醫(yī)學(xué)graves眼病的診治進(jìn)展

1、Graves眼?。℅O）的命名 Graves眼病或眼眶病（GO） 甲狀腺相關(guān)眼病或眼眶?。═AO） Thyroid-associated ophthalmopathy or orbitopathy 甲狀腺眼病 （thyroid eye disease） 過(guò)去稱(chēng)浸潤(rùn)性突眼 Graves眼病與甲狀腺功能 甲狀腺功能正常（少數(shù)以后出現(xiàn) 甲功異常，占5-10%） 甲狀腺功能亢進(jìn)（約60%左右） 甲狀腺功能低下（5-10%） Graves眼病在眼病在Graves病中的發(fā)病率病中的發(fā)病率 % Gravs病患者病患者 TAOTAO發(fā)病率發(fā)病率- -年齡與性別關(guān)系年齡與性別關(guān)系 Graves病病 女：男女：男

2、 2.57 : 1（常用（常用4：1） 年齡年齡 20歲歲40歲多見(jiàn)歲多見(jiàn) TAO 女：男女：男 1.82.5：1 男性患者傾向年齡大和病情嚴(yán)重男性患者傾向年齡大和病情嚴(yán)重 年齡：年齡：4050歲多見(jiàn)歲多見(jiàn) GO發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素 基因基因 性別性別 年齡年齡 吸煙吸煙 甲亢甲亢/甲減甲減 放射線(xiàn)碘放射線(xiàn)碘 細(xì)胞免疫途徑細(xì)胞免疫途徑 識(shí)別識(shí)別 分泌分泌 釋放釋放 刺激刺激 轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化 ？ ？ 吸煙能與吸煙能與IL-1協(xié)同作用協(xié)同作用 刺激眼眶組織的脂肪生成刺激眼眶組織的脂肪生成 危危 險(xiǎn)險(xiǎn) 因因 素素 性別性別 TAO TAO好發(fā)于女性，但男性更能進(jìn)展到嚴(yán)重狀態(tài)好發(fā)于女性，但男

3、性更能進(jìn)展到嚴(yán)重狀態(tài) 治療方案治療方案 放射碘治療會(huì)加重放射碘治療會(huì)加重TAOTAO的程度的程度 TSHRTSHR抗體水平抗體水平 嚴(yán)重性及活動(dòng)性與抗體水平有關(guān)嚴(yán)重性及活動(dòng)性與抗體水平有關(guān) 遺傳、藥物、逐漸增長(zhǎng)的年齡及壓力遺傳、藥物、逐漸增長(zhǎng)的年齡及壓力 眼球運(yùn)動(dòng)障礙眼球運(yùn)動(dòng)障礙 角膜外露角膜外露 軟組織炎癥軟組織炎癥 視神經(jīng)損傷視神經(jīng)損傷 突眼突眼 眼瞼攣縮眼瞼攣縮 Graves眼病的診斷 是不是 1997年美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（ATA）的Graves眼病分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 是否活動(dòng) 2008年GO歐洲研究組（EUGOGO）提出的判斷GO活動(dòng) 的評(píng)分方法（clinical activity score,CA

4、S） 嚴(yán)重程度 2008年EUGOGO提出GO病情嚴(yán)重度評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 分級(jí) 定義 英文縮寫(xiě) 0 無(wú)體征或癥狀 N no signs or symptoms 1 僅有體征 O only signs 2 軟組織受累 S soft-tissue involvement 3 眼球前突 P proptosis 4 眼外肌受累 E extraocular muscle involvement 5 角膜受累 C corneal involvement 6 視力喪失 S sight loss Graves眼病分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（ATA） NO SPECS 分級(jí) 定義 英文縮寫(xiě) 0 無(wú)體征或癥狀 N no signs or

