[分享]化療致骨髓抑制的分級和處理

1、 分享 化療致骨髓抑制的分級和處理化療致骨髓抑制的分級和處理一、定義骨髓抑制是指骨髓中的血細胞前體的活性下降。血流里的紅細胞和白細胞都源于骨髓中的干細胞。血流里的血細胞壽命短，常 常需要不斷補充。為了達到及時補充的目的，作為血細胞前體的干細胞必須快速分 裂?；瘜W治療 (Chemotherapy) 和放射治療 (radiation) 、以及許多其它抗腫瘤治療 方法，都是針對快速分裂的細胞，因而常常導致正常骨髓細胞受抑。骨髓抑制是多 數(shù)化療藥的常見毒性反應?；熓菒盒阅[瘤的主要治療方法之一，骨髓抑制是其主 要的副作用。骨髓抑制不僅延緩化療的進行而影響治療效果，而且可能導致并發(fā)癥 而危及患者生命。一

2、些惡性腫瘤患者或許不會很快死于疾病本身，卻可能由于骨髓 抑制致命。因此，及時發(fā)現(xiàn)骨髓抑制并給予相應處理是化療的重要環(huán)節(jié)。二、診斷與鑒別診斷 骨髓抑制通常發(fā)生在化療后。因粒細胞平均生存時間最短，約為 6-8 小時，因 此骨髓抑制常最先表現(xiàn)為白細胞下降 ;血小板平均生存時間約為 5-7 天，其下降出 現(xiàn)較晚較輕 ; 而紅細胞平均生存時間為 120 天，受化療影響較小，下降通常不明 顯。多數(shù)化療藥物所致的骨髓抑制，通常見于化療后 1-3 周，約持續(xù) 2-4 周逐漸恢 復，并以白細胞下降為主，可有伴血小板下降，少數(shù)藥如健擇、卡鉑、絲裂霉素等 則以血小板下降為主。所以在化療后可檢測白細胞和血小板的數(shù)量來

3、判斷是否發(fā)生 了骨髓抑制。三、骨髓抑制的分度目前化療后骨髓抑制的分度采用的是世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性 反應分度標準 (表 1) 。以前對紅系抑制的關注較少，原因在于貧血的處理相對簡單 而且見效迅速，輸血或輸入濃縮紅細胞均可。但實際上貧血不僅使患者的組織乏氧導致一般狀 況差，而且還可能降低放療或化療的效果。對粒系抑制而言，中性粒細胞絕對值比 白細胞總數(shù)更為重要。注意兩個關鍵節(jié)點：一是中性粒細胞絕對值低于1 X 109/L , 二是血小板計數(shù)低于50 X 109/L。它們分別是3度粒細胞減少和3度血小板減少 的臨界點,是容易出現(xiàn)并發(fā)癥的信號,也是需要給予干預的指征。表 1 化療后骨髓抑

4、制的分度0 1 2 3 4 血紅蛋白(g/L) ?110 109-95 94-80 79-65 65 白細胞(109/L) ?4.0 3.9-3.0 2.9-2.0 1.9-1.0 1.0粒細胞 (109/L) ? 2.0 1.9-1.5 1.4-1.00.9-0.5 0.5 血小板 (109/L) ? 100 99-75 74-50 49-25 25一般認為,粒細胞的減少通常開始于化療停藥后一周,至停藥 10-14日達到最 低點，在低水平維持23天后緩慢回升，至第2128天恢復正常，呈U型。血小板 降低比粒細胞降低出現(xiàn)稍晚,也在兩周左右下降到最低值,其下降迅速,在谷底停 留時間較短即迅速回升

5、，呈 V型。紅細胞下降出現(xiàn)的時間更晚。化療后骨髓抑制的規(guī)律具有以下意義 ：(1) 它限定化療療程的間隔時間。理論 上，化療應該在最短時間內施以最強劑量，以迅速抑制或殺滅腫瘤細胞。但化療后 骨髓抑制的恢復需要時間，故很多化療是 34周進行一次;(2) 涉及對2度骨髓抑制 的處理。對于 3 度和 4度骨髓抑制必須給予干預已經成為共識，但對于 2度骨髓抑 制，何時必須干預，何時可以短暫觀察則較為困惑。利用上述規(guī)律，有助于決策 ( 后述);(3) 有助于及早發(fā)現(xiàn)骨髓抑制。根據化療后骨髓抑制的規(guī)律后，能及早發(fā)現(xiàn) 這一問題并行相應處理?；熀竺績商鞕z查一次血常規(guī)即可達到這一目的。二、骨髓抑制作用突出的常用

