副腫瘤綜合征

1、 副腫瘤綜合征 副腫瘤綜合征（副腫瘤綜合征（paraneoplastic neurological syndromes, NPS）是原發(fā)性惡性腫瘤（多為肺）是原發(fā)性惡性腫瘤（多為肺 癌、乳腺癌、卵巢癌等）對神經(jīng)系統(tǒng)和癌、乳腺癌、卵巢癌等）對神經(jīng)系統(tǒng)和/或骨或骨 骼肌遠隔效應(yīng)（骼肌遠隔效應(yīng)（remote effect）所引起的一組）所引起的一組 臨床癥狀群，它可以僅累及單一神經(jīng)或肌肉而臨床癥狀群，它可以僅累及單一神經(jīng)或肌肉而 出現(xiàn)單一性臨床表現(xiàn)，也可以廣泛累及中樞、出現(xiàn)單一性臨床表現(xiàn)，也可以廣泛累及中樞、 周圍神經(jīng)或肌肉而表現(xiàn)多重臨床表現(xiàn)。周圍神經(jīng)或肌肉而表現(xiàn)多重臨床表現(xiàn)。 副腫瘤綜合征 1NP

2、S的發(fā)病機制尚不十分清楚。的發(fā)病機制尚不十分清楚。 2近來研究認為此病與自身免疫有關(guān)。近來研究認為此病與自身免疫有關(guān)。 Furenaux等于等于1990年報道年報道87%的的NPS病病 人中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有特異性神經(jīng)元抗核抗體人中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有特異性神經(jīng)元抗核抗體 （Hu抗體）合成。這是由于腫瘤細胞作為始抗體）合成。這是由于腫瘤細胞作為始 動抗原，誘發(fā)機體產(chǎn)生高度特異性的動抗原，誘發(fā)機體產(chǎn)生高度特異性的Hu抗體抗體 參與機體的自身免疫反應(yīng)。參與機體的自身免疫反應(yīng)。 副腫瘤綜合征 受損的神經(jīng)系統(tǒng)部位最常見于周圍受損的神經(jīng)系統(tǒng)部位最常見于周圍 神經(jīng)的后根神經(jīng)節(jié)，同時也可導(dǎo)致大腦、神經(jīng)的后根神經(jīng)節(jié)，同

3、時也可導(dǎo)致大腦、 小腦、腦干、邊緣葉、脊髓及神經(jīng)肌肉小腦、腦干、邊緣葉、脊髓及神經(jīng)肌肉 接觸點，其遠隔效應(yīng)是十分廣泛的。接觸點，其遠隔效應(yīng)是十分廣泛的。 3還有人認為惡性腫瘤常引起自身還有人認為惡性腫瘤常引起自身 免疫機制低下而繼發(fā)慢病毒感染，導(dǎo)致免疫機制低下而繼發(fā)慢病毒感染，導(dǎo)致 神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如多灶性白質(zhì)腦病神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如多灶性白質(zhì)腦病(乳多乳多 空病毒引起的亞急性脫髓鞘腦?。？詹《疽鸬膩喖毙悦撍枨誓X?。?4引起高血鈣、低血糖、低血鈉和引起高血鈣、低血糖、低血鈉和 抗利尿激素增加，影響神經(jīng)系統(tǒng)的代謝抗利尿激素增加，影響神經(jīng)系統(tǒng)的代謝 和營養(yǎng)障礙。和營養(yǎng)障礙。 副腫瘤綜合征 副腫瘤綜

4、合征 1在在NPS中比較多見。原發(fā)腫瘤以肺癌、中比較多見。原發(fā)腫瘤以肺癌、 卵巢癌居多，乳腺癌、宮頸癌次之。卵巢癌居多，乳腺癌、宮頸癌次之。 2病理改變以小腦皮質(zhì)發(fā)生彌漫性變性，病理改變以小腦皮質(zhì)發(fā)生彌漫性變性， 浦肯野細胞大量脫失及血管周圍淋巴細浦肯野細胞大量脫失及血管周圍淋巴細 胞浸潤為特征。胞浸潤為特征。 副腫瘤綜合征 3 腦脊液多數(shù)正常，部分病人腦脊液蛋腦脊液多數(shù)正常，部分病人腦脊液蛋 白和淋巴細胞可增高，顱壓一般正常。白和淋巴細胞可增高，顱壓一般正常。 4 血清和腦脊液中抗血清和腦脊液中抗-Yo抗體（抗體（特異性抗特異性抗 蒲肯野細胞抗體蒲肯野細胞抗體）和抗和抗-Hu抗體陽性?？贵w陽

5、性。 5 頭部頭部CT或或MRI晚期可發(fā)現(xiàn)小腦萎縮。晚期可發(fā)現(xiàn)小腦萎縮。 副腫瘤綜合征 6臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 急性亞急性起病，軀干、肢體共濟失急性亞急性起病，軀干、肢體共濟失 調(diào)，動作笨拙，構(gòu)音障礙，眼球運動障調(diào)，動作笨拙，構(gòu)音障礙，眼球運動障 礙，等?？砂橛绣F體束征及精神異常、礙，等?？砂橛绣F體束征及精神異常、 認知障礙等大腦受損的表現(xiàn)。認知障礙等大腦受損的表現(xiàn)。 副腫瘤綜合征 1腦病：腦?。?臨床表現(xiàn)：常呈亞急性起病，逐漸進臨床表現(xiàn)：常呈亞急性起病，逐漸進 展。臨床癥狀具有特征性的癡呆和明顯展。臨床癥狀具有特征性的癡呆和明顯 的記憶功能障礙，特別是近事記憶障礙，的記憶功能障礙，特別是近事記憶

