心血管疾病藥物療效差異與評(píng)價(jià)

1、整理整理pptppt1 1 心血管疾病藥物療效差異與評(píng)價(jià) p我國(guó)每年有我國(guó)每年有300300多萬(wàn)人死于心血管疾病，占全部死亡原因多萬(wàn)人死于心血管疾病，占全部死亡原因 的的4040，是我國(guó)的頭號(hào)殺手，是我國(guó)的頭號(hào)殺手 p降壓、調(diào)脂、抗血栓、控制心室率、抗心力衰竭等治療降壓、調(diào)脂、抗血栓、控制心室率、抗心力衰竭等治療 為預(yù)防心腦血管事件發(fā)生的主要措施為預(yù)防心腦血管事件發(fā)生的主要措施 p 藥物療效只有藥物療效只有70%-80%70%-80%，毒副反應(yīng)發(fā)生率達(dá)，毒副反應(yīng)發(fā)生率達(dá)15%-20%15%-20%，存，存 在明顯的個(gè)體差異在明顯的個(gè)體差異 心血管疾病現(xiàn)狀心血管疾病現(xiàn)狀 不同類型降壓藥物單藥治療

2、總有效率比較不同類型降壓藥物單藥治療總有效率比較 P 0.05 among groups 藥藥 物物 劑量范圍（劑量范圍（mg） 速尿速尿 20 - 250 利尿酸利尿酸 50 - 400 氨體喋啶氨體喋啶 25 - 200 普萘洛爾普萘洛爾 10 - 240 美托洛爾美托洛爾 12.5 - 200 卡托普利卡托普利 6.25 - 25 異喹胍異喹胍 20 - 400 纈沙坦纈沙坦 80 - 320 維拉帕米維拉帕米 80 - 480 利血平利血平 0.125 -1 抗高血壓藥物個(gè)體差異抗高血壓藥物個(gè)體差異 v多項(xiàng)大型臨床研究結(jié)果顯示，利尿劑、受體阻滯劑、 ACE-I、CCB、ARB等各種藥物

3、將舒張壓控制在 C），在中 國(guó)人發(fā)生率約70，突變雜合子（Gly389Arg）和突 變純合子（Arg389Arg）對(duì)1受體阻斷藥較為敏感， 而野生純合子（Gly389Gly）對(duì)藥物不敏感。 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 UMEMEM/het.IMPM Metoprolol plasma con. (ng/ml) 1.3 3.9 14.2 50.8 80.5 Dose mg 1001001007874 濃度相差：濃度相差： 60 倍倍 美托洛爾血漿藥物濃度與美托洛爾血漿藥物濃度與CYP2D6CYP2D6多態(tài)性的關(guān)系多態(tài)性的關(guān)系 美托洛爾對(duì)心血管系統(tǒng)的影響與美托

4、洛爾對(duì)心血管系統(tǒng)的影響與 1 1- -受體的基因型相關(guān)受體的基因型相關(guān) 0 80100204060 0 2 4 6 8 10 12 14 Plasma metoprolol (ng/mL) Reduction in HR (b.p.m.) r=0.620 P0.01 r=0.718 P0.05 Reductoin in HR (b.p.m.) Plasma metoprolol (ng/mL) 100080204060 0 5 1 0 15 20 25 30 35 40 45 Resting Exercise r=0.585 P0.01 r=0.455 P0.01 Reducti0n in s

5、ystolic Pressure (mmHg) r=0.585 P0.01 r=0.746 P0.01 Plasma metoprolol (ng/mL) 080204060 0 2 4 6 8 10 12 14 16 r=0.807 P0.01 r=0.663 P0.01 Plasma metoprolol (ng/mL) 080204060 0 2 4 6 8 10 12 14 Reducti0n in diastolic Pressure (mmHg) %Change of RHR %Change of EHR %Change of SBP %Change of DBP 0 4 8 12

