[分享]化療致骨髓抑制的分級和處理

1、 分享 化療致骨髓抑制的分級和處理化療致骨髓抑制的分級和處理一、定義骨髓抑制是指骨髓中的血細(xì)胞前體的活性下降。血流里的紅細(xì)胞和白細(xì)胞都源于骨髓中的干細(xì)胞。血流里的血細(xì)胞壽命短，常 常需要不斷補(bǔ)充。為了達(dá)到及時(shí)補(bǔ)充的目的，作為血細(xì)胞前體的干細(xì)胞必須快速分 裂?；瘜W(xué)治療 (Chemotherapy) 和放射治療 (radiation) 、以及許多其它抗腫瘤治療 方法，都是針對快速分裂的細(xì)胞，因而常常導(dǎo)致正常骨髓細(xì)胞受抑。骨髓抑制是多 數(shù)化療藥的常見毒性反應(yīng)?；熓菒盒阅[瘤的主要治療方法之一，骨髓抑制是其主 要的副作用。骨髓抑制不僅延緩化療的進(jìn)行而影響治療效果，而且可能導(dǎo)致并發(fā)癥 而危及患者生命。一

2、些惡性腫瘤患者或許不會很快死于疾病本身，卻可能由于骨髓 抑制致命。因此，及時(shí)發(fā)現(xiàn)骨髓抑制并給予相應(yīng)處理是化療的重要環(huán)節(jié)。二、診斷與鑒別診斷 骨髓抑制通常發(fā)生在化療后。因粒細(xì)胞平均生存時(shí)間最短，約為 6-8 小時(shí)，因 此骨髓抑制常最先表現(xiàn)為白細(xì)胞下降 ;血小板平均生存時(shí)間約為 5-7 天，其下降出 現(xiàn)較晚較輕 ; 而紅細(xì)胞平均生存時(shí)間為 120 天，受化療影響較小，下降通常不明 顯。多數(shù)化療藥物所致的骨髓抑制，通常見于化療后 1-3 周，約持續(xù) 2-4 周逐漸恢 復(fù)，并以白細(xì)胞下降為主，可有伴血小板下降，少數(shù)藥如健擇、卡鉑、絲裂霉素等 則以血小板下降為主。所以在化療后可檢測白細(xì)胞和血小板的數(shù)量來

3、判斷是否發(fā)生 了骨髓抑制。三、骨髓抑制的分度目前化療后骨髓抑制的分度采用的是世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性 反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn) (表 1) 。以前對紅系抑制的關(guān)注較少，原因在于貧血的處理相對簡單 而且見效迅速，輸血或輸入濃縮紅細(xì)胞均可。但實(shí)際上貧血不僅使患者的組織乏氧導(dǎo)致一般狀 況差，而且還可能降低放療或化療的效果。對粒系抑制而言，中性粒細(xì)胞絕對值比 白細(xì)胞總數(shù)更為重要。注意兩個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)：一是中性粒細(xì)胞絕對值低于1 X 109/L , 二是血小板計(jì)數(shù)低于50 X 109/L。它們分別是3度粒細(xì)胞減少和3度血小板減少 的臨界點(diǎn),是容易出現(xiàn)并發(fā)癥的信號,也是需要給予干預(yù)的指征。表 1 化療后骨髓抑

4、制的分度0 1 2 3 4 血紅蛋白(g/L) ?110 109-95 94-80 79-65 65 白細(xì)胞(109/L) ?4.0 3.9-3.0 2.9-2.0 1.9-1.0 1.0粒細(xì)胞 (109/L) ? 2.0 1.9-1.5 1.4-1.00.9-0.5 0.5 血小板 (109/L) ? 100 99-75 74-50 49-25 25一般認(rèn)為,粒細(xì)胞的減少通常開始于化療停藥后一周,至停藥 10-14日達(dá)到最 低點(diǎn)，在低水平維持23天后緩慢回升，至第2128天恢復(fù)正常，呈U型。血小板 降低比粒細(xì)胞降低出現(xiàn)稍晚,也在兩周左右下降到最低值,其下降迅速,在谷底停 留時(shí)間較短即迅速回升

