生物化學與分子生物學：第9章_核苷酸代謝

1、核核 苷苷 酸酸 代代 謝謝 Metabolism of Nucleotides 授課教師：周曉霞授課教師：周曉霞 復復 習習 核苷酸的結構與分類核苷酸的結構與分類 4 嘌呤核苷酸的代謝嘌呤核苷酸的代謝1 2 3 本章主要內容本章主要內容 嘧啶核苷酸的代謝嘧啶核苷酸的代謝 2 嘌呤核苷酸的合成嘌呤核苷酸的合成 嘌呤核苷酸的分解嘌呤核苷酸的分解 嘧啶核苷酸的合成嘧啶核苷酸的合成 嘧啶核苷酸的分解嘧啶核苷酸的分解 本章講授重點：本章講授重點： 1 1、嘌呤、嘧啶核苷酸的、嘌呤、嘧啶核苷酸的合成原料合成原料 2 2、二類核苷酸的大概合成過程及、二類核苷酸的大概合成過程及 合成特點合成特點 3 3、二

2、類核苷酸分解代謝的、二類核苷酸分解代謝的終產(chǎn)物終產(chǎn)物 4 4、相應的臨床意義、相應的臨床意義 食物核蛋白食物核蛋白 胃酸胃酸 蛋白質蛋白質核酸（核酸（RNA及及DNA） 單核苷酸單核苷酸 核酸的消化核酸的消化 水解水解3，5-磷酸二酯鍵磷酸二酯鍵 H2O 胰核酸酶胰核酸酶 （磷酸二酯酶）（磷酸二酯酶） 核糖核酸酶（核糖核酸酶（RNase） 脫氧核糖核酸酶脫氧核糖核酸酶 (DNase) 基本結構單位及連接鍵基本結構單位及連接鍵? ? 組成成分組成成分? 胰、腸核苷酸酶（胰、腸核苷酸酶（nucleotidase） （磷酸單酯酶）（磷酸單酯酶） H2O 磷酸磷酸 核苷核苷 堿基堿基 戊糖戊糖（或戊糖

3、（或戊糖-1-磷酸）磷酸） 單核苷酸單核苷酸 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶 （nucleoside phosphorylase） 核苷酶核苷酶(nucleosidase) （水解或磷酸解）（水解或磷酸解） 核苷水解酶核苷水解酶 （nucleoside hydrolase） H2O H3PO4 (大部分排出大部分排出)(吸收利用吸收利用) 結論結論:核苷酸核苷酸 不屬于營養(yǎng)不屬于營養(yǎng) 必需物質必需物質 核苷酸的生理功用核苷酸的生理功用 1.作為核酸合成的原料作為核酸合成的原料-最主要的功能最主要的功能 2.體內能量的利用形式體內能量的利用形式 3.參與細胞參與細胞信息傳遞信息傳遞-cAMP, cGM

4、P 4.組成輔酶組成輔酶(輔基輔基)成分成分-NAD,FAD, CoA 5.活化中間代謝物活化中間代謝物-UDPG, CDP-DG, SAM ATP-主要形式；主要形式；GTP-蛋白質合成蛋白質合成 UTP-糖原合成；糖原合成；CTP-磷脂合成磷脂合成 核苷酸代謝核苷酸代謝 嘌呤核苷酸代謝嘌呤核苷酸代謝 嘧啶核苷酸代謝嘧啶核苷酸代謝 合成代謝合成代謝 合成代謝合成代謝 分解代謝分解代謝: :終產(chǎn)物終產(chǎn)物 分解代謝分解代謝: :終產(chǎn)物終產(chǎn)物 從頭合成途徑從頭合成途徑: :合成原料合成原料 補救合成途徑補救合成途徑 補救合成途徑補救合成途徑 從頭合成途徑從頭合成途徑: :合成原料合成原料 第第 一

5、一 節(jié)節(jié) 嘌呤核苷酸的代謝嘌呤核苷酸的代謝 Metabolism of Puine Nucleotide 嘌呤核苷酸的種類與結構嘌呤核苷酸的種類與結構 GMP AMP 一、嘌呤核苷酸的合成代謝一、嘌呤核苷酸的合成代謝 l從頭合成途徑從頭合成途徑 ( (de novo synthesis pathway) ) l補救合成途徑補救合成途徑 ( (salvage synthesis pathway) ) 嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸磷酸 核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物等簡單物 質為原料，經(jīng)過一系列酶促反應，合成嘌呤核質