6、 16 20 75mg150mg225mg Arg/ArgGly/Gly 0 5 10 15 75mg150mg225mg Arg/ArgGly/Gly 0 4 8 12 16 75mg150mg225mg Arg/ArgGly/Gly 0 5 10 15 20 25 75mg150mg225mg Arg/Arg Gly/Gly P=0.008 P=0.017 P=0.011 P=0.442 美托洛爾不同劑量在美托洛爾不同劑量在1 1- -受體不同基因型中的心血管效應(yīng)受體不同基因型中的心血管效應(yīng) GlyGly的的RHR, HER, SBP, DBP變化值明顯強(qiáng)于變化值明顯強(qiáng)于Arg/Arg 根

7、據(jù)根據(jù) 1 1- -受體單倍型組合（受體單倍型組合（diplotypesdiplotypes）分組的高血壓病人經(jīng)美）分組的高血壓病人經(jīng)美 托洛爾治療后的血壓降低百分率各組顯著不同托洛爾治療后的血壓降低百分率各組顯著不同 Liu J et al. Clin Pharmacol Ther,2006 49S389R/49S389R 49S389R/49G389R 49S389G/49G389R 49S389G/49S389G -18 -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 SBPDBPMAP 血壓降低百分率（血壓降低百分率（%） ANOVA P0.001ANOVA P=0.001AN

8、OVA P DD 左心室肥厚康復(fù)和左室損傷性舒張期充 盈度改善 II DD 卡托普利 腎血流量增加和腎血管阻力降低II DD 咪達(dá)普利 DBP降低II DD 福辛普利 SBP和DBP降低II DD ACEACE抑制藥的效應(yīng)在抑制藥的效應(yīng)在ACEACE的的IIII基因型中較基因型中較DDDD強(qiáng)強(qiáng) ACEACE和和BDKRB2BDKRB2基因多態(tài)性與基因多態(tài)性與ACEIACEI 結(jié)果：咳嗽不良反應(yīng)結(jié)果：咳嗽不良反應(yīng) 依那普利在不同依那普利在不同ACEACE基因型高血壓患者中的療效分析基因型高血壓患者中的療效分析 ( (懷化第三人民醫(yī)院懷化第三人民醫(yī)院) ) ACE genotypes High e

9、fficacy efficacyinefficacy Total efficacy rate DD (n=23）156291.30%* ID (n=21)711385.71%* II (n=24)514579.16% 唐強(qiáng)等，中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，唐強(qiáng)等，中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2009 檢測(cè)內(nèi)容：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（檢測(cè)內(nèi)容：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACEACE） 檢測(cè)方法：全血檢測(cè)方法：全血gDNAgDNA抽提焦磷酸測(cè)序抽提焦磷酸測(cè)序 檢測(cè)結(jié)果：檢測(cè)結(jié)果： 檢測(cè)位點(diǎn)檢測(cè)位點(diǎn)分型結(jié)果分型結(jié)果 ACE_I/DACE_I/D 野生型純合子野生型純合子 突變型雜合子突變型雜合子 突變型純合子突變型純合子

10、 用藥建議：用藥建議： ACE I/IACE I/I型純合子基因攜帶患者對(duì)依那普利、咪達(dá)型純合子基因攜帶患者對(duì)依那普利、咪達(dá) 普利的敏感性高于貝那普利和福辛普利，建議優(yōu)普利的敏感性高于貝那普利和福辛普利，建議優(yōu) 先使用依那普利和咪達(dá)普利先使用依那普利和咪達(dá)普利 I/DI/D型雜合子基因攜帶患者對(duì)各種型雜合子基因攜帶患者對(duì)各種ACEACE抑制劑的敏抑制劑的敏 感性相差不大，根據(jù)臨床具體情況加以選擇感性相差不大，根據(jù)臨床具體情況加以選擇 D/DD/D純合子基因攜帶患者對(duì)貝那普利和福辛普利的純合子基因攜帶患者對(duì)貝那普利和福辛普利的 敏感性高于依那普利、咪達(dá)普利，建議優(yōu)先使用敏感性高于依那普利、咪達(dá)普

