乳腺癌內(nèi)分泌治療的新理念

1、乳腺癌內(nèi)分泌治療的新理念 乳腺癌內(nèi)分泌治療的新理念 背景介紹； 乳腺癌內(nèi)分泌治療發(fā)展的傾向； 乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療策略； 晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療策略； 乳癌內(nèi)分泌治療需注意的問(wèn)題； 有待進(jìn)一步解決的問(wèn)題； 乳腺癌的主要治療手段 手術(shù) 放療 化療 內(nèi)分泌治療 生物治療 內(nèi)分泌治療 策略：就是去除腫瘤賴以生存的雌激素環(huán)境 內(nèi)分泌治療的方法 減少體內(nèi)雌激素的生物合成 卵巢去勢(shì) ( ( 手術(shù), , 放療, GnRH, GnRH類(lèi)藥物 ） 芳香化酶抑制劑 抑制雌激素與受體的結(jié)合 與雌激素競(jìng)爭(zhēng)受體 （ 他莫昔芬 ） 破壞受體的功能: : （ fulvestrant fulvestrant ） 其他 ( (

2、雌激素, , 孕激素，雄激素 ) ) Fisher et al. In: Holland et al, eds. Cancer Medicine, 4th ed. 1997, p 2349. Miller and Ingle, eds. Endocrine Therapy in Breast Cancer. 2002. Premenopausal oestrogen production LHRH (hypothalamus) Gonadotrophins (FSH + LH) ACTH Adrenal glands Pituitary gland Oestrogens Androgens O

3、estrogens Peripheral conversion (aromatase enzyme) Ovary ACTH, adrenocorticotrophic hormone; FSH, follicle stimulating hormone; LH, luteinising hormone; LHRH, LH-releasing hormone ZOLADEX ZOLADEX + NOLVADEX Postmenopausal oestrogen production Anastrozole ; LHRH, luteinising hormone-releasing hormone

4、 1896年 Beatson用卵巢切除術(shù)治療乳腺癌肺轉(zhuǎn)移 1939年 Ulrich用雄激素治療乳腺癌 1940年 Haddow用雌激素治療乳腺癌 1945年 Huggins用腎上腺切除術(shù)治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌 1966年 Jensen發(fā)現(xiàn)雌激素受體(ER) 1977年 FDA批準(zhǔn)三苯氧胺上市 1992年 高選擇性芳香化酶抑制劑蘭他隆上市 1981年 氨魯米特(AG)用于乳腺癌治療 1984年 甲地孕酮(MA)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療 1998年 第三代高選擇性芳香化酶抑制劑弗隆上市 內(nèi)分泌治療的歷史 現(xiàn)有的內(nèi)分泌治療藥物： ( (一) ) 抗雌激素藥 1 1TAMTAM 2 2法樂(lè)通（托瑞米芬） ( (

5、二) )芳香化酶抑制劑： 1 1非甾體激素：來(lái)曲唑，阿那曲唑 2 2甾體激素：依西美坦 ( (三) ) 孕激素： 甲孕酮、甲地孕酮、甲羥孕酮。 ( (四) ) 雄激素 ( (五）促黃體激素釋放激素類(lèi)似物（LHRHaLHRHa） 諾雷德（ZzoladexZzoladex）3.6mg3.6mg緩釋植入劑 三苯氧胺 雌激素受體 結(jié)合 脂肪 肌肉 腎上腺 雄激素 芳香化酶 雌激素 依西美坦 雌激素受體 三苯氧胺 依西美坦 芳香化酶 結(jié)合 雌激素 雌激素受體 結(jié)合 抑制腫瘤生長(zhǎng)腫瘤生長(zhǎng) 抑制腫瘤生長(zhǎng) 三苯氧胺和依西美坦作用機(jī)制 內(nèi)分泌治療 vs. vs. 化療 內(nèi)分泌化療 作用機(jī)制改變腫瘤內(nèi)環(huán)境抑制腫瘤

6、生 長(zhǎng) 阻斷腫瘤復(fù)制以殺死腫瘤細(xì) 胞 對(duì)正常細(xì)胞的影響影響小，副作用小有殺傷，副作用大 療效 內(nèi)分泌治療 化療 起效時(shí)間相對(duì)較慢，2 28 8周起效相對(duì)較快，1 12 2周起效 緩解率505060%(ER60%(ER或PRPR陽(yáng)性) )50-60%50-60% 緩解期緩解期長(zhǎng)，1212個(gè)月緩解期短，4 46 6個(gè)月 毒性反應(yīng)輕微較重 生活質(zhì)量較好較差 治療費(fèi)用 治療費(fèi)用較低, 2000, 2000元/ /月較高， 500014000500014000元/3/3周 支持治療通常不需要升白、止吐等支持治療 住院費(fèi)用無(wú)經(jīng)常需要住院 無(wú)病生存率總生存率 他莫昔芬輔助治療5 5年 Years 85.2