5、，呈 V型。紅細(xì)胞下降出現(xiàn)的時(shí)間更晚?；熀蠊撬枰种频囊?guī)律具有以下意義 ：(1) 它限定化療療程的間隔時(shí)間。理論 上，化療應(yīng)該在最短時(shí)間內(nèi)施以最強(qiáng)劑量，以迅速抑制或殺滅腫瘤細(xì)胞。但化療后 骨髓抑制的恢復(fù)需要時(shí)間，故很多化療是 34周進(jìn)行一次;(2) 涉及對2度骨髓抑制 的處理。對于 3 度和 4度骨髓抑制必須給予干預(yù)已經(jīng)成為共識，但對于 2度骨髓抑 制，何時(shí)必須干預(yù)，何時(shí)可以短暫觀察則較為困惑。利用上述規(guī)律，有助于決策 ( 后述);(3) 有助于及早發(fā)現(xiàn)骨髓抑制。根據(jù)化療后骨髓抑制的規(guī)律后，能及早發(fā)現(xiàn) 這一問題并行相應(yīng)處理。化療后每兩天檢查一次血常規(guī)即可達(dá)到這一目的。二、骨髓抑制作用突出的常用

6、化療藥物、病理生理及一般處理原則化療藥物針對的是生長活躍的細(xì)胞。除惡性腫瘤細(xì)胞外，骨髓造血干細(xì)胞、消 化道粘膜、皮膚及其附屬器、子宮內(nèi)膜和卵巢等器官或組織的細(xì)胞更新亦較快，這 是化療藥物導(dǎo)致相應(yīng)不良反應(yīng)的組織學(xué)基礎(chǔ)?？梢哉J(rèn)為，幾乎所有化療藥物都具有 骨髓抑制作用，差別僅在于程度而已。在常用化療藥物中，烷化劑 （ 環(huán)磷酰胺、氮 芥等）和鬼臼毒素（VP16）的骨髓抑制作用較強(qiáng)。在鉑類藥物中，卡鉑的腎臟毒性小 于順鉑，但其骨髓抑制的作用強(qiáng)于后者。紫杉醇類藥物的主要副作用是過敏反應(yīng)和 周圍神經(jīng)炎，骨髓抑制作用尚不及烷化劑，但多烯紫杉醇 （泰索蒂）的骨髓抑制作用 較強(qiáng)。拓泊替康的骨髓抑制作用很強(qiáng)，曾與卡

7、鉑聯(lián)合用于大劑量化療加外周血造血 干細(xì)胞移植時(shí)骨髓動員前的抑制藥物。下列“順口溜”或許有助記憶 : 順鉑稍弱卡 鉑強(qiáng)，鬼臼毒素不謙讓，紫杉不若烷劑狠，托泊替康堪稱王。三、化療后貧血的處理關(guān)于輸入濃縮紅細(xì)胞 4: 輸入濃縮紅細(xì)胞的優(yōu)點(diǎn)是能迅速提高貧血患者的攜氧 能力，缺點(diǎn)是存在輸血相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)血紅蛋白達(dá)到 7080g/L 時(shí)，絕大多數(shù)患者 的攜氧能力正常。對于化療患者，如果有明顯乏力、氣短、心動過速等，有輸血指 征。如果患者血紅蛋白為 70g/L ，每單位濃縮紅細(xì)胞可增加 10g/L 的血紅蛋白。關(guān)于重組人促紅細(xì)胞生成素（促紅素，EPO的應(yīng)用:EPO是由肝臟和腎臟合成的 激素，能調(diào)節(jié)紅細(xì)胞的生