6、為原料，經(jīng)過一系列酶促反應，合成嘌呤核 苷酸的途徑。苷酸的途徑。 肝肝是體內是體內從頭合成嘌呤從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，核苷酸的主要器官， 其次是其次是小腸小腸和和胸腺胸腺，而，而腦、骨髓腦、骨髓則無法進行此則無法進行此 合成途徑。合成途徑。 （一）嘌呤核苷酸的從頭合成（一）嘌呤核苷酸的從頭合成 1. 1.定義定義* * 2. 2.合成部位合成部位* * PRPP 5-磷酸核糖磷酸核糖-1-焦磷酸焦磷酸 O- OHOH PO CH2 PP OH OHOH PO CH2 R5 P 5-磷酸核糖磷酸核糖 （來源途徑（來源途徑?） 活化過程活化過程 ATP AMP 3 3、原料、原料* *：磷酸

7、戊糖磷酸戊糖- -來自來自PRPP 嘌呤堿合成的原料來源嘌呤堿合成的原料來源* * CO2 天冬氨酸天冬氨酸 甲?；柞；?（一碳單位）（一碳單位） 甘氨酸甘氨酸 甲炔基甲炔基 （一碳單位）（一碳單位） 谷氨酰胺谷氨酰胺 （酰胺基）（酰胺基） 甘氨中間坐甘氨中間坐,一碳排兩邊一碳排兩邊 , 頭頂二氧碳頭頂二氧碳,足踩谷氨酰足踩谷氨酰 , 左上天左上天 . 機體利用機體利用氨基酸、二氧化碳、一碳單位及氨基酸、二氧化碳、一碳單位及 磷酸核糖磷酸核糖等小分子物質為原料，經(jīng)一系列等小分子物質為原料，經(jīng)一系列 酶促反應合成嘌呤核苷酸的過程。酶促反應合成嘌呤核苷酸的過程。 IMP 甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰

8、胺、甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、 一碳單位、一碳單位、CO2、5-磷酸核糖磷酸核糖 AMPGMP 4. 4.大概過程大概過程( (了解了解) ) PRPP 10步酶促反應步酶促反應 第一階段第一階段 第二階段第二階段 第三階段第三階段 ATP IMP生成總反應過程生成總反應過程 AMP、GMP的生成的生成 R-5-P （5-磷酸核糖）磷酸核糖） ATPAMP PRPP合成酶合成酶 PP-1-R-5-P （磷酸核糖焦磷酸）磷酸核糖焦磷酸） 在在Gln 、Gly 、一碳單位、一碳單位、 CO2及及Asp的逐步參與下的逐步參與下 IMP AMP GMP H2N-1-R-5 -P （5 -磷酸核糖胺）

9、磷酸核糖胺） 谷氨酰胺谷氨酰胺 谷氨酸谷氨酸 酰胺轉移酶酰胺轉移酶 5. 5.關鍵酶關鍵酶: : PRPP合成酶合成酶 酰胺轉移酶酰胺轉移酶* * 6. 6.合成特點合成特點* *： 嘌呤環(huán)以嘌呤環(huán)以CO2、AA及一碳單位及一碳單位 為原料合成為原料合成 磷酸戊糖由磷酸戊糖由PRPP提供提供 嘌呤環(huán)是在磷酸核糖分子上逐嘌呤環(huán)是在磷酸核糖分子上逐 步形成的步形成的 首先合成首先合成IMP AMPADPATP ADPATP 激酶激酶 ADPATP 激酶激酶 GMPGDP GTP ADPATP 激酶激酶 ADPATP 激酶激酶 7. 7.二磷酸核苷、三磷酸核苷的生成二磷酸核苷、三磷酸核苷的生成 8.

10、從頭合成的調節(jié)（了解）從頭合成的調節(jié)（了解） R-5-P ATP PRPP合成酶合成酶 PRPP 酰胺轉移酶酰胺轉移酶PRA IMP 腺苷酸代腺苷酸代 琥珀酸琥珀酸 AMP ADPATP XMPGMPGDP GTP + + _ _ _ _ _ IMP 腺苷酸代腺苷酸代 琥珀酸琥珀酸 XMP AMPADPATP GMPGDPGTP ATP _ _ + + 調節(jié)方式：調節(jié)方式：反饋調節(jié)反饋調節(jié)和和交叉調節(jié)交叉調節(jié) 紅細胞、腦紅細胞、腦、骨髓、脾臟等組織不能從頭合成骨髓、脾臟等組織不能從頭合成 嘌呤核苷酸，嘌呤核苷酸，只能利用現(xiàn)成的嘌呤堿或只能利用現(xiàn)成的嘌呤堿或嘌呤嘌呤 核苷核苷來合成來合成嘌呤核苷