5、symptoms 1 僅有體征 O only signs 2 軟組織受累 S soft-tissue involvement 3 眼球前突 P proptosis 4 眼外肌受累 E extraocular muscle involvement 5 角膜受累 C corneal involvement 6 視力喪失 S sight loss Graves眼病分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（ATA） NO SPECS Graves眼病的體征與癥狀眼病的體征與癥狀 患者患者 (%) 體征體征 眼瞼攣縮眼瞼攣縮91 突眼突眼62 眼外肌功能障礙眼外肌功能障礙43 視神經(jīng)損傷視神經(jīng)損傷 6 癥狀癥狀 眼痛眼痛30 流淚流淚

6、23 復(fù)視復(fù)視19 畏光畏光18 視力模糊視力模糊 8 視力下降視力下降 2 GO？ Yes or No 需達(dá)到3級(jí)以上可以診斷為GO NO SPECT 不是所有的GO 病程都是 由0級(jí)向6級(jí)順序典型發(fā)展 X 評(píng)價(jià)GO活動(dòng)性的指標(biāo) CAS 病程 超聲檢查：提示炎癥或纖維化 MRI: T2信號(hào)增強(qiáng) 奧曲肽掃描 血清/尿標(biāo)志物：GAGs (glycosaminoglycans) 為長(zhǎng)鏈多糖復(fù)合物，可作為GO活動(dòng)性的指標(biāo) EUGOGO推薦的推薦的GO嚴(yán)重度的分級(jí)嚴(yán)重度的分級(jí) (IV, C) 威脅視力威脅視力GO 甲狀腺疾病相關(guān)的視神經(jīng)病甲狀腺疾病相關(guān)的視神經(jīng)病(DON) 和和/或角膜損傷，立即干預(yù)治

7、療是很或角膜損傷，立即干預(yù)治療是很 有必要的。有必要的。 中重度中重度GO GO尚未影響視力，但是對(duì)尚未影響視力，但是對(duì)QoL有很有很 大影響，以評(píng)估外科手術(shù)或免疫抑大影響，以評(píng)估外科手術(shù)或免疫抑 制治療的風(fēng)險(xiǎn)制治療的風(fēng)險(xiǎn) 輕度輕度 GO GO 對(duì)對(duì)QoL影響很小，無(wú)法充分證實(shí)影響很小，無(wú)法充分證實(shí) 外科手術(shù)治療或免疫抑制治療風(fēng)險(xiǎn)外科手術(shù)治療或免疫抑制治療風(fēng)險(xiǎn) 的必要性的必要性 Graves眼病的嚴(yán)重程度評(píng)估 級(jí)別 表現(xiàn)治療 威脅視力角膜受損立即治療 中重度眼瞼攣縮2mm, 中或重度軟組織受累 眼球突出3mm(同種族同性別正常人群) 間斷或持續(xù)性復(fù)視 活動(dòng)期：免疫 抑制治療 非活動(dòng)期：手 術(shù)治

8、療 輕 度輕度眼瞼攣縮2mm 輕度軟組織受累 眼球突出3mm 暫時(shí)性或無(wú)復(fù)視 角膜暴露癥狀對(duì)潤(rùn)眼劑有效 不需免疫抑制 劑或手術(shù)治療 Graves眼病的嚴(yán)重程度評(píng)估 級(jí)別 表現(xiàn)治療 威脅視力角膜受損立即治療 中重度眼瞼攣縮2mm, 中或重度軟組織受累 眼球突出3mm(同種族同性別正常人群) 間斷或持續(xù)性復(fù)視 活動(dòng)期：免疫 抑制治療 非活動(dòng)期：手 術(shù)治療 輕 度輕度眼瞼攣縮2mm 輕度軟組織受累 眼球突出5 nmol/L； 治療前活動(dòng)性GO；治療后TSH升高 GO惡化率 （%） 維持甲狀腺功能正常 EUGOGO 關(guān)于甲狀腺功能和關(guān)于甲狀腺功能和GO的推薦的推薦 EUGOGO 關(guān)于甲狀腺功能和關(guān)于甲