7、76.1 68.2 73.7 62.7 54.9 68% 55% 0 20 40 60 80 100 051015 Tamoxifen Control 0 20 40 60 80 100 051015 73% 64% 80.9 73.087.8 73.2 Years Tamoxifen Control 91.4 % of patients % of patients Early Breast Cancer Trialist Group. Lancet, 1998; 351:1451-1467Early Breast Cancer Trialist Group. Lancet, 1998; 35

8、1:1451-1467 顯著降低復(fù)發(fā)率（14 ）和死亡率（9 ） 降低對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生 率 骨保護(hù)作用 耐藥 擬雌激素樣作用 子宮內(nèi)膜增厚 血栓栓塞 不良反應(yīng) 熱潮紅 陰道出血、排液 優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn) 他莫昔芬輔助治療5 5年 5年TAM10年TAM (N=593)(N=579) P 值 DFS82%78%0.03 Overall Survival94%91%0.07 延長(zhǎng)他莫昔芬治療無(wú)益 NSABP B-14: 雌、孕激素受體狀態(tài) 與內(nèi)分泌治療療效的關(guān)系 9090 8080 7070 6060 5050 4040 3030 2020 1010 0 0 7878 1010 4545 4545 % 緩解率

9、 比TAM更有效 子宮內(nèi)膜癌 血栓栓塞發(fā)生 骨質(zhì)丟失 脂質(zhì)代謝 心血管事件 優(yōu)勢(shì)潛在的危險(xiǎn) 芳香化酶抑制劑輔助治療 AIAI與TAMTAM療效方面的差別 TAM 耐藥 治療時(shí)間 5年 潛在的對(duì)ErbB2陽(yáng) 性療效差 AIs 耐藥 比TAM療效更好 潛在的對(duì)ErbB2陽(yáng) 性療效增加 背 景 長(zhǎng)期以來(lái)，三苯氧胺( TAM)( TAM)一直為乳 腺癌內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)選擇，但隨著芳香化 酶抑制劑(AIs)(AIs)一代一代地相繼研發(fā)成功， 新型AIsAIs向TAMTAM的傳統(tǒng)地位發(fā)起了強(qiáng)有力的挑 戰(zhàn)。現(xiàn)根據(jù)美國(guó) NCCN 2006NCCN 2006年指南，結(jié)合國(guó) 內(nèi)外乳癌內(nèi)分泌治療的最新研究成果，將目

10、 前乳腺癌內(nèi)分泌治療的新理念解析和總結(jié)如 下： 乳腺癌內(nèi)分泌治療的新理念 廣西醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院化療一科 胡曉樺 二、乳腺癌內(nèi)分泌治療發(fā)展的傾向： 更加注重尋證醫(yī)學(xué)證據(jù)： 根據(jù)最新成果制定治療方案。 對(duì)危險(xiǎn)分級(jí)進(jìn)行研究、修改； 內(nèi)分泌治療敏感性的劃分： 對(duì)內(nèi)分泌治療敏感 對(duì)內(nèi)分泌治療敏感性不確定 對(duì)內(nèi)分泌治療不敏感 對(duì)內(nèi)分泌治療敏感的乳腺癌： 受體陽(yáng)性 （ 免疫組化或生化檢測(cè)方法 ）； 內(nèi)分泌治療可能提高DFSDFS和總生存 率 對(duì)內(nèi)分泌治療敏感性不確定 受體表達(dá)數(shù)量低下（ 1010的細(xì)胞表達(dá) ） 或缺乏孕激素受體表達(dá)； 某些指標(biāo)提示可能對(duì)內(nèi)分泌治療抵抗（如 HerHer2 2過(guò)表達(dá)對(duì)TAMTA