11、酸。嘌呤核苷酸。 腺腺苷苷 + ATP AMP + ADP 腺苷激酶腺苷激酶 腺嘌呤磷酸腺嘌呤磷酸 核糖轉移酶核糖轉移酶 （APRT） 腺嘌呤腺嘌呤+ +PRPP AMP + + PPiPPi I G IMP GMP + PRPP+ PPi HGPRT 次黃嘌呤次黃嘌呤-鳥嘌呤鳥嘌呤 磷酸核糖轉移酶磷酸核糖轉移酶 （二）（二）嘌呤核苷酸補救合成途徑嘌呤核苷酸補救合成途徑 定義定義: :細胞利用游離堿基或核苷重新合成相應細胞利用游離堿基或核苷重新合成相應 核苷酸的過程稱核苷酸的過程稱“補救合成途徑補救合成途徑”。 嘌呤核苷酸補救合成的生理意義嘌呤核苷酸補救合成的生理意義 節(jié)約能源與原料節(jié)約能源與

12、原料 某些組織的唯一途徑如腦、骨髓等某些組織的唯一途徑如腦、骨髓等 vHGPRT基因基因缺陷缺陷 (自毀容貌綜合征自毀容貌綜合征) v性染色體性染色體X連鎖遺傳病連鎖遺傳病 發(fā)生于男性發(fā)生于男性 v臨床特征表現(xiàn)臨床特征表現(xiàn): 高尿酸血癥高尿酸血癥 痙攣痙攣 發(fā)育遲緩、智力低下發(fā)育遲緩、智力低下 強迫性自殘強迫性自殘 ( (三三) ) 腺苷酸和鳥苷酸的相互轉變腺苷酸和鳥苷酸的相互轉變( (了解了解) ) AMP GMP XMP 腺苷酸代腺苷酸代 琥珀酸琥珀酸 IMP NH3 腺苷酸脫氨酶腺苷酸脫氨酶 NADP+NH3 NADPH 鳥苷酸還原酶鳥苷酸還原酶 ( (四四) ) 脫氧脫氧( (核糖核糖

13、) )核苷酸的合成核苷酸的合成 在在二磷酸二磷酸核苷核苷水平水平 被還原而成被還原而成 OH O PO OH H 堿基堿基 H OH HH O O OH O P HO OH O PO H H 堿基堿基 H OH HH O O OH O P HO NADPH+H+ NADP+ +H2O 核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶 dNDP NDP dNDP + ATP 激酶激酶 dNTP + ADP 二磷酸脫氧核苷二磷酸脫氧核苷 NDPdNDP 二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷 NADP+NADPH + H+ 核糖核苷酸還原酶，核糖核苷酸還原酶，Mg2+ 還原型硫氧化還原型硫氧化 還原蛋白還原蛋白-(SH)2

14、 氧化型硫氧氧化型硫氧 化還原蛋白化還原蛋白 S S 硫氧化還原蛋白還原酶硫氧化還原蛋白還原酶 （FAD） 脫下的氧原子哪脫下的氧原子哪 去了去了? H2O 嘌呤核苷酸的相互轉換嘌呤核苷酸的相互轉換 dATP dGTP AMP GMP ADP GDP dADP dGDP IMP ATP GTP （五）（五） 嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物 嘌呤類似物嘌呤類似物氨基酸類似物氨基酸類似物葉酸類似物葉酸類似物 6- 6-巰基嘌呤巰基嘌呤 6- 6-巰基鳥嘌呤巰基鳥嘌呤 8- 8-氮雜鳥嘌呤等氮雜鳥嘌呤等 氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤 氨甲蝶呤氨甲蝶呤等等 次黃嘌呤次黃嘌呤 (I)

15、6-巰基嘌呤巰基嘌呤 (6-MP) 6-MP6-MP核苷酸核苷酸 從頭合成途徑從頭合成途徑 補救合成途徑補救合成途徑 HGPRT PRPP酰胺轉移酶酰胺轉移酶 IMP AMP 和和 GMP - - - - - - - - - - * 6-MP 核苷酸是核苷酸是 IMP的類似物：的類似物：抑制抑制. 氨基酸類似物氨基酸類似物*：抑制有谷氨酰胺參與的反應抑制有谷氨酰胺參與的反應 v氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸 (AS) 是是 Gln的類似物的類似物 葉酸類似物葉酸類似物*：抑制有一碳單位參與的反應抑制有一碳單位參與的反應 v氨蝶呤氨蝶呤 (AP)和甲氨蝶呤和甲氨蝶呤 (MTX) FH2FH4 FH2 還原

