肝癌化療藥物與分子靶向藥物治療規(guī)范及指導(dǎo)原則

1、肝癌化療藥物與分子靶向藥物治療規(guī)范及指導(dǎo)原則 治療規(guī)范 原發(fā)性肝癌按細(xì)胞分型可分為肝細(xì)胞型肝癌、膽管細(xì)胞型肝癌及混合型肝 癌。肝癌得多學(xué)科綜合治療包括:肝切除、肝移植、介入治療、射頻消融、轉(zhuǎn)基 因病毒及聯(lián)合分子靶向治療等各種技術(shù)。 系統(tǒng)治療（全身治療） HCC治療棘手得重要原因在于同一位患者、同一臟器、同時(shí)存在著性質(zhì)截然 不同得兩種疾?。簮盒阅[瘤與慢性肝病，往往相互影響，惡性循環(huán)。在我國HCC 常見高發(fā)，而大多數(shù)患者具有乙肝與肝硬化背景，起病隱襲、進(jìn)展迅速，確診時(shí)往 往已達(dá)晚期，不能手術(shù)、消融或TACE治療得患者較多，生存期較短與預(yù)后極差； 即使可以手術(shù)，術(shù)后復(fù)發(fā)率也較高，長期生存率低，因此，

2、十分有必要去積極采用 多種方法綜合治療，包括系統(tǒng)治療（systemic therapy,全身治療）。 多數(shù)情況下,在肝癌確診時(shí)患者常有不同程度得肝功能異常。對(duì)于嚴(yán)重肝功 能不全（Child-Pugh C級(jí)）得患者，僅采取支持對(duì)癥治療就是最常用與唯一得選擇; 肝功能基本正?；蚪咏＃–hild - Pugh A級(jí)或B級(jí)），而無手術(shù)、消融或TACE 治療指征者，可以進(jìn)行系統(tǒng)治療。現(xiàn)有證據(jù)表明，對(duì)于沒有禁忌癥得晚期HCC患者, 系統(tǒng)治療優(yōu)于支持對(duì)癥治療；可以減輕腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤相關(guān)癥狀與提高生活 質(zhì)量，還可延長生存時(shí)間與有其她獲益。 一般認(rèn)為，系統(tǒng)治療主要適用于：已經(jīng)發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移得晚期患者；雖為

3、局部 病變,但不適合手術(shù)切除、射頻或微波消融與TACE治療，或者局部治療失敗進(jìn)展 者;彌漫型肝癌;合并門靜脈主干癌栓與/或下腔靜脈者。 （-）分子靶向藥物治療： 已知肝癌得發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，其發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)移與多種基因得突變、細(xì) 胞信號(hào)傳導(dǎo)通路與新生血管增生異常等密切相關(guān)，其中存在著多個(gè)關(guān)鍵性環(huán)節(jié)， 正就是進(jìn)行分子靶向治療得理論基礎(chǔ)與重要得潛在靶點(diǎn)。分子靶向藥物治療在控 制HCC得腫瘤增殖、預(yù)防與延緩復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及提高患者得生活質(zhì)量等方面具有獨(dú) 特得優(yōu)勢(shì)。近年來，應(yīng)用分子靶向藥物治療HCC已成為新得研究熱點(diǎn)，受到高度 得關(guān)注與重視。 肝細(xì)胞癌： 1. 索拉非尼就是一種口服得多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，

4、既可通過抑制血管內(nèi)皮 生長因子受體(VEGFR)與血小板源性生長因子受體(PDGFR)阻斷腫瘤血管生成，乂 可通過阻斷Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖,從而發(fā)揮雙重抑制、 多靶點(diǎn)阻斷得抗HCC作用。多項(xiàng)國際多中心III期臨床研究證明，索拉非尼能夠 延緩HCC得進(jìn)展，明顯延長晚期患者生存期，且安全性較好；同時(shí)，不同得地域、不 同得基線水平與不同得預(yù)后因素得HCC患者應(yīng)用索拉非尼治療都有臨床獲益，療 效相似。U前，索拉非尼已相繼獲得歐洲EMEA、美國FDA與我國SFDA等批準(zhǔn)，用 于治療不能手術(shù)切除與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移得HCC。其常規(guī)用法為400mg, po. Bid;應(yīng)用時(shí)需 注意對(duì)肝功

5、能得影響，要求患者肝功能為Child-Pugh A或相對(duì)較好得B級(jí);肝功 能情況良好、分期較早、及早用藥者得獲益更大。索拉非尼與肝動(dòng)脈介入治療或 系統(tǒng)化療聯(lián)合應(yīng)用，可使患者更多地獲益，已有一些臨床觀察與研究證實(shí);至于與 其她治療方法(手術(shù)、射頻消融與放療等)聯(lián)合應(yīng)用，正在進(jìn)行研究。其她新得分 子靶向藥物,采用單藥或就是聯(lián)合手術(shù)、介入治療與系統(tǒng)化療等手段治療肝癌得 臨床試驗(yàn)也正在陸續(xù)開展。 2. 西妥昔單抗就是一種抗人鼠嵌合單克隆抗體，能與表皮生長因子受體 EGFR得胞外區(qū)特異性結(jié)合，抑制與受體相關(guān)得激酶得磷酸化，從而抑制細(xì)胞周期 進(jìn)程，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，減少血管內(nèi)皮生長因子得產(chǎn)生，抑制腫瘤得浸