11、M抵抗 ），較多淋巴結(jié) 轉(zhuǎn)移； 但內(nèi)分泌敏感和不確定直接的確切界限仍 不確定，可能視不同的治療階段而不同 （ 如：淋巴結(jié)累及情況或月經(jīng)狀況 ） 此類(lèi)患者單獨(dú)使用內(nèi)分泌治療效果不佳， 建議聯(lián)合化療。 對(duì)內(nèi)分泌治療不敏感 未檢測(cè)到受體表達(dá)： 12cm 2cm 劃為中高危 新的危險(xiǎn)度評(píng)估指標(biāo) HerHer2/neu 2/neu 基因 腫瘤周?chē)芮址福?特別是淋巴血管侵犯 ） 乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)度分級(jí) 低度危險(xiǎn) 淋巴結(jié)陰性 并同時(shí)具備以下所有特征 標(biāo)本中病灶大?。╬T）2cm， 且分級(jí)b 1級(jí) 腫瘤周血管未被侵犯c HER2 基因沒(méi)有過(guò)度表達(dá)或擴(kuò)增d 年齡35歲 中度危險(xiǎn) 淋巴結(jié)陰性 且有下列至少

12、一條： 標(biāo)本中病灶大小（pT）2cm， 或分級(jí)b 2-3級(jí) 有腫瘤周血管腫瘤侵犯c HER2基因過(guò)度表達(dá)或擴(kuò)增 d 年齡35歲 陽(yáng)性淋巴結(jié)1-3個(gè) 且 無(wú)HER2的過(guò)度表達(dá)和擴(kuò)增。 高度危險(xiǎn) 陽(yáng)性淋巴結(jié)1-3個(gè) 且 HER2過(guò)度表達(dá)或擴(kuò)增。 陽(yáng)性淋巴結(jié)4個(gè)或以上轉(zhuǎn)移者。 輔助治療的原則： 兩個(gè)決定性的因素決定治療的選擇： 1 1、對(duì)內(nèi)分泌治療的反應(yīng)性 ER+ or PR+ ER+ or PR+ 和受體表達(dá)的程度？ HerHer2 2過(guò)表達(dá)？ 2 2、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn): : 低危：淋巴結(jié)陰性、對(duì)內(nèi)分泌治療敏感、某 些 低危因素（如：腫瘤小于1cm, 1cm, 分期 較早) ) 高危：淋巴結(jié)陽(yáng)性，

13、或淋巴結(jié)陰性但有其他 危險(xiǎn) 因素（如：ER-,ER-,腫瘤較大，分期晚、 分化差） *Certain guidelines are based on 3 levels of risk. ER = estrogen receptor; PgR = progesterone receptor. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Practice Guidelines in Oncology. At: /professionals/physician_gls/default.asp. Accessed July 27,

14、2005. 治療模式 Nil no adjuvant systemic therapyNil no adjuvant systemic therapy 乳腺癌內(nèi)分泌治療的新理念 背景介紹； 乳腺癌內(nèi)分泌治療發(fā)展的傾向； 乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療策略； 晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療策略； 乳癌內(nèi)分泌治療需注意的問(wèn)題； 有待進(jìn)一步解決的問(wèn)題； 二、乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療策略 20062006年NCCNNCCN指南，關(guān)于受體陽(yáng)性乳腺癌 的輔助內(nèi)分泌治療，第三代AIsAIs已經(jīng)向 TAMTAM金標(biāo)準(zhǔn)的地位發(fā)起挑戰(zhàn)； AIsAIs成為絕經(jīng)后乳腺癌的治療選擇之一。 1 1、絕經(jīng)前者的輔助性內(nèi)分泌治療 病人可選擇接受或

15、不接受卵巢的切除去 勢(shì)或功能抑制； 同時(shí)聯(lián)合TAM 2- 3TAM 2- 3年作為基本選擇。 1.1. TAM1.1. TAM治療2-32-3年后仍為絕經(jīng)前狀態(tài) 應(yīng)完成5 5年TAMTAM治療； 5 5年TAMTAM輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束后，若病人進(jìn) 入絕經(jīng)狀態(tài)，可再接受5 5年來(lái)曲唑治療； 若仍處于絕經(jīng)前期，不需要繼續(xù)內(nèi)分泌治 療。 .TAMTAM治療2-32-3年后若處于絕經(jīng)狀態(tài)： 可選擇繼續(xù)完成5 5年TAMTAM治療，此后再接 受5 5年來(lái)曲唑治療； 也可考慮切換到依西美坦或阿那曲唑， 完成5 5年輔助內(nèi)分泌治療。 2 2、絕經(jīng)后乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療 TAM 5TAM 5年為