6、化療藥物、病理生理及一般處理原則化療藥物針對的是生長活躍的細胞。除惡性腫瘤細胞外，骨髓造血干細胞、消 化道粘膜、皮膚及其附屬器、子宮內膜和卵巢等器官或組織的細胞更新亦較快，這 是化療藥物導致相應不良反應的組織學基礎?？梢哉J為，幾乎所有化療藥物都具有 骨髓抑制作用，差別僅在于程度而已。在常用化療藥物中，烷化劑 （ 環(huán)磷酰胺、氮 芥等）和鬼臼毒素（VP16）的骨髓抑制作用較強。在鉑類藥物中，卡鉑的腎臟毒性小 于順鉑，但其骨髓抑制的作用強于后者。紫杉醇類藥物的主要副作用是過敏反應和 周圍神經炎，骨髓抑制作用尚不及烷化劑，但多烯紫杉醇 （泰索蒂）的骨髓抑制作用 較強。拓泊替康的骨髓抑制作用很強，曾與卡

7、鉑聯(lián)合用于大劑量化療加外周血造血 干細胞移植時骨髓動員前的抑制藥物。下列“順口溜”或許有助記憶 : 順鉑稍弱卡 鉑強，鬼臼毒素不謙讓，紫杉不若烷劑狠，托泊替康堪稱王。三、化療后貧血的處理關于輸入濃縮紅細胞 4: 輸入濃縮紅細胞的優(yōu)點是能迅速提高貧血患者的攜氧 能力，缺點是存在輸血相關的風險。當血紅蛋白達到 7080g/L 時，絕大多數(shù)患者 的攜氧能力正常。對于化療患者，如果有明顯乏力、氣短、心動過速等，有輸血指 征。如果患者血紅蛋白為 70g/L ，每單位濃縮紅細胞可增加 10g/L 的血紅蛋白。關于重組人促紅細胞生成素（促紅素，EPO的應用:EPO是由肝臟和腎臟合成的 激素，能調節(jié)紅細胞的生

8、成。很多化療藥物都不同程度地影響腎功能 （尤其是鉑類 藥物），從而引起促紅素分泌減少。因此，促紅素尤其適用腎功能有損害的患者， 或對輸血相關風險顧慮過多的患者。用法為促紅素 150u/kg 皮下注射，每周三 次。使用的同時應該補充鐵劑和維生素 B12 、葉酸等。當血紅蛋白高于 80g/L 或 紅細胞壓積大于 40%后應停藥。副作用少見。四、化療后感染的預防及粒細胞減少的處理關于抗生素的使用 :（1） 何時用,一般認為，對于粒細胞減少伴有發(fā)熱的患者， 均使用抗生素 ; 對于 4 度骨髓抑制的患者，無論有無發(fā)熱，均必須預防性使用抗生 素。(2) 用什么, 理論上抗生素的使用應該以藥敏為依據，但實際

9、工作中很難實現(xiàn)， 故多為經驗性用藥。通常用廣譜抗生素，特別是需要涵蓋革蘭氏陰性菌和厭氧菌， 如三代或四代頭孢菌素。 (3)何時停,如果患者有發(fā)熱，應在發(fā)熱消退至少 48 小時后停 ; 如果患者為 4 度粒 細胞減少但無發(fā)熱，待粒細胞上升至正常后可停用。關于重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)的應用:G-CSF的人工合成被認為是惡 性腫瘤化療的重要里程碑，如何使用好這一類藥物對于保障化療的進行非常重要。(1) 何時用 , 對于 3 和 4 度粒細胞減少，必須使用。對于 I 度粒細胞減少，原則上不 用;對于 2 度粒細胞減少，是否應用基于兩點 : 查歷史，即檢查患者是否有 3 度以上 骨髓抑制的