9、狀腺功能和GO的推薦的推薦 治療時(shí)機(jī) 病情的輕重和疾病的活動(dòng)性是決定患者是否需 要治療的兩項(xiàng)重要指標(biāo) Bartley觀察120名患者，89%的患者病情輕微、 穩(wěn)定，不需要任何治療或僅需支持療法 輕度GO的治療 “觀察”策略是否適當(dāng)？ GO是一種自限性疾病 眼局部治療通常有效 輕度GO使用糖皮質(zhì)激素弊大于利 缺乏副作用輕微而有效的治療方法 大多數(shù)輕微GO患者對(duì)自身生活質(zhì)量滿(mǎn)意 威脅視力威脅視力GO (DON)的治療的治療 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素(GCs)治療與外科眶內(nèi)減壓手術(shù)是唯一被證實(shí)治療與外科眶內(nèi)減壓手術(shù)是唯一被證實(shí) 治療治療DON有效的有效的 方法方法(III, B) 靜脈糖皮質(zhì)激素靜脈糖皮

10、質(zhì)激素(iv GCs)是治療是治療DON的一線(xiàn)用藥的一線(xiàn)用藥(III, B) 如果糖皮質(zhì)激素治療如果糖皮質(zhì)激素治療1-2周后效果欠佳，或出現(xiàn)了明顯的周后效果欠佳，或出現(xiàn)了明顯的 副作用，應(yīng)及時(shí)行眶內(nèi)減壓手術(shù)副作用，應(yīng)及時(shí)行眶內(nèi)減壓手術(shù) (IV, C) 糖皮質(zhì)激素治療與減壓手術(shù)均應(yīng)在專(zhuān)科治療中心由專(zhuān)業(yè)人糖皮質(zhì)激素治療與減壓手術(shù)均應(yīng)在專(zhuān)科治療中心由專(zhuān)業(yè)人 員進(jìn)行員進(jìn)行 (IV, C) 中重度中重度GO的治療的治療 已確立的治療方法已確立的治療方法 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 眶部放射線(xiàn)治療眶部放射線(xiàn)治療 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合眶部放射線(xiàn)治療糖皮質(zhì)激素聯(lián)合眶部放射線(xiàn)治療 非公認(rèn)的治療方法非公認(rèn)的治療方法 環(huán)孢菌素

11、環(huán)孢菌素 免疫球蛋白靜點(diǎn)免疫球蛋白靜點(diǎn) 生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物 抗氧化劑抗氧化劑 細(xì)胞抑制因子細(xì)胞抑制因子 利妥昔單抗利妥昔單抗 糖皮質(zhì)激素治療 原 理 免疫抑制作用 非特異抗炎作用 抑制成纖維細(xì)胞分泌GAG，抑制GAG合成 干擾T/B 細(xì)胞作用 減少炎癥局部中性粒細(xì)胞、 單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的募集 抑制免疫活性細(xì)胞、細(xì) 胞介質(zhì)釋放 不同GC給藥方法的療效 方法（時(shí)間） 病例數(shù) 有效病例數(shù)（率） 口服用藥 （195896） 212 133 （63%） 甲強(qiáng)龍沖擊（198798） 157 121 （77%） 球后注射 （196687） （25%） 有效率: 球后注射低于全身用藥；口服低于靜脈

12、用藥 口服與靜脈糖皮質(zhì)激素治療療效的比較口服與靜脈糖皮質(zhì)激素治療療效的比較 N. of patients 口服與靜點(diǎn)糖皮質(zhì)激素治療的比較口服與靜點(diǎn)糖皮質(zhì)激素治療的比較 % 糖皮質(zhì)激素的治療劑量 口服：潑尼松4080mg/d，分次口服，持續(xù)24周。 然后每24周減量2.510mg。如果減量后癥狀加重， 要減慢減量速度。糖皮質(zhì)激素治療需要持續(xù)312個(gè)月 靜脈：甲潑尼龍5001000mg加入生理鹽水靜滴沖擊 治療，隔日1次，連用3次?？倓┝坎怀^(guò)4.56.0g 靜脈糖皮質(zhì)激素治療 廣泛應(yīng)用 不同研究中GC累積劑量為1-21g 醋酸甲強(qiáng)龍大劑量沖擊療法（0.5-1g/日） 炎性癥狀和視神經(jīng)受累能得到滿(mǎn)