6、潤與轉(zhuǎn)移。 在預(yù)后較差得晚期肝細(xì)胞癌患者中，吉西她濱、奧沙利鉗聯(lián)合西妥昔單抗有一定 療效，且毒副反應(yīng)可控。 3. 貝伐單抗就是一種重組得人源化人鼠嵌合抗VEGF得單克隆抗體，它可通 過封閉VEGF以阻斷其與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體結(jié)合，使VEGFR無法活化, 進(jìn)而發(fā)揮抗血管生成作用。采用貝伐單抗單藥治療不能手術(shù)切除得肝細(xì)胞癌患者, 結(jié)果客觀緩解率為13%,病情穩(wěn)定6個(gè)月得占65%,中位無進(jìn)展生存期6、9月、 4. 沙利度胺，乂名酥胺哌唳酮或反應(yīng)停，最早用于治療孕婦得妊娠嘔吐，后來 得研究表明,沙利度胺能夠抑制腫瘤生長，其抗腫瘤機(jī)制與抑制腫瘤新生血管形成 有關(guān),因而將其歸類于分子靶向治療藥物，有

7、研究指出:與單純經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療 栓塞(TACE)相比,TACE聯(lián)合沙利度胺能明顯延緩病情惡化與延長肝細(xì)胞癌患者 得生存。 膽管癌： 1、研究表示厄洛替尼對(duì)膽管癌治療有益、無論單藥或靶向聯(lián)合都較有效 地治療進(jìn)展 期膽管癌、 2、單藥索拉非尼對(duì)膽管癌治療作用較弱，患者狀況好得無進(jìn)展生存期較 長，不良 反應(yīng)可控、 3、吉西她濱聯(lián)合奧沙利釦化療聯(lián)合系妥昔單抗靶向治療得前景尚待期盼、 （二）系統(tǒng)化療（全身化療）： 系統(tǒng)化療（systemic chemotherapy,全身化療）就是指主要通過口服、肌肉或 靜脈途徑給藥進(jìn)行化療得方式。早在20世紀(jì)50年代起，系統(tǒng)化療就開始用于治 療肝癌，就是臨床常用得姑

8、息性治療手段。多數(shù)傳統(tǒng)得細(xì)胞毒性藥物，包括 ADM/EADM. 5-Fu、PDD與MMC等，都曾試用于肝癌，但單藥有效率都比較低（一般 2 分，Child-Pugh7 分； 白細(xì)胞3、0X107L或中性粒細(xì)胞1、5X109/L, Ifll小板60X107L,血紅 蛋白 5倍正常值與/或膽紅素 顯著升高2倍正常值，血清白蛋白50mi/min; 具有感染發(fā)熱、出血傾向、中大量腹腔積液與肝性腦病。 膽管癌： 腫瘤切除術(shù)后輔助性化療： 聯(lián)合應(yīng)用化療與支持治療能夠顯著延長進(jìn)展期病人得生存時(shí)間并改善生活 質(zhì)量。 U前尚無證據(jù)支持術(shù)后不行輔助治療得治療方案 II前主要得臨床研究結(jié)論表明： (1) 膽管癌對(duì)化

9、療相對(duì)敬感，單用5 一 Fu部分有效率為10 一 20%o (2) 吉西她濱,部分有效率為20 一 30%。 (3) 聯(lián)合用藥部分有效率為20 一 40%o (4) 吉西她濱與順鉗聯(lián)用得部分有效率為30 一 50%o兩者聯(lián)用后可使部分 病人降期并能夠行手術(shù)切除，甚至偶有長期存活得病例。 有效性與治療之初患者身體狀況有關(guān)。尤其就是治療有反應(yīng)者，生活質(zhì)量顯 著改善。 經(jīng)肝動(dòng)脈或門靜脈化療能夠使局部達(dá)到更高得血藥濃度，以提高反應(yīng)率。但 就是因?yàn)槟[瘤復(fù)發(fā)得形式多樣，這一療法尚不能完全取代全身化療。 膽管癌得臨床化療使用健擇、順鉗、奧沙利鉗、卡培她濱與5-氟尿咗唳，單 藥或聯(lián)合用藥。LI前尚無膽管癌得放