10、歷史。如果有，則需要使用 ; 觀現(xiàn)狀，即明確患者目前處于化療后的時 間。如果化療后很快出現(xiàn) 2度骨髓抑制 (兩周以內)，尤其是患者有 3度以上粒細胞 減少歷史，最好使用。如果患者是在化療兩周以后出現(xiàn) 2 度粒細胞減少，而此前又 沒有3度以上骨髓抑制的歷史，則可以密切觀察，暫時不用。 (2)如何用, A. 治療 性:57ug/kg/d，如果按體重平均50kg計算，一般用300ug/d;主要用于3,4度粒 細胞減少;B.預防性:3-5ug/kg/d ，一般用150ug/d，主要用于此前有過4度骨髓 抑制歷史的患者，或者為了保障短療程高密度化療 (如周療)的進行。通常自化療結 束后48小時開始使用。

11、 C “對付性”:如前所述，對于 I 度粒細胞減少，原則上不 用。但如果患者即將化療而又顧慮很大，為了安慰患者和規(guī)避風險，有時也使用 G-CSF 150ug 12天。一般不提倡這種用法。 (3)何時停,對于治療性使用，應在中 性粒細胞絕對值連續(xù)兩次大于 10*109/L 后停藥。然而，臨床上很多患者由于反復 化療，兩次中性粒細胞絕對值大于上述標準比較困難，故當白細胞總數(shù)兩次超過 10X109/L亦可考慮停藥。對于預防性使用，應在下次化療前48小時停用。五、化療后血小板減少的處理關于血小板減少患者的護理 : 對于血小板減少而言，護理與藥物同等重要。應 注意以下問題 :(1) 減少活動，防止受傷，

12、必要時絕對臥床 ;(2) 避免增加腹壓的動 作，注意通便和鎮(zhèn)咳 ;(3) 減少粘膜損傷的機會 : 進軟食，禁止掏鼻挖耳等行為，禁 止刷牙，用口腔護理代替。 (4) 鼻出血的處理 : 如果是前鼻腔，可采取壓迫止血。如 果是后鼻腔，則需要請耳鼻喉科會診，進行填塞 ;(5) 顱內出血的觀察 : 注意患者神 志、感覺和運動的變化及呼吸節(jié)律的改變。關于單采血小板的使用 : 輸注單采血小板能迅速提升血小板數(shù)量，從而防止在 血小板最低階段出血的發(fā)生。如果患者有 3 度血小板減少而且有出血傾向，則應輸 注單采血小板 ;如果患者為 4 度血小板減少，無論有無出血傾向，均應使用。一般而言，一單 位單采血小板可提高

13、血小板計數(shù) 12 萬左右。然而，外源性血小板的壽命通常僅能 維持 72 小時左右，而且反復輸入后患者體內會產生抗體。因此，近年出現(xiàn)了一些 新型藥物，如重組人促血小板生成素。關于重組人促血小板生成素(TPO)的應用:TPO為特異性的巨核細胞生長因子， 作用于血小板生成階段的多個環(huán)節(jié)，能減少單采血小板的輸入量和夠縮短血小板降 低持續(xù)的時間。用法為 300 Iu/kg/d ， (15000u/d) 皮下注射， 7 天為一療程。當血 小板計數(shù)超過50X109/L可停用。其不足之處是起效較慢，通常需要連續(xù)使用5天以后才有效果，故在有 4 度血小板減少歷史的患者中預防性使用，其效果可能更 好，有關的臨床試

14、驗正在進行之中。 最后，用如下一段話作為骨髓抑制處理的小 結 : 一度觀察二考量，三度四度措施上 ; 糾正貧血抗感染，防止出血心不慌 ; 提升粒 系有講究，抗菌藥物譜要廣 ; 單采救急一根草，創(chuàng)新藥物接力棒。化療藥物對血液系統(tǒng)抑制主要有以下及各方面理論。 1.損傷腫瘤細胞DNA影 響細胞分裂導致細胞凋亡。2.抑制細胞RNA合成。3.影響蛋白質合成的抗腫瘤。這 三個方面。骨髓中各種細胞對化療藥的敏感性決定于它們半率期長短，白細胞半衰 期最短僅 6 小時，因此最容易引起白細胞減少 ;血小板的半衰期為 5,7 天，較易引 起減少; 紅細胞的半衰期長達 120天，因此紅細胞系干細胞數(shù)減少，不易從外周紅

