腫瘤免疫治療

1、-第四類腫瘤治療手段 腫瘤免疫治療 中國每年新增癌癥312萬例(一天8550例)，死亡250萬例; 平均每6分鐘就有一人確診癌癥； 每5個(gè)死亡病人中就有一個(gè)死于癌 癥; 我國腫瘤發(fā)病率每年以3%-5%的速度提高，年均腫瘤醫(yī)療費(fèi)用都在 1500億元以上。 預(yù)計(jì)到2015年我國腫瘤醫(yī)院診療人次將達(dá)到21600萬人次左右，住 院人數(shù)將達(dá)到940萬人左右。 腫瘤免疫治療 手術(shù)放療化療 腫瘤免疫治療 腫瘤免疫治療 免疫: 機(jī)體抵抗或清除有潛在威脅的有害外源物質(zhì)或非正常細(xì)胞的能力; 包括以下功能: 防御入侵病原(病毒、細(xì)菌等)； 清除老舊細(xì)胞(老的紅細(xì)胞等) 和殘損組織(疾病、損傷等)； 識別摧毀非正常細(xì)

2、胞或突變細(xì)胞(抵抗腫瘤發(fā)生)； 排斥“異源”細(xì)胞(比如器官移植)； 病理免疫反應(yīng): 過敏 對無害物質(zhì)的過度免疫反應(yīng)； 自身免疫疾??； 腫瘤免疫治療 腫瘤免疫治療 腫瘤免疫治療 固有免疫（innate immunity） 吞噬細(xì)胞:單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞；抗原提呈細(xì)胞； 樹突狀細(xì)胞(DC):專職抗原提呈細(xì)胞，特異性免疫應(yīng)答啟動者； 自然殺傷細(xì)胞(NK):直接殺傷，或者特異性抗體介導(dǎo)； 自然殺傷T細(xì)胞(NKT):細(xì)胞毒作用和免疫調(diào)節(jié)作用； 其他固有免疫細(xì)胞: 嗜堿性粒細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞等； 適應(yīng)性免疫（adaptive immunity） T淋巴細(xì)胞:CD4+ CD8+； B淋巴細(xì)胞:分泌抗體、

3、抗原提呈、免疫調(diào)節(jié)； 腫瘤免疫治療 抗原提呈細(xì)胞(Antigen Presenting Cells):DC, 巨噬細(xì)胞,B細(xì)胞等； 腫瘤免疫治療 腫瘤免疫治療 腫瘤特異抗原（Tumor Specific Antigen, TSA） 腫瘤相關(guān)抗原（Tumor Associated Antigen, TAA） 非特異免疫應(yīng)答：NK細(xì)胞，巨噬細(xì)胞 特異性免疫應(yīng)答：通過抗原提呈，激活CD4+,CD8+T細(xì)胞 抗原性弱，或者抗原變調(diào)； 腫瘤生長速度超過清除速度； 腫瘤分泌抑制免疫的介質(zhì)； 腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激因子； 腫瘤細(xì)胞抗凋亡； 宿主免疫力低下； 腫瘤免疫治療 腫瘤免疫治療 被動免疫: 應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑

4、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能,激活機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答,治療腫瘤。 干擾素，白介素-2，胸腺肽，胸腺肽2；香菇多糖，豬苓多糖，酵母多糖； 主動免疫: 利用腫瘤細(xì)胞或腫瘤抗原物質(zhì)誘導(dǎo)機(jī)體的特異性免疫和體液免疫，增強(qiáng)機(jī)體 抗腫瘤能力，預(yù)防術(shù)后擴(kuò)散和復(fù)發(fā)，治療腫瘤。 腫瘤疫苗:多肽疫苗、核酸疫苗、重組病毒疫苗、細(xì)菌疫苗、DC疫苗等； 繼承免疫治療(過繼性免疫治療) : 是將活化的具有殺傷性的免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)輸給腫瘤病人，提高機(jī)體的抗腫瘤能力， 殺傷患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的一種療法。 目前可供轉(zhuǎn)輸?shù)募?xì)胞有CIK細(xì)胞，LAK細(xì)胞，CTL細(xì)胞，TIL細(xì)胞等。 腫瘤免疫治療 樹突狀細(xì)胞(Dendritic Cells, DC) 廣

5、泛分布腦以外的全身組織和臟器，數(shù) 量較少，外周血單個(gè)核細(xì)胞1%，有許多分枝突起而命名； 全職的抗原提呈細(xì)胞（APC）； 腫瘤免疫治療 NIH Clinical Trials注冊的DC Vaccine臨床試驗(yàn)有252項(xiàng) 黑色素瘤(46)，腎癌(22)，乳腺癌，膠質(zhì)瘤，卵巢癌，前列腺癌，白血病； 結(jié)腸癌，肉瘤，肝細(xì)胞肝癌，HIV感染 Provenge 來自Dendreon公司 2010年4月被美國FDA批準(zhǔn) 用于治療晚期前列腺癌病人； 自體DC細(xì)胞，用蛋白PAP附載，GM-CSF刺激； 一個(gè)月內(nèi)注射3次，治療一例的費(fèi)用9.3萬美金； 3年后存活率對照組23% Provenge組32%； 對照組平均