16、酶 葉酸 NADPH + H+ NADP+ NADPH + H+ NADP+ AP 或 MTX - - - FH2 還原酶 NN NN NN NN R-5-P 嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸 競爭抑制 以假亂真 正常：四氫葉酸提正常：四氫葉酸提 供供一碳單位一碳單位 藥物：藥物：氨蝶呤氨蝶呤 氨甲蝶呤氨甲蝶呤 嘌呤核苷酸抗代謝物作用位點嘌呤核苷酸抗代謝物作用位點 正常：谷氨酰胺提供正常：谷氨酰胺提供N 藥物藥物：氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸 6- 6-巰基嘌呤與巰基嘌呤與IMPIMP相似，相似， 所以作用于所以作用于 核苷酸分解代謝核苷酸分解代謝 大概過程大概過程 核苷酸核苷酸 核苷核苷 Pi Pi 1- 1-

17、磷酸核糖磷酸核糖 堿基堿基 補救途徑補救途徑 分解代謝分解代謝 5- 5-磷酸核糖磷酸核糖 PRPP 終末產(chǎn)物經(jīng)尿排出終末產(chǎn)物經(jīng)尿排出 核苷酸酶核苷酸酶 磷酸化酶磷酸化酶 1-磷酸核糖磷酸核糖 變位酶變位酶 核核 苷苷 酸酸 的的 分分 解解 代代 謝謝 嘌呤堿的最終嘌呤堿的最終 代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物 AMP GMP I （次黃嘌呤）（次黃嘌呤） G X （黃嘌呤）（黃嘌呤） 黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶 黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶 二、嘌呤核苷酸的分解代謝二、嘌呤核苷酸的分解代謝 尿酸尿酸 （一）分解代謝的過程（一）分解代謝的過程 （二）痛風癥及其治療（二）痛風癥及其治療 痛風癥？痛風癥？ 關節(jié)炎關節(jié)

18、炎 尿酸尿酸尿酸鹽結晶尿酸鹽結晶沉積沉積 尿路結石尿路結石 腎疾患腎疾患 治療：治療：別嘌呤醇別嘌呤醇 痛風癥的治療機制痛風癥的治療機制 鳥嘌呤鳥嘌呤 次黃嘌呤次黃嘌呤 黃嘌呤黃嘌呤尿酸尿酸 黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶 黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶 別嘌呤醇別嘌呤醇 HN HC N C C C N H CH N O Hypoxanthine HN HC N C C C N H N H C O Allopurinol 別嘌呤醇別嘌呤醇 次黃嘌呤次黃嘌呤 第第 二二 節(jié)節(jié) 嘧嘧 啶啶 核核 苷苷 酸酸 代代 謝謝 Metabolism of Metabolism of PyrimidinePyrimid

19、ine Nucleotide Nucleotide 嘧啶核苷酸的種類與結構嘧啶核苷酸的種類與結構 一、一、嘧啶核苷酸合成代謝嘧啶核苷酸合成代謝 （一）（一）嘧啶核苷酸的嘧啶核苷酸的從頭合成從頭合成 1 1、部位、部位* *：（肝為主）胞液：（肝為主）胞液 2 2、原料、原料* *： PRPP(同嘌呤核苷酸合成同嘌呤核苷酸合成) ) 嘧啶堿合成原料嘧啶堿合成原料： CO2、Asp、Gln (一碳單位一碳單位) ) l從頭合成途徑從頭合成途徑 l補救合成途徑補救合成途徑 嘧啶環(huán)的元素來源嘧啶環(huán)的元素來源* * Gln CO2 思考：嘌呤與嘧啶基本母環(huán)原子的共同來源是哪些？思考：嘌呤與嘧啶基本母環(huán)原

20、子的共同來源是哪些？ 天冬氨酸天冬氨酸 3 3、特點、特點* *： 先合成嘧啶環(huán)，再與磷酸核糖反應生成先合成嘧啶環(huán)，再與磷酸核糖反應生成 尿嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷酸, ,再轉變成再轉變成dTMP和和CTP 4 4、大概過程：、大概過程： （1 1）氨基甲酰磷酸的生成）氨基甲酰磷酸的生成 （2 2）尿嘧啶核苷酸的生成）尿嘧啶核苷酸的生成 （3 3）胞嘧啶核苷酸的生成）胞嘧啶核苷酸的生成 （4 4）胸腺嘧啶核苷酸的生成）胸腺嘧啶核苷酸的生成 ? （1）氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸的生成的生成 谷氨酰胺谷氨酰胺 + + HCO3- 氨基甲酰氨基甲酰 磷酸合成磷酸合成 酶酶II 2ATP 2ADP+Pi 谷