8、成。很多化療藥物都不同程度地影響腎功能 （尤其是鉑類 藥物），從而引起促紅素分泌減少。因此，促紅素尤其適用腎功能有損害的患者， 或?qū)斞嚓P(guān)風(fēng)險(xiǎn)顧慮過多的患者。用法為促紅素 150u/kg 皮下注射，每周三 次。使用的同時(shí)應(yīng)該補(bǔ)充鐵劑和維生素 B12 、葉酸等。當(dāng)血紅蛋白高于 80g/L 或 紅細(xì)胞壓積大于 40%后應(yīng)停藥。副作用少見。四、化療后感染的預(yù)防及粒細(xì)胞減少的處理關(guān)于抗生素的使用 :（1） 何時(shí)用,一般認(rèn)為，對于粒細(xì)胞減少伴有發(fā)熱的患者， 均使用抗生素 ; 對于 4 度骨髓抑制的患者，無論有無發(fā)熱，均必須預(yù)防性使用抗生 素。(2) 用什么, 理論上抗生素的使用應(yīng)該以藥敏為依據(jù)，但實(shí)際

9、工作中很難實(shí)現(xiàn)， 故多為經(jīng)驗(yàn)性用藥。通常用廣譜抗生素，特別是需要涵蓋革蘭氏陰性菌和厭氧菌， 如三代或四代頭孢菌素。 (3)何時(shí)停,如果患者有發(fā)熱，應(yīng)在發(fā)熱消退至少 48 小時(shí)后停 ; 如果患者為 4 度粒 細(xì)胞減少但無發(fā)熱，待粒細(xì)胞上升至正常后可停用。關(guān)于重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)的應(yīng)用:G-CSF的人工合成被認(rèn)為是惡 性腫瘤化療的重要里程碑，如何使用好這一類藥物對于保障化療的進(jìn)行非常重要。(1) 何時(shí)用 , 對于 3 和 4 度粒細(xì)胞減少，必須使用。對于 I 度粒細(xì)胞減少，原則上不 用;對于 2 度粒細(xì)胞減少，是否應(yīng)用基于兩點(diǎn) : 查歷史，即檢查患者是否有 3 度以上 骨髓抑制的

10、歷史。如果有，則需要使用 ; 觀現(xiàn)狀，即明確患者目前處于化療后的時(shí) 間。如果化療后很快出現(xiàn) 2度骨髓抑制 (兩周以內(nèi))，尤其是患者有 3度以上粒細(xì)胞 減少歷史，最好使用。如果患者是在化療兩周以后出現(xiàn) 2 度粒細(xì)胞減少，而此前又 沒有3度以上骨髓抑制的歷史，則可以密切觀察，暫時(shí)不用。 (2)如何用, A. 治療 性:57ug/kg/d，如果按體重平均50kg計(jì)算，一般用300ug/d;主要用于3,4度粒 細(xì)胞減少;B.預(yù)防性:3-5ug/kg/d ，一般用150ug/d，主要用于此前有過4度骨髓 抑制歷史的患者，或者為了保障短療程高密度化療 (如周療)的進(jìn)行。通常自化療結(jié) 束后48小時(shí)開始使用。

11、 C “對付性”:如前所述，對于 I 度粒細(xì)胞減少，原則上不 用。但如果患者即將化療而又顧慮很大，為了安慰患者和規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，有時(shí)也使用 G-CSF 150ug 12天。一般不提倡這種用法。 (3)何時(shí)停,對于治療性使用，應(yīng)在中 性粒細(xì)胞絕對值連續(xù)兩次大于 10*109/L 后停藥。然而，臨床上很多患者由于反復(fù) 化療，兩次中性粒細(xì)胞絕對值大于上述標(biāo)準(zhǔn)比較困難，故當(dāng)白細(xì)胞總數(shù)兩次超過 10X109/L亦可考慮停藥。對于預(yù)防性使用，應(yīng)在下次化療前48小時(shí)停用。五、化療后血小板減少的處理關(guān)于血小板減少患者的護(hù)理 : 對于血小板減少而言，護(hù)理與藥物同等重要。應(yīng) 注意以下問題 :(1) 減少活動，防止受傷，

