14 奧沙利鉑 130 mg/m2 iv, d1 貝伐珠單抗 7.5 mg/kg iv, d1 觀察 r 卡培他濱+ 貝伐珠單抗 pd

24、再使用 capox-b pd pfs1pfs2 組織學確認的mcrc 年齡18歲 who ps 0-1 6周期capox-b一線 治療后sd/rr 可進一步接受 capox-b治療 轉移灶不可接受根治 性切除 (n=558) 主要終點：pfs2 koopman m, et al. 2014 asco abstract 3504. cairo3cairo3：定義：定義 pfs1： 從隨機分組至觀察組或維持治療組出現(xiàn)首次進展 的時間 pfs2： 從隨機分組到再次capox-b治療進展時的時間 pfs2被認為應當與因任何原因導致pfs1之后沒 有再次接受capox-b治療患者的pfs1相同 tt2p

25、d： 至疾病二次進展的時間，從隨機分組到包括pfs1 之后給予capox-b在內的任何治療進展的時間 koopman m, et al. 2014 asco abstract 3504. cairo3cairo3：pfs1 & pfs2pfs1 & pfs2的定義的定義 觀察 r 卡培他濱+ 貝伐珠單抗 pd 再使用 capox-b pd pfs1pfs2 組織學確認的mcrc 年齡18歲 who ps 0-1 6周期capox-b一線 治療后sd/rr 可進一步接受 capox-b治療 轉移灶不可接受根治 性切除 (n=558) pfs1 pfs2 tt2pd koopman m, et a

26、l. 2014 asco abstract 3504. 基線特征基線特征 觀察 n=279 維持 n=278 年齡(中位值，范圍) (歲)64(31-81)63(26-81) 性別 (男性/女性)64/36%66/35% 轉移部位數(shù) (1/1/未知)40/54/6%42/54/4% 原發(fā)腫瘤切除 (是/否)62/38%56/44% 疾病分期(同時性/異時性)*68/32%79/21% * 有統(tǒng)計學顯著性差異的協(xié)變量 koopman m, et al. 2014 asco abstract 3504. pfs1pfs1 061218243036 pfs1估計值 1.0 0.8 0.6 0.4 0

27、.2 0 279841810765 時間(月) 處危險： 2781739653361810 4.18.5 未包括隨機前6周期bev+希羅達誘導治療(4-5個月) 觀察 維持 分層hr p值 中位 pfs1 4.1m95%ci: 3.9-4.2 8.5m95%ci: 6.5-10.3 0.43 95%ci: 0.36-0.52 0.0001 校正hr 0.39 95%ci: 0.33-0.48 koopman m, et al. 2014 asco abstract 3504. 主要終點主要終點pfs2pfs2 觀察 維持 分層hr p值 中位 pfs2 8.5m95%ci: 7.4-10.4

28、11.7m95%ci: 10.1-13.3 0.67 95%ci: 0.56-0.81 0.0001 8.511.7 pfs2估計值 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 時間(月) 處危險： 061218243036 未包括隨機前6周期bev+希羅達誘導治療(4-5個月) 對于pfs1后任何原因導致患者未再次接受 貝伐珠單抗+xelox治療的患者，pfs2=pfs1 2791821013716127 27820613676462613 校正hr 0.64 95%ci: 0.53-0.76 koopman m, et al. 2014 asco abstract 3504. pfs1pf

29、s1后除外后除外capox-bcapox-b的治療的治療 koopman m, et al. 2014 asco abstract 3504. 觀察 n=279 維持 n=278 觀察/維持治療正在進行 之中 713 再次使用capox-b168132 未再次使用capox-b (%) 100100 cap-b 或 5fu-b4912 伊立替康1842 抗egfr06 伊立替康+抗egfr01 未進行全身治療3034 轉移灶切除術34 tt2pdtt2pd koopman m, et al. 2014 asco abstract 3504. 觀察 n=279 11.1m 95%ci:10.3-

30、12.6 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 061218243036 維持 n=278 13.9m 95%ci:12.3-15.6 中位tt2pd 分層 hr 0.68 95%ci:0.57-0.82 p值 0.0001 校正hr 0.64 95%ci:0.53-0.77 *未包括隨機分組前6周期capox-b誘導治療(4-5m) *tt2pd=至疾病二次進展的時間，從隨機分組到包括 pfs1之后給予capox-b在內的任何治療進展的時間 tt2pd估計值 時間 (月) osos 18.121.6 os估計值 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 時間(月) 處危險： 06

31、1218243036 279251198131896135 2782582061591127239 自隨機前誘導治療 開始后的中位 觀察 22.4m 95% ci 20.8-24.9 維持 25.9m 95% ci 23.7-28.4 觀察 維持 分層hr p值 中位 os 18.1m95%ci: 16.3-20.2 21.6m95%ci: 19.4-23.8 0.89 95%ci: 0.73-1.07 0.22 校正hr 0.83 95%ci: 0.68-1.01 koopman m, et al. 2014 asco abstract 3504. 亞組與轉歸的交互作用亞組與轉歸的交互作用

32、無論何種治療，pfs1,2,tt2pd各個亞組之 間均沒有顯著的交互作用 os的顯著性交互作用見于： 異時性疾病，同時性有/無原發(fā)腫瘤切除 who ps 原發(fā)腫瘤部位 os與維持治療的顯著性交互作用見于 隨機前誘導治療療效為cr/pr 同時性疾病且原發(fā)腫瘤切除 koopman m, et al. 2014 asco abstract 3504. 誘導治療療效亞組與誘導治療療效亞組與osos koopman m, et al. 2014 asco abstract 3504. cr/pr n=366 sd n=191 中位os(月) 觀察 n=184 18.8 95%ci:17.6-22.1 維

33、持 n=182 24.1 95%ci:22.4-27.5 觀察 n=95 15.2 95%ci:13.1-18.8 維持 n=96 16.9 95%ci:14.2-19.3 未包括隨機分組前6周期capox-b誘導治療(4-5m) log-rank p 值0.0001 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 01224364860 os估計值 時間 (月) 異時性、同時性疾病異時性、同時性疾病 原發(fā)腫瘤切原發(fā)腫瘤切 除亞組的除亞組的osos koopman m, et al. 2014 asco abstract 3504. 24.8 95%ci:22.0-29.7 21.4 95%ci:18.7-24.2 15.7 95%ci:13.2-17.6 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 01224364860 os估計值 時間 (月) p 值0.0001 未包括隨機分組前6周