21、氨酸谷氨酸 + + 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸 與氨基甲酰與氨基甲酰 磷酸合成酶磷酸合成酶I I 催化的反應催化的反應 有何不同有何不同? ? 兩種氨基甲酰磷酸合成酶的比較兩種氨基甲酰磷酸合成酶的比較 氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶I氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶II 分布分布線粒體線粒體(肝肝)胞液胞液(各種細胞各種細胞) 氮源氮源氨氨谷氨酰胺谷氨酰胺 變構激活劑變構激活劑N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸無無 變構抑制劑變構抑制劑無無UMP(哺乳動物哺乳動物) 功能功能尿素合成尿素合成嘧啶合成嘧啶合成 (CPS-I)(CPS-II) HN N O O HN N O OCOOH HN N H

22、 O OCOOH HN C N H C CH2 C O O COOH H NH2 C N H C CH2 C O O COOH H HO NH2 C H2N C CH2 C O O COOH H HO OP 氨氨甲甲酰酰磷磷酸酸 氨氨甲甲酰酰天天冬冬氨氨酸酸 H2O 二二氫氫乳乳清清酸酸酶酶 NAD+ NADH+H+ PRPP PPi CO2 UMP Pi R-5-P R-5-P 天天冬冬氨氨酸酸 氨氨甲甲酰酰轉轉移移酶酶 Asp 二二氫氫乳乳清清酸酸 脫脫氫氫酶酶 UTP 磷磷酸酸核核糖糖轉轉移移酶酶脫脫羧羧酶酶 乳乳清清酸酸核核苷苷酸酸 乳乳清清酸酸 二二氫氫乳乳清清酸酸 （2 2）尿嘧啶

23、核苷酸的生成）尿嘧啶核苷酸的生成 異常導致異常導致 乳清酸癥乳清酸癥 （3 3）胞嘧啶核苷酸的生成）胞嘧啶核苷酸的生成 （在三磷酸尿苷水平生成）（在三磷酸尿苷水平生成） ATPADP 尿苷酸激酶尿苷酸激酶 UDP 二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶 ATP ADP UTP CTP合成酶合成酶 谷氨酰胺谷氨酰胺 ATP 谷氨酸谷氨酸 ADP+Pi CMP CDP （4 4）dTMP的生成的生成 （在一磷酸核苷水平上進行在一磷酸核苷水平上進行） 胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶 N5, N10-甲烯甲烯FH4FH2 FH2還原酶還原酶 FH4 NADP+NADPH+H+ dUMP dTMP UDP 脫氧核苷酸還

24、原酶脫氧核苷酸還原酶 dUDP CTPCDPdCDPdCMP 脫氨基脫氨基 CTP 嘧啶核苷酸的相互轉換嘧啶核苷酸的相互轉換 UDPUTP CDP dUDP dCDP dUMP dCMP dTMP UMP dTDPdTTP dCTP 從頭合成的調節(jié)從頭合成的調節(jié) 氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸 氨基甲酰天冬氨酸 UMP ATP + CO2 + Gln PRPP UTPCTP ATP + R-5-P 嘌呤核苷酸 嘧啶核苷酸 哺 乳 動 物 細菌 ( (二二) ) 嘧啶核苷酸的補救合成嘧啶核苷酸的補救合成 嘧啶嘧啶+PRPP 嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸+PPi 嘧啶磷酸核糖轉移酶嘧啶磷酸核糖轉移酶 尿嘧啶尿嘧

25、啶 胸腺嘧啶胸腺嘧啶 乳清酸乳清酸 胞嘧啶胞嘧啶 尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷+ATP UMP+ADP 尿苷激酶尿苷激酶 胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU) （三）嘧啶核苷酸的抗代謝物（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物 5-FU在體內轉變?yōu)樵隗w內轉變?yōu)?F-dUMP, ,進而抑制進而抑制胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶 核苷類似物核苷類似物 N N NH2 O ara-c O H OHH H CH2OH HOH N N NH2 O cytosine O H OHOH H CH2OH HH 阿糖胞苷阿糖胞苷胞嘧啶胞嘧啶 UMPUTPCTPCDPdCDP UDPdUDPdUMPdTMP 氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷 氨甲碟呤氨甲碟呤 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 抑制核苷抑制核苷 酸還原酶酸還原酶 抑制胸苷抑制胸苷 酸合成酶酸合成酶 二、嘧啶核苷酸的分解代謝二、嘧啶核苷酸的分解代謝 嘧啶堿嘧啶堿 1-磷酸核糖磷酸核糖 嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸嘧啶核苷嘧啶核苷 核苷酸酶核苷酸酶 Pi 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶 胞嘧啶胞嘧啶 NH3