15、 細胞計數(shù)中反應出來。有一類化療藥如 : 亞硝脲類、絲裂霉素類、放線菌素 D 等 對增殖及不增值的造血細胞均有影響，因此可以出現(xiàn)全血細胞減少，骨髓抑制 (PANCYTOPENIA)還有少數(shù)藥對骨髓無毒性作用，如：博來霉素、長春新鹼、強的 松及 L, 門冬酰胺酶等少數(shù)抗腫瘤藥。故在用藥時要考慮到化療藥藥物作用特點。目前治療肺癌的藥物主要有 ：1. 烷化劑類：環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺 ;2. 長春鹼類： 長春花鹼酰胺、異長春花鹼、長春新鹼。 3. 抗生素類：絲裂霉素。4.鬼臼類：鬼臼 乙叉甙、鬼臼曬分甙。 5.阿霉素類：阿霉素、表阿霉素。鉑類 ：順氯氨鉑、卡鉑。下 面分別對以上臨床常用藥進行分述:1.

16、烷化劑的細胞毒作用主要是 DNA受到烷化， 影響細胞分裂，DNA結構受到破壞的結果。雙功能基團烷化劑比單功能基團烷化劑 為強。烷化劑還可導致異常核鹼基配對，導致細胞變異。還可脫票林導致DAN分子斷裂。以上作用機制大多可使細胞死亡，有些可修復形成耐藥細胞株。烷化劑屬于 周期非特異性藥物，對 G1、S、G2 M及GO期細胞均有作用，以G1、G2 S為主。 藥理特點 :?1 抗腫瘤作用 為廣譜抗腫瘤藥物 ?2免疫調節(jié)作用 在不同條件下對體液 及細胞免疫反應可產生抑制或增強 ?3藥物相互作用 與 P,45O 強的松龍 氯霉素 都有相互作用。 2. 其作用機制是是腫瘤細胞的有絲分裂停止于中期，可引起核崩

17、 裂。代謝特點 : 患者使用本藥后 5,1O 天白細胞可降低至最低值， 1,2 周后不能完全 恢復正常，兩次給藥時間不得短于一周。 3. 絲裂霉素中含有三個活性基團，他們是 苯醌、氨甲?；鶊F、乙烯亞胺?？梢种撇溉閯游锛澳[瘤細胞的DNA合成，高濃度時可使已形成的DNA崩解。作用特點: 此藥毒副作用較大，骨髓抑制是常見的劑量 , 限制性毒性，一般于停藥 后 2,4 周恢復。 4. 與長春鹼類一樣為植物來源，它不引起腫瘤細胞的分裂中期停 止，而是作用于細胞周期的較早階段，可使 S及G2期延緩，阻止細胞周期于 G2 期。其作用特點 :對小細胞肺癌有明顯作用常與順鉑合用治 ; 胞后幾乎所有藥物結合 于核

18、蛋白部分。通過損傷 DNA及抑制重要生化酶而導致細胞死亡。對 S期的細胞有 最大殺傷作用。巴比妥可增加期藥物毒性。治療肺癌的化療藥物及其作用特點，現(xiàn)已明確。在實際臨床工作中，化療藥對 骨髓的抑制作用目前尚無有效的預防或治療方法，在化療過程當中，每周至少檢查 1次白細胞和血小板，若白細胞低于 3X10/L,或血小板低于50X10/L,應暫時停 止治療。若有發(fā)熱等感染癥狀的患者，還應輔助給予抗感染藥物治療。 結合以上 理論，本人通過與實際工作相結合，提出了幾條關于肺癌化療藥物對骨髓的抑制防 治的方法。 1 .從給藥途徑減少藥物毒副作用 ;通過介入局部化療既可以提高局部藥 物濃度，又可減少腫瘤耐藥幾率。特別是肺癌癌患者的介入化療，臨床取得了良好 的療效。如小細胞肺癌患者采取口服鬼臼乙叉甙，較靜脈注射明顯提高患者生活質 量，減少毒副作用。 2.設計最合理的給藥方案 ;間歇給藥 （除少數(shù)如:6, 巰基嘌呤、 連黑霉素）大多數(shù)采取間歇給藥。因腫瘤中有大量細胞處于DNA合成期，而正常骨髓中少量細