11、利，建議優(yōu)先使用 貝那普利和福辛普利貝那普利和福辛普利 I/II/I型純合子基因攜帶患者還對(duì)型純合子基因攜帶患者還對(duì)AT1AT1受體阻斷藥依受體阻斷藥依 貝沙坦敏感，建議使用貝沙坦敏感，建議使用 臨床用藥存在問(wèn)題：臨床用藥存在問(wèn)題： AT1AT1受體阻斷藥（包括洛沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦等）在人體受體阻斷藥（包括洛沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦等）在人體 內(nèi)均經(jīng)過(guò)藥物代謝酶內(nèi)均經(jīng)過(guò)藥物代謝酶CYP2C9CYP2C9代謝代謝 洛沙坦代謝為活性產(chǎn)物洛沙坦代謝為活性產(chǎn)物E3174E3174后發(fā)揮主要療效，而纈沙坦和厄后發(fā)揮主要療效，而纈沙坦和厄 貝沙坦經(jīng)代謝后失活貝沙坦經(jīng)代謝后失活 CYP2C9CYP2C9*

12、 *3 3是東方人中的常見突變，該突變導(dǎo)致是東方人中的常見突變，該突變導(dǎo)致CYP2C9CYP2C9的代謝的代謝 能力顯著降低并呈基因劑量效應(yīng)能力顯著降低并呈基因劑量效應(yīng) 臨床研究表明，臨床研究表明，CYP2C9CYP2C9* *3 3突變降低突變降低E3174E3174的血藥濃度，而增加的血藥濃度，而增加 纈沙坦和厄貝沙坦的血藥濃度，因此與上述纈沙坦和厄貝沙坦的血藥濃度，因此與上述AT1AT1受體阻斷藥的受體阻斷藥的 臨床療效密切相關(guān)臨床療效密切相關(guān) AT1AT1受體阻斷藥療效與劑量預(yù)測(cè)受體阻斷藥療效與劑量預(yù)測(cè) o中國(guó)高血壓人群中，發(fā)現(xiàn)洛沙坦的中國(guó)高血壓人群中，發(fā)現(xiàn)洛沙坦的AUCAUC在在 C

13、YP2C9CYP2C9* *1/1/* *3 3突變個(gè)體組顯著高于突變個(gè)體組顯著高于CYP2C9CYP2C9* *1/1/* *1 1 野生型正常個(gè)體組野生型正常個(gè)體組 o單 劑 量 口 服單 劑 量 口 服 5 0 m g5 0 m g 的 洛 沙 坦 （ 前 藥 ） 后 ，的 洛 沙 坦 （ 前 藥 ） 后 ， CYP2C9CYP2C9* *3/3/* *3 3突變個(gè)體其突變個(gè)體其AUC (losartan) /AUC AUC (losartan) /AUC (E- 3174)(E- 3174)比值是野生型個(gè)體的比值是野生型個(gè)體的3030倍，說(shuō)明突變倍，說(shuō)明突變 個(gè)體活性產(chǎn)物個(gè)體活性產(chǎn)物E

14、 E31743174的生成少的生成少 ，降壓效果非，降壓效果非 常差常差 不同不同CYP2C9CYP2C9基因型個(gè)體中基因型個(gè)體中l(wèi)osartanlosartan和和E-3174E-3174的藥代動(dòng)力學(xué)變化的藥代動(dòng)力學(xué)變化 Plasma concentration (nM) Time (h) 0510 CYP2C9*2/*2 0510 CYP2C9*3/*3 1000 CYP2C9*1/*1 1015202550 1 10 100 losartan E-3174 024681012 Mean Change (mmHg) Time (h) Systolic Blood Pressure 0246

15、81012 15 10 5 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 Time (h) Mean Change (mmHg) Diastolic Blood Pressure CYP2C9*1/*1 CYP2C9*1/*3 P0.01 CYP2C9*1/*1 CYP2C9*1/*3 P0.01 洛沙坦對(duì)不同洛沙坦對(duì)不同CYP2C9CYP2C9基因型個(gè)體的降壓作用基因型個(gè)體的降壓作用 15 10 5 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 All 18 patients were taken 50 mg losartan once daily for four consecut