6、存活時(shí)間21.7個(gè)月，Provenge組平均存活25.8個(gè)月； 2005年2月批準(zhǔn) DC-MelVac 治療期黑色素瘤 腫瘤免疫治療 腫瘤免疫治療 淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（lymphokine Activated Killer, LAK） l分離人的PBMC加入IL-2誘導(dǎo)4-6天,使用時(shí)同時(shí)加入IL-2; l前體是NK細(xì)胞和少量T細(xì)胞,沒有明確標(biāo)志物（CD56+ CD16+）; l由于大劑量的IL-2,毛細(xì)血管毒性大; 33個(gè)GBM病人 平均存活時(shí)間（月）： 17.2 vs 10.2 1年生存率 88% vs 36% Dillman et al.J Immunother Volume 32,

7、 Number 9, NovemberDecember 2009 腫瘤免疫治療 腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(Tumor Infiltrating Lymphocyte, TIL) l來源于腫瘤組織,引流淋巴結(jié)，胸腹水； l分離后用高濃度IL-2誘導(dǎo)，主要是CD8+的T細(xì)胞； l同時(shí)用免疫抑制劑能增加TIL效果； l效果是LAK的50-100倍，副作用小，細(xì)胞存活周期長； Nathalie Labarriere ,et al. Cancer Immunol Immunother (2002) 51: 532538 腫瘤免疫治療 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T-lymphocyte ，CTL）

8、l分離淋巴細(xì)胞用淋巴因子或抗原刺激，回輸體內(nèi)； l可以直接殺傷，也可以通過分泌一些淋巴因子； l連續(xù)殺傷，可以是抗原特異性，具有MHC-局限性； l在病毒感染免疫方面研究比較多； Barve et al. J Clin Oncol 26:4418-4425 腫瘤免疫治療 細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(Cytokine Induced Killer, CIK): l細(xì)胞因子誘導(dǎo)，IL-2，IL-1，INF-，-CD3單抗； lCD3+，CD56+； l非HMC局限的，光譜殺瘤； l具有NK細(xì)胞不受HMC限制，但具有CD8+細(xì)胞的特異殺傷力； l正常人1%-5%，增殖迅速；博雅干細(xì)胞集團(tuán)：20% 舉例：

9、 第三軍醫(yī)大學(xué) 158胃癌病人 CIK療法的臨床試驗(yàn) 1*109細(xì)胞一次，一天間隔一天，5次一個(gè)療程； 六輪化療后接受5輪CIK細(xì)胞治療； 腫瘤免疫治療 Liangrong Shi ,et al.Cancer Immunol Immunother (2012) 61:22512259 三年和五年生存率（OS）： 54.5% 23.4% 對照組 平均42.1個(gè)月 67.6% 32.4% CIK組 平均48.1個(gè)月 三年和五年生存率（DFS )： 36.4% 10.4% 對照組 平均34.1個(gè)月 47.3% 28.3% CIK組 平均40.4個(gè)月 腫瘤免疫治療 DC-CIK療法 AAV-DC-CT

10、L 腫瘤免疫治療 抗原附載：AAV病毒感染DC； 效應(yīng)細(xì)胞：CTL（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞） 特點(diǎn)：感染效率高，特異性高，得到大量效應(yīng)CTL； 腫瘤免疫治療 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所 I期安全性臨床試驗(yàn) 招募30人 臨床分期4期的胃癌晚期病人 AAV攜帶CEA基因感染附載DC細(xì)胞，激活TCL； 1*109細(xì)胞/次，每個(gè)月一次，至少一次； 北京腫瘤醫(yī)院 I期安全性臨床試驗(yàn) 招募27人 中國癌癥病人 AAV攜帶CEA基因感染附載DC細(xì)胞，激活TCL； 雙臂：2-8*108細(xì)胞/次， 8*108細(xì)胞/次； 安全性：隨訪8個(gè)月，沒有急性或者慢性副作用（繼續(xù)隨訪） 有效性：2例部分好轉(zhuǎn)，1例稍微好轉(zhuǎn)，9例穩(wěn)定，其中6例的CEA指標(biāo)下降； 腫瘤免疫治療 抗原附載：多肽,腫瘤細(xì)胞裂解物,腫瘤細(xì)胞； 效應(yīng)細(xì)胞：CIK（細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞） 特點(diǎn)：結(jié)合了DC附載的靶向性特異性和CIK的快速增殖,光譜殺瘤能力； 腫瘤免疫治療 NIH clinical trials: 12項(xiàng)臨床試驗(yàn) 治療：鼻咽癌，胃癌，乳腺癌，胰腺癌，肝細(xì)胞肝癌，食道癌，腎癌； Lili Yang,et al.Cancer Immunol Immunother (2013) 62:6573 122例非小細(xì)胞肺癌36例腺癌，18例鱗癌 腫瘤免疫治療 腎癌 137例 分成三組：DC-CIK，TNF-，對照組 ZHAN Hai-l