12、必要時(shí)絕對臥床 ;(2) 避免增加腹壓的動 作，注意通便和鎮(zhèn)咳 ;(3) 減少粘膜損傷的機(jī)會 : 進(jìn)軟食，禁止掏鼻挖耳等行為，禁 止刷牙，用口腔護(hù)理代替。 (4) 鼻出血的處理 : 如果是前鼻腔，可采取壓迫止血。如 果是后鼻腔，則需要請耳鼻喉科會診，進(jìn)行填塞 ;(5) 顱內(nèi)出血的觀察 : 注意患者神 志、感覺和運(yùn)動的變化及呼吸節(jié)律的改變。關(guān)于單采血小板的使用 : 輸注單采血小板能迅速提升血小板數(shù)量，從而防止在 血小板最低階段出血的發(fā)生。如果患者有 3 度血小板減少而且有出血傾向，則應(yīng)輸 注單采血小板 ;如果患者為 4 度血小板減少，無論有無出血傾向，均應(yīng)使用。一般而言，一單 位單采血小板可提高

13、血小板計(jì)數(shù) 12 萬左右。然而，外源性血小板的壽命通常僅能 維持 72 小時(shí)左右，而且反復(fù)輸入后患者體內(nèi)會產(chǎn)生抗體。因此，近年出現(xiàn)了一些 新型藥物，如重組人促血小板生成素。關(guān)于重組人促血小板生成素(TPO)的應(yīng)用:TPO為特異性的巨核細(xì)胞生長因子， 作用于血小板生成階段的多個(gè)環(huán)節(jié)，能減少單采血小板的輸入量和夠縮短血小板降 低持續(xù)的時(shí)間。用法為 300 Iu/kg/d ， (15000u/d) 皮下注射， 7 天為一療程。當(dāng)血 小板計(jì)數(shù)超過50X109/L可停用。其不足之處是起效較慢，通常需要連續(xù)使用5天以后才有效果，故在有 4 度血小板減少歷史的患者中預(yù)防性使用，其效果可能更 好，有關(guān)的臨床試

14、驗(yàn)正在進(jìn)行之中。 最后，用如下一段話作為骨髓抑制處理的小 結(jié) : 一度觀察二考量，三度四度措施上 ; 糾正貧血抗感染，防止出血心不慌 ; 提升粒 系有講究，抗菌藥物譜要廣 ; 單采救急一根草，創(chuàng)新藥物接力棒?；熕幬飳ρ合到y(tǒng)抑制主要有以下及各方面理論。 1.損傷腫瘤細(xì)胞DNA影 響細(xì)胞分裂導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。2.抑制細(xì)胞RNA合成。3.影響蛋白質(zhì)合成的抗腫瘤。這 三個(gè)方面。骨髓中各種細(xì)胞對化療藥的敏感性決定于它們半率期長短，白細(xì)胞半衰 期最短僅 6 小時(shí)，因此最容易引起白細(xì)胞減少 ;血小板的半衰期為 5,7 天，較易引 起減少; 紅細(xì)胞的半衰期長達(dá) 120天，因此紅細(xì)胞系干細(xì)胞數(shù)減少，不易從外周紅

15、 細(xì)胞計(jì)數(shù)中反應(yīng)出來。有一類化療藥如 : 亞硝脲類、絲裂霉素類、放線菌素 D 等 對增殖及不增值的造血細(xì)胞均有影響，因此可以出現(xiàn)全血細(xì)胞減少，骨髓抑制 (PANCYTOPENIA)還有少數(shù)藥對骨髓無毒性作用，如：博來霉素、長春新鹼、強(qiáng)的 松及 L, 門冬酰胺酶等少數(shù)抗腫瘤藥。故在用藥時(shí)要考慮到化療藥藥物作用特點(diǎn)。目前治療肺癌的藥物主要有 ：1. 烷化劑類：環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺 ;2. 長春鹼類： 長春花鹼酰胺、異長春花鹼、長春新鹼。 3. 抗生素類：絲裂霉素。4.鬼臼類：鬼臼 乙叉甙、鬼臼曬分甙。 5.阿霉素類：阿霉素、表阿霉素。鉑類 ：順氯氨鉑、卡鉑。下 面分別對以上臨床常用藥進(jìn)行分述:1.