16、ive weeks. Group 1: CYP2C9*1/*3, AT1(AA) Group 2: CYP2C9*1/*1, AT1(AA) Group 3: CYP2C9*1/*1, AT1(AC) 123 DBP (mmHg) 0 5 10 15 20 0 5 10 15 20 25 SBP (mmHg) 123 P0.01 P0,01 收縮壓收縮壓舒張壓舒張壓 pA A1166 1166 C C突變突變 p三種基因型：三種基因型：AAAA， AC AC，CCCC p與與AGTAGT1 1R R拮抗劑降壓作用相關(guān)拮抗劑降壓作用相關(guān) 血管緊張素血管緊張素 I I 受體（受體（AGT1RAGT

17、1R） * + MAP, mmHg AA AC/CC A1166C AC/CC基因型的氯沙坦基因型的氯沙坦 (Losartan) 的降壓的降壓 作用明顯強(qiáng)于作用明顯強(qiáng)于AA基因型基因型 腎小球?yàn)V過(guò)率（腎小球?yàn)V過(guò)率（ml/min/1.73m2） 113 4 105 3 * 腎血漿流量（腎血漿流量（ml/min/1.73m2） 6 42 26 535 28 * 腎血流量（腎血流量（ml/min/1.73m2） 1103 37 924 39 * 濾過(guò)分?jǐn)?shù)濾過(guò)分?jǐn)?shù) 0.20 0.01 0.17 0.01* 腎血管阻力（腎血管阻力（mmHg/L/min） 78 3 90 5 * 尿鈉排泄（尿鈉排泄（mm

18、ol/min） 383 1 346 44 AA AC/CC (n = 30) (n = 36) 基基 因因 型型 生生 理理 參參 數(shù)數(shù) AGTAGT1 1R AR A1166 1166 C C基因型對(duì)腎血液動(dòng)力學(xué)基因型對(duì)腎血液動(dòng)力學(xué) 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 AACCAC * P A突變，導(dǎo)致對(duì)藥物敏 感性增加，必須降低劑量以防不良反應(yīng) Distribution of Therapeutic Warfarin Dose by Race Boxes show median, 25th and 75th percentile; whiskers show 10th and 90th

19、 percentile, and points show 5th and 95th percentile. Therapeutic Warfarin Dose(mg/week) 0 20 40 60 80 100 AsianBlack or African AmericanWhite Median: 3.0 mg/d 5.4 mg/d 4.5 mg/d Population differences in warfarin dose Unpublished data from IWPC analysis 2007 N = 5700 WARFARIN MAINTENANCE DOSE 0 1 2

20、3 4 5 6 7 8 9 * *1 1/ /* *1 1* *1 1/ /* *2 2* *2 2/ /* *2 2* *1 1/ /* *3 3* *2 2/ /* *3 3* *3 3/ /* *3 3 m mg g W Wa ar rf fa ar ri in n/ /d da ay y N 127 28 4 18 3 5 mg warfarin/day Higashi et al., JAMA 2002 Effect of CYP2C9 Genotype VKORC1 Expression Expression in human liver tissue (n = 53) shows

21、 a graded change in expression. M.J. Rieder et al. N Engl J Med 2005 Effect of VKORC1 Genotype 5.4 1.5 vs 3.9 1.0 vs 4.0 1.6 mg/day 0.09 0.03 vs 0.07 0.02 vs 0.07 0.01 mg/kg/day p 0.001 VKORC1 genotype Dose (mg/day) 0 2 4 6 8 1173TC,1181TT 1173TT,1181TG1173TT,1181TT Dose (mg/kg/day) 0.00 0.04 0.08 0