16、標(biāo)準(zhǔn)選擇。 阿那曲唑或來(lái)曲唑5 5年可作為選擇之一。 先接受2- 32- 3年TAMTAM治療，其間再切換到依 西美坦或阿那曲唑，完成5 5年內(nèi)分泌治療。 先接受TAM 5TAM 5年，再切換到來(lái)曲唑5 5年。 若有AIsAIs的禁忌證, ,或病人拒絕接受AisAis， 或者無(wú)法耐受AIsAIs的毒性反應(yīng)，TAM 5TAM 5年 為標(biāo)準(zhǔn)選擇 三、晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療策略 最新的20062006年NCCNNCCN指南中關(guān)于晚期復(fù)發(fā) 轉(zhuǎn)移乳腺癌的內(nèi)分泌治療策略，較既往 未有新的更改。 對(duì)于這組病人目前業(yè)界已取得比較一致 的處理意見(jiàn)，形成了內(nèi)分泌治療的規(guī)范。 1 1、ER/PRER/PR陽(yáng)性的僅有

17、骨( (軟組織) ) 轉(zhuǎn)移或無(wú)癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 1 1年內(nèi)接受過(guò)抗雌激素輔助治療 未接受過(guò)抗雌激素治療； 抗雌激素治療已超過(guò)1 1年 （1 1）1 1年內(nèi)接受過(guò)抗雌激素治療者 可選擇芳香化酶抑制劑或孕激素類(lèi)或其他 內(nèi)分泌藥物治療，直到腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú) 法耐受的毒性。 若腫瘤進(jìn)一步進(jìn)展，并且接受了3 3個(gè)內(nèi)分 泌解救治療方案，不再臨床獲益或出現(xiàn)伴 有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移： 切換到全身性化療 也可考慮新的內(nèi)分泌治療臨床試驗(yàn) （2 2）未接受過(guò)抗雌激素治療，或抗雌激 素治療已超過(guò)1 1年者 絕經(jīng)后：可考慮AIsAIs或抗雌激素藥物治療； 未絕經(jīng)：應(yīng)首先進(jìn)行雙側(cè)卵巢切除或卵巢功 能抑制后，再按絕經(jīng)后原則，選擇A

18、IsAIs或抗 雌激素治療。 若腫瘤進(jìn)一步進(jìn)展，并且接受了3 3個(gè)內(nèi)分泌 解救治療方案，不再臨床獲益或出現(xiàn)伴有癥 狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移： 切換到全身性化療 也可考慮接受新的內(nèi)分泌治療臨床試驗(yàn) 對(duì)于既往接受過(guò)抗雌激素治療， 且已經(jīng)超過(guò)1 1年的病人 20062006年NCCNNCCN治療指南認(rèn)為仍可再用抗雌激素 治療。 但弗隆P025P025試驗(yàn)證明，用過(guò)輔助TAMTAM，停藥1 1 年以上失敗的病人，再用TAMTAM有效率僅8%8%。 因此我們認(rèn)為對(duì)于該組病人應(yīng)盡量回避TAMTAM 的選擇，改用AIsAIs。 2 2、ER/PRER/PR陰性或伴有癥狀的內(nèi) 臟轉(zhuǎn)移或內(nèi)分泌治療耐受 對(duì)于HER-2HER

19、-2過(guò)度表達(dá)的病人，針對(duì)HER-2HER-2 的單抗赫賽汀單藥或聯(lián)合化療是目前推 薦的治療選擇； 對(duì)于HER-2HER-2陰性的病人，全身化療為首先 選擇。 上述兩種情況若病人接受三種治療方案 無(wú)效，或者 ECOGECOG體質(zhì)情況評(píng)分3 3，考 慮不再選擇進(jìn)一步細(xì)胞毒化療。 四、乳癌內(nèi)分泌治療需注意的問(wèn)題 1 1、絕經(jīng)期的界定問(wèn)題; ; 2 2、Her-2Her-2在內(nèi)分泌治療中的作用; ; 3 3、AIsAIs輔助治療的合理時(shí)間? ? 4 4、AIsAIs可否用于受體陰性乳癌？ 5 5、內(nèi)分泌治療的骨質(zhì)疏松問(wèn)題; ; 1 1、絕經(jīng)期的界定問(wèn)題 在乳腺癌臨床研究中，絕經(jīng)的界定有著 不同的標(biāo)準(zhǔn)。

20、 由于絕經(jīng)與否對(duì)于乳腺癌內(nèi)分泌藥物的 選擇至關(guān)重要，20062006年NCCNNCCN指南對(duì)此作 了明確的界定。 絕經(jīng)的標(biāo)準(zhǔn)： 停經(jīng)2 2年； 既往接受了雙側(cè)卵巢切除術(shù)。 (1)(1)年齡6060歲。 (2)(2)若年齡6060歲，必須具備以下兩個(gè)條件才 可 界定為絕經(jīng)： 在不接受化療、TAMTAM、托瑞米酚治療或 卵 巢抑制干預(yù)下，閉經(jīng)1212個(gè)月； FSHFSH和雌激素水平處于絕經(jīng)期范圍； 如果病人在服用TAMTAM或托瑞米酚過(guò)程中出現(xiàn)閉 經(jīng)，并且病人年齡6060歲，只有FSHFSH和雌激素 達(dá)到絕經(jīng)期水平，才可界定為絕經(jīng)。 化療常導(dǎo)致絕經(jīng)前期病人閉經(jīng) 這主要決定于化療方案組成和病人的年齡