13、意療效 眼外肌受累和突眼沒(méi)有取得理想療效 重度GO的療效好于輕度GO，尤治療前TRAb（+）者 在長(zhǎng)期治療的患者中，出現(xiàn)Cushing面容， 糖尿病，憂(yōu)郁，慢性病的復(fù)發(fā)，感染，高 血壓，低鉀血癥，骨質(zhì)疏松，體重增加， 胃潰瘍，多毛，白內(nèi)障等。嚴(yán)重者發(fā)生股 骨頭壞死、嚴(yán)重肝細(xì)胞壞死 糖皮質(zhì)激素治療副作用 使用前簽署知情同意書(shū)！ 糖皮質(zhì)激素治療小結(jié) GC適用于活動(dòng)期的患者，可改善視神經(jīng)損傷，阻止適用于活動(dòng)期的患者，可改善視神經(jīng)損傷，阻止 軟組織的炎癥反應(yīng)，改善尚未纖維化的眼外肌的運(yùn)軟組織的炎癥反應(yīng)，改善尚未纖維化的眼外肌的運(yùn) 動(dòng)功能，但并不能明顯改善眼球突出的癥狀，早期動(dòng)功能，但并不能明顯改善眼球

14、突出的癥狀，早期 治療效果明顯提示疾病預(yù)后良好治療效果明顯提示疾病預(yù)后良好 GC靜脈給藥效果優(yōu)于口服；口服用藥優(yōu)于局部用藥?kù)o脈給藥效果優(yōu)于口服；口服用藥優(yōu)于局部用藥 GC應(yīng)用應(yīng)在醫(yī)生的嚴(yán)密監(jiān)控下，利于觀察療效，及應(yīng)用應(yīng)在醫(yī)生的嚴(yán)密監(jiān)控下，利于觀察療效，及 時(shí)發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥，預(yù)防不恰當(dāng)?shù)耐Ｋ幓驕p量引起的時(shí)發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥，預(yù)防不恰當(dāng)?shù)耐Ｋ幓驕p量引起的GO 的復(fù)發(fā)的復(fù)發(fā) 中到重度GO的治療（活動(dòng)期） 甲潑尼龍一個(gè)療程累積劑量不超過(guò)8克 大劑量GC靜脈注射治療的患者，首先應(yīng)排除肝功障礙， 消化性潰瘍史，糖尿病，泌尿系感染，青光眼，并監(jiān) 測(cè)副作用 長(zhǎng)期（3月）口服GC（每日用量5mg潑尼松或等當(dāng) 量其他GC）的

15、患者或靜脈使用GC的患者，建議服用 雙磷酸鹽類(lèi) 活動(dòng)期患者如伴有復(fù)視或眼動(dòng)障礙可考慮眶部放射治 療。低累計(jì)劑量10Gy與20Gy相比同樣有效，但耐受 性更好。不推薦累積劑量20Gy的眶部放療 手術(shù)治療GO的時(shí)機(jī)和順序 先后順序：眶減壓術(shù)、斜視手術(shù)、眼瞼延長(zhǎng)術(shù)、 眼袋/去皺術(shù) 眼部美容手術(shù)應(yīng)在GO穩(wěn)定至少6個(gè)月進(jìn)行 前面手術(shù)的副作用可能影響后續(xù)手術(shù)的效果 DON的治療 GC和眼眶減壓術(shù)被證明是對(duì)DON有效的方法 大劑量的GC可作為DON的一線(xiàn)治療方案 經(jīng)GC12周治療后，如果無(wú)效果或效果低微，或 出現(xiàn)類(lèi)固醇顯著副作用，可以施行眼眶減壓術(shù) 如果有DON或者角膜損傷的患者不能耐受GC治療， 應(yīng)盡快施