22、.12 0.16 VKORC1 genotype 1173TC,1181TT1173TT,1181TG1173TT,1181TT weight adjusted p A-1639GA突變具突變具 有相關(guān)性。提示有相關(guān)性。提示VKORC1VKORC1的變異可解釋的變異可解釋31%31%的維持劑的維持劑 量差異量差異 檢測(cè)內(nèi)容檢測(cè)內(nèi)容: CYP2C9維生素維生素K環(huán)氧化環(huán)氧化 物還原酶亞基物還原酶亞基1（VKORC1） 檢測(cè)方法檢測(cè)方法: 全血全血gDNA抽提焦磷酸測(cè)序抽提焦磷酸測(cè)序 檢測(cè)結(jié)果檢測(cè)結(jié)果: 檢測(cè)位點(diǎn)檢測(cè)位點(diǎn)分型結(jié)果分型結(jié)果 CYP2C9*3 野生型純合子野生型純合子 突變型雜合子突變

23、型雜合子 突變型純合子突變型純合子 VKORC11639GA 野生型純合子野生型純合子 突變型雜合子突變型雜合子 突變型純合子突變型純合子 病人須按照以下基因型組合給予起始劑量，可病人須按照以下基因型組合給予起始劑量，可 預(yù)防出血并取得療效預(yù)防出血并取得療效 CYP2C9 *1/* 1 *1/* 3 *3/*3 *1/* 1 *1/* 3 *3/* 3 *1/* 1 *1/* 3 *3/* 3 VKORC1GGGGGGGAGAGAAAAAAA 推薦起始推薦起始 劑量（劑量（ mg/天）天） 53.753.753.752.52.52.51.251.25 用藥建議：用藥建議： 五、氯吡格雷抵抗預(yù)測(cè)

24、 臨床用藥存在問(wèn)題：臨床用藥存在問(wèn)題： 氯吡格雷是新型的抗血小板藥物，臨床研究表明氯吡氯吡格雷是新型的抗血小板藥物，臨床研究表明氯吡 格雷療效存在明顯的個(gè)體差異，格雷療效存在明顯的個(gè)體差異，430430的患者服用常的患者服用常 規(guī)劑量的氯吡格雷不能有效抑制血小板聚集反應(yīng)規(guī)劑量的氯吡格雷不能有效抑制血小板聚集反應(yīng) CYP2C19CYP2C19是氯吡格雷的主要代謝酶，將氯吡格雷轉(zhuǎn)化是氯吡格雷的主要代謝酶，將氯吡格雷轉(zhuǎn)化 為活性代謝產(chǎn)物而發(fā)揮效應(yīng)。為活性代謝產(chǎn)物而發(fā)揮效應(yīng)。CYP2C19CYP2C19的變異是目前的變異是目前 發(fā)現(xiàn)的氯吡格雷療效個(gè)體差異的主要原因發(fā)現(xiàn)的氯吡格雷療效個(gè)體差異的主要原因

25、CYP2C19CYP2C19* *2 2和和* *3 3突變導(dǎo)致酶活性喪失，造成活性代謝突變導(dǎo)致酶活性喪失，造成活性代謝 產(chǎn)物不能生成，導(dǎo)致氯吡格雷抵抗產(chǎn)物不能生成，導(dǎo)致氯吡格雷抵抗 氯吡格雷抵抗預(yù)測(cè)氯吡格雷抵抗預(yù)測(cè) oCYP2C19突變頻率存在顯著差異。白種人群中 PM 的發(fā) 生率為 3%5%，東方人中 PM 的發(fā)生率高達(dá) 13% 23%（我國(guó)約1.7-3億人） oCYP2C19酶活性在我國(guó)呈兩態(tài)分布，即PM(酶活性低下 或無(wú)活性)和EM(酶活性正常)。最常見的突變?yōu)?CYP2C19*2和CYP2C19*3 o臨床上許多藥物如地西泮、奧美拉唑、氟西汀、西酞 普蘭和舍曲林等的代謝和療效依賴于CYP2C19的基因型 Alan JAMA 2009 Clopidogrel maint