21、 有的研究發(fā)現(xiàn)化療引起的閉經(jīng)，并不意味 著卵巢功能的障礙，不少化療所致的閉經(jīng) 病人，其雌2 2醇水平仍處于絕經(jīng)前水平。 AIsAIs用于絕經(jīng)前病人時(shí)，會(huì)反饋性引起病 人促性腺激素的分泌，在月經(jīng)周期后應(yīng)用 來(lái)曲唑3-7d3-7d就可有效誘發(fā)卵巢排卵。 一項(xiàng)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)接受來(lái)曲唑治療的2222例 病人中，4 4例出現(xiàn)意外妊娠。 2 2、Her-2Her-2在內(nèi)分泌治療中的作用 Her-2Her-2表達(dá)狀態(tài)指導(dǎo)內(nèi)分泌治療的選擇目前 尚在探討中。 對(duì)于Her-2Her-2過(guò)度表達(dá)的激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng) 后病人，AIsAIs較TAMTAM可獲得更高的臨床緩解 率，研究的樣本還相對(duì)較?。?專(zhuān)家組認(rèn)為還不宜推

22、薦應(yīng)用Her-2Her-2狀態(tài)來(lái)指 導(dǎo)輔助性內(nèi)分泌治療方案的設(shè)計(jì)； 不少臨床醫(yī)生還是傾向于對(duì)Her-2Her-2過(guò)度表達(dá) 的絕經(jīng)后病人，選擇應(yīng)用AIs.AIs. 3 3、AIsAIs輔助治療的合理時(shí)間? ? ATACATAC和MA-17MA-17這兩個(gè)輔助應(yīng)用AIsAIs最長(zhǎng)的試 驗(yàn)，目前都還未提供完整的治療參數(shù)評(píng)價(jià). . 目前已有兩項(xiàng)試驗(yàn)擬對(duì)AIsAIs的治療時(shí)限進(jìn)行 評(píng)價(jià)NSABPB 33(NSABPB 33(依希美坦) )和MA-17(MA-17(來(lái)曲唑) ) 兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究項(xiàng)目，將在AIsAIs繼續(xù)用至 1010年后，繼續(xù)應(yīng)用該藥至11-1511-15年，并與交 慰劑進(jìn)行比較，以評(píng)價(jià)

23、AIsAIs輔助應(yīng)用的合理 時(shí)限。 4 4、AIsAIs可否用于受體陰性乳癌？ 目前幾乎所有的試驗(yàn)研究均支持AIsAIs用于激素 受體陽(yáng)性的絕經(jīng)后乳癌； AIsAIs輔助治療激素受體陰性的絕經(jīng)后乳癌病人 未見(jiàn)研究報(bào)道, ,因此對(duì)于激素受體陰性的絕經(jīng) 后乳癌病人，輔助性AIsAIs治療不宜采用； 專(zhuān)家組認(rèn)為由于不同檢測(cè)單位之間，激素受 體檢測(cè)技術(shù)存在一定差異，假陰性結(jié)果的確 存在，因此, ,檢測(cè)技術(shù)的準(zhǔn)確性和評(píng)價(jià)指標(biāo)的 標(biāo)準(zhǔn)化，是一項(xiàng)非常迫切需要解決的問(wèn)題。 5 5、TAMTAM、甲地孕酮、雄激素仍是 內(nèi)分泌治療的重要選擇 盡管A A工s s治療階段已經(jīng)提前用到一線解救甚 至術(shù)后輔助治療，但是還沒(méi)有解決乳腺癌的 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移問(wèn)題； 治療失敗仍在所難免根抓我們倡導(dǎo)的“排除 既往，選擇解救用藥的原則； 在AIsAIs失敗后，TAMTAM及甲( (地) )孕酮仍屬首選之 列。雖然目前尚無(wú)AIsAIs失敗后，應(yīng)用TAMTAM或甲 ( (地) )孕酮的材料，但我們相信今后肯定是這 么一種用藥趨勢(shì)，別無(wú)其他選擇。 5 5、內(nèi)分