10、療與放、化療標(biāo)準(zhǔn)方案、細(xì)胞研究顯示膽 管癌對(duì)放、化療不敬感。 3、其她藥物： 由于多項(xiàng)國際隨機(jī)臨床研究(RCT)都沒有證明具有生存獲益，不推薦應(yīng)用三 苯氧胺、抗雄性激素藥物或奧曲肽作為抗肝癌得系統(tǒng)治療。但就是，奧曲肽可用 于控制肝癌合并消化道出血與緩解腸梗阻除外。 4、有研究認(rèn)為多西她賽可用于肝癌放療增敬。 但美國肝病學(xué)會(huì)2010年7月肝細(xì)胞癌監(jiān)測(cè)與診治得臨床實(shí)踐指南指出:已知 完全應(yīng)答率高，很可能治愈得療法有外科切除、移植與經(jīng)皮消融。非治愈性療法 中經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞與索拉非尼表現(xiàn)出對(duì)生存率有積極得影響。其她方案如動(dòng)脈非 化療性栓塞或放療性栓塞有一定得抗腫瘤作用，但就是無證據(jù)顯示它們有益于 改善

11、生存。一些藥物得系統(tǒng)化療作用很小、毒性較大，不能提高生存率。像她莫 昔芬、雄激素拮抗劑或奧曲肽這樣得藥物完全沒有作用。 (三)其她治療: 一般認(rèn)為生物治療可以改善肝癌患者得生活質(zhì)量，有助于提高抗腫瘤療效, 降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。適當(dāng)應(yīng)用胸腺肽11可以增強(qiáng)機(jī)體得免疫功能,具有輔助抗病 毒與抗腫瘤作用；而乙型病毒性肝炎相關(guān)HCC患者切除術(shù)后，長期應(yīng)用Q干擾素 及其長效制劑作為輔助治療，可以有效地延緩復(fù)發(fā)與降低復(fù)發(fā)率。 對(duì)于具有乙型肝炎與/或丙型病毒性肝炎背景得HCC患者，應(yīng)特別注意檢查 與監(jiān)測(cè)病毒載量(HBVDM/HCVRNA)以及肝炎活動(dòng)。已知上述抗腫瘤藥物治療(包 括TAI/TACE,分子靶向治療與

12、化療等)，均有激活肝炎病毒得潛在可能性;而病毒 復(fù)制活躍及肝炎活動(dòng)，往往損害患者得肝功能，并且明顯地影響抗腫瘤治療就是 實(shí)施與效果,應(yīng)予高度重視。如果檢查發(fā)現(xiàn)肝炎病毒復(fù)制活躍，必須及時(shí)地積極進(jìn) 行抗病毒治療，可以選用核昔類似物、a干擾素及其長效制劑與胸腺肽a 1等。 此外,在肝癌得治療全程中，都應(yīng)該統(tǒng)籌考慮，加強(qiáng)支持對(duì)癥治療，包括鎮(zhèn)痛、保護(hù) 肝功能、利膽、糾正貧血、改善營養(yǎng)狀況、對(duì)于合并糖尿病得患者控制血糖、糾 正低蛋白血癥、控制腹腔積液以及防治消化道出血等并發(fā)癥。這些支持對(duì)癥治療 措施對(duì)于減輕痛苦、改善患者得生活質(zhì)量、保證抗腫瘤治療得順利實(shí)施及其效果 就是非常重要與必須得。 具體化療方案：

13、FI方案一一晚期肝癌 14天重復(fù)*4 氟尿喘唳750MG/M2CIV 第1-5天 干擾素50萬 SC 第1、 3、 5天 阿霉素一一21天重復(fù) 60MG/M2IV 第1天 伊立替康聯(lián)合5-氟尿喀噪、 順鉗-2128 d重復(fù) CPT11 100 mg CIV 第1、 8、 15天 DDP 75 mS / m CIV 1次/ d,連續(xù)7 d 5 Fu 300 ms / d CIV 1次/ d,連續(xù)7 d 失去手術(shù)機(jī)會(huì)得原發(fā)性肝癌-CAFI方案21-28天重復(fù) 順釦 20MG/M2IV 第1-4天 阿霉素 40MG/M2IV 第1天 氟尿喘唳 400MG/M2IV 第1-4天 干擾素 50 萬/M2 SC 第1-4天 ET方案 足葉乙貳 0MG/M2 P0 第3-23天 三苯氧胺 20MG/M2 P0 BID 第1-23天 晚期肝外膽管癌 吉西她濱聯(lián)合氟尿喀唳方案- -21天為一個(gè)周期 吉西她濱 1000MG/M2 IV 第1,8天 氟尿喘唳 600MG/M2 IV 第15天 亞葉酸鈣 2OOMG/M2 IV 第15天 參考依據(jù) 1、衛(wèi)生部診療規(guī)范 2、臨床實(shí)踐指南(中國版) 3、臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)(第5版)孫燕石遠(yuǎn)凱 4、王梅，龔彪，姜斌，等、吉西她濱聯(lián)合氟尿喘陀治療晚期肝外膽管癌、J中國 癌癥雜志、2004,14(3):282-284 5、美國肝病學(xué)會(huì)