16、烷化劑的細(xì)胞毒作用主要是 DNA受到烷化， 影響細(xì)胞分裂，DNA結(jié)構(gòu)受到破壞的結(jié)果。雙功能基團(tuán)烷化劑比單功能基團(tuán)烷化劑 為強(qiáng)。烷化劑還可導(dǎo)致異常核鹼基配對，導(dǎo)致細(xì)胞變異。還可脫票林導(dǎo)致DAN分子斷裂。以上作用機(jī)制大多可使細(xì)胞死亡，有些可修復(fù)形成耐藥細(xì)胞株。烷化劑屬于 周期非特異性藥物，對 G1、S、G2 M及GO期細(xì)胞均有作用，以G1、G2 S為主。 藥理特點(diǎn) :?1 抗腫瘤作用 為廣譜抗腫瘤藥物 ?2免疫調(diào)節(jié)作用 在不同條件下對體液 及細(xì)胞免疫反應(yīng)可產(chǎn)生抑制或增強(qiáng) ?3藥物相互作用 與 P,45O 強(qiáng)的松龍 氯霉素 都有相互作用。 2. 其作用機(jī)制是是腫瘤細(xì)胞的有絲分裂停止于中期，可引起核崩

17、 裂。代謝特點(diǎn) : 患者使用本藥后 5,1O 天白細(xì)胞可降低至最低值， 1,2 周后不能完全 恢復(fù)正常，兩次給藥時(shí)間不得短于一周。 3. 絲裂霉素中含有三個(gè)活性基團(tuán)，他們是 苯醌、氨甲?；鶊F(tuán)、乙烯亞胺?？梢种撇溉閯游锛澳[瘤細(xì)胞的DNA合成，高濃度時(shí)可使已形成的DNA崩解。作用特點(diǎn): 此藥毒副作用較大，骨髓抑制是常見的劑量 , 限制性毒性，一般于停藥 后 2,4 周恢復(fù)。 4. 與長春鹼類一樣為植物來源，它不引起腫瘤細(xì)胞的分裂中期停 止，而是作用于細(xì)胞周期的較早階段，可使 S及G2期延緩，阻止細(xì)胞周期于 G2 期。其作用特點(diǎn) :對小細(xì)胞肺癌有明顯作用常與順鉑合用治 ; 胞后幾乎所有藥物結(jié)合 于核

18、蛋白部分。通過損傷 DNA及抑制重要生化酶而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。對 S期的細(xì)胞有 最大殺傷作用。巴比妥可增加期藥物毒性。治療肺癌的化療藥物及其作用特點(diǎn)，現(xiàn)已明確。在實(shí)際臨床工作中，化療藥對 骨髓的抑制作用目前尚無有效的預(yù)防或治療方法，在化療過程當(dāng)中，每周至少檢查 1次白細(xì)胞和血小板，若白細(xì)胞低于 3X10/L,或血小板低于50X10/L,應(yīng)暫時(shí)停 止治療。若有發(fā)熱等感染癥狀的患者，還應(yīng)輔助給予抗感染藥物治療。 結(jié)合以上 理論，本人通過與實(shí)際工作相結(jié)合，提出了幾條關(guān)于肺癌化療藥物對骨髓的抑制防 治的方法。 1 .從給藥途徑減少藥物毒副作用 ;通過介入局部化療既可以提高局部藥 物濃度，又可減少腫瘤耐藥幾率。特別是肺癌癌患者的介入化療，臨床取得了良好 的療效。如小細(xì)胞肺癌患者采取口服鬼臼乙叉甙，較靜脈注射明顯提高患者生活質(zhì) 量，減少毒副作用。 2.設(shè)計(jì)最合理的給藥方案 ;間歇給藥 （除少數(shù)如:6, 巰基嘌呤、 連黑霉素）大多數(shù)采取間歇給藥。因腫瘤中有大量細(xì)胞處于DNA合成期，而正常骨髓中少量細(xì)