16、行眼眶減壓術(shù) 治療治療GO的新療法的新療法 靶目標(biāo)靶目標(biāo)藥物藥物 T-淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞CD3 MAb, CD52 Mab (阿侖珠單抗阿侖珠單抗) CTLA-4 抗原抗原CTLA-4 Ig (阿巴他塞阿巴他塞) Blockade of adipogenesisPPARg 拮抗劑拮抗劑 細(xì)胞白介素細(xì)胞白介素-6anti-IL-6 Ab (MRA) 細(xì)胞白介素細(xì)胞白介素-1IL-1 受體拮抗劑受體拮抗劑 (阿那白滯素阿那白滯素) 腫瘤細(xì)胞壞死因子腫瘤細(xì)胞壞死因子-a英夫利昔單抗英夫利昔單抗,阿達(dá)木單抗阿達(dá)木單抗,依那西普依那西普 B-淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞CD20 Mab (利妥昔單抗利妥昔單抗) 生長(zhǎng)

17、抑素受體生長(zhǎng)抑素受體生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物 IGF-1 受體受體, TSH 受體受體?生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物? ?甲狀腺全切甲狀腺全切? 氧化損傷氧化損傷抗氧化劑抗氧化劑 甲狀腺全切甲狀腺全切 原理原理: 去除自身反應(yīng)T淋巴細(xì)胞與相關(guān)抗原對(duì)GO治療有益 缺點(diǎn)缺點(diǎn): 雖然甲狀腺切除GO還可能會(huì)繼續(xù)進(jìn)展 目前研究狀態(tài)目前研究狀態(tài):目前暫缺少前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究 謝 謝！ TAOTAO發(fā)病率發(fā)病率- -年齡與性別關(guān)系年齡與性別關(guān)系 Graves病病 女：男女：男 2.57 : 1（常用（常用4：1） 年齡年齡 20歲歲40歲多見(jiàn)歲多見(jiàn) TAO 女：男女：男 1.82.5：1 男性患者傾

18、向年齡大和病情嚴(yán)重男性患者傾向年齡大和病情嚴(yán)重 年齡：年齡：4050歲多見(jiàn)歲多見(jiàn) Graves眼病的診斷 是不是 1997年美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（ATA）的Graves眼病分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 是否活動(dòng) 2008年GO歐洲研究組（EUGOGO）提出的判斷GO活動(dòng) 的評(píng)分方法（clinical activity score,CAS） 嚴(yán)重程度 2008年EUGOGO提出GO病情嚴(yán)重度評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) Graves眼病的嚴(yán)重程度評(píng)估 級(jí)別 表現(xiàn)治療 威脅視力角膜受損立即治療 中重度眼瞼攣縮2mm, 中或重度軟組織受累 眼球突出3mm(同種族同性別正常人群) 間斷或持續(xù)性復(fù)視 活動(dòng)期：免疫 抑制治療 非活動(dòng)期：手 術(shù)治療 輕 度輕度眼瞼攣縮2mm 輕度軟組織受累 眼球突出3mm 暫時(shí)性或無(wú)復(fù)視 角膜暴露癥狀對(duì)潤(rùn)眼劑有效 不需免疫抑制 劑或手術(shù)治療 威脅視力威脅視力GO (DON)的治療的治療 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素(GCs)治療與外科眶內(nèi)減壓手術(shù)是唯一被證實(shí)治療與外科眶內(nèi)減壓手術(shù)是唯一被證實(shí) 治療治療DON有效的有效的 方法方法(III, B) 靜脈糖皮質(zhì)激素靜脈糖皮質(zhì)激素(iv GCs)是治療是治療DON的一線(xiàn)用藥的一線(xiàn)用藥(II