6、障礙， 常伴有精神癥狀、癲癇發(fā)作、肌陣攣、常伴有精神癥狀、癲癇發(fā)作、肌陣攣、 言語障礙等。言語障礙等。 副腫瘤綜合征 病理改變：可見大腦半球內(nèi)廣泛的神病理改變：可見大腦半球內(nèi)廣泛的神 經(jīng)細胞脫失，伴有血管周圍淋巴細胞浸潤，經(jīng)細胞脫失，伴有血管周圍淋巴細胞浸潤， 以顳葉內(nèi)側(cè)及丘腦明顯。以顳葉內(nèi)側(cè)及丘腦明顯。 血清和腦脊液中抗血清和腦脊液中抗-Hu抗體陽性?？贵w陽性。 副腫瘤綜合征 腦脊液：可見免疫球蛋白和白細胞輕度增高。腦脊液：可見免疫球蛋白和白細胞輕度增高。 腦電圖：可有異常改變。腦電圖：可有異常改變。 （因在有些部位如后根神經(jīng)節(jié)等處有炎癥性的?。ㄒ蛟谟行┎课蝗绾蟾窠?jīng)節(jié)等處有炎癥性的病 理發(fā)

7、現(xiàn)，有學(xué)者認為是一種病毒感染，但至今理發(fā)現(xiàn)，有學(xué)者認為是一種病毒感染，但至今 仍未找到任何生物學(xué)依據(jù)。）仍未找到任何生物學(xué)依據(jù)。） 腦干腦病腦干腦病 其余基本同上，臨床表現(xiàn)為眩暈、眼球震顫，其余基本同上，臨床表現(xiàn)為眩暈、眼球震顫， 核間性或核上性眼肌麻痹、吞咽困難、舌肌震顫，核間性或核上性眼肌麻痹、吞咽困難、舌肌震顫， 聽力減退、共濟失調(diào)、巴氏征陽性等。病理改變聽力減退、共濟失調(diào)、巴氏征陽性等。病理改變 主要在延髓和橋腦。主要在延髓和橋腦。 副腫瘤綜合征 v 視神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜變性視神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜變性 呈亞急性起病，逐漸加重的視力減退或呈亞急性起病，逐漸加重的視力減退或 喪失，多見肺癌。喪失

8、，多見肺癌。 （三）（三） （四）斜視眼陣攣（四）斜視眼陣攣 v 斜視眼陣攣（斜視眼陣攣（opsoclonus）也是一種最具）也是一種最具 特征性的副腫瘤綜合征。急性起病，為一種快特征性的副腫瘤綜合征。急性起病，為一種快 速的、自發(fā)性的、共軛性混亂的眼球運動，它速的、自發(fā)性的、共軛性混亂的眼球運動，它 嚴重損害視覺定位。常伴肌陣攣、共濟失調(diào)、嚴重損害視覺定位。常伴肌陣攣、共濟失調(diào)、 平衡功能障礙及腦干損害的癥狀體征等。平衡功能障礙及腦干損害的癥狀體征等。 副腫瘤綜合征 還見于代謝性、中毒性腦病或腦炎。還見于代謝性、中毒性腦病或腦炎。 腦脊液中抗腦脊液中抗-Yo抗體、抗抗體、抗-Ri抗體（抗抗體

9、（抗 神經(jīng)元抗體）陽性，特別是后者對診神經(jīng)元抗體）陽性，特別是后者對診 斷有意義。斷有意義。 副腫瘤綜合征 兒童期患者，胸廓中合并有周圍的神經(jīng)母細兒童期患者，胸廓中合并有周圍的神經(jīng)母細 胞瘤者超過胞瘤者超過50%，大都較為良性，其存活，大都較為良性，其存活 和預(yù)后遠較沒有眼肌陣攣的神經(jīng)母細胞瘤和預(yù)后遠較沒有眼肌陣攣的神經(jīng)母細胞瘤 要好得多，激素治療有效。要好得多，激素治療有效。 成人多見于肺癌，乳腺癌和卵巢癌，有部成人多見于肺癌，乳腺癌和卵巢癌，有部 分病例發(fā)現(xiàn)小腦浦肯野細胞變性。分病例發(fā)現(xiàn)小腦浦肯野細胞變性。 （五）脊髓病變（五）脊髓病變 亞急性起病的脊髓橫貫性損害。病程呈亞急性起病的脊髓橫

10、貫性損害。病程呈 進展性，常影響多個節(jié)段，主要影響胸段脊進展性，常影響多個節(jié)段，主要影響胸段脊 髓，可累及頸段。髓，可累及頸段。 副腫瘤綜合征 l病理改變見灰質(zhì)和白質(zhì)有明顯的壞死，病理改變見灰質(zhì)和白質(zhì)有明顯的壞死， 故又稱亞急性壞死性脊髓病。故又稱亞急性壞死性脊髓病。 l腦脊液中常有白細胞增多及蛋白增加。腦脊液中常有白細胞增多及蛋白增加。 常見于肺癌、淋巴瘤、胃癌、乳腺癌等。常見于肺癌、淋巴瘤、胃癌、乳腺癌等。 l病例：病例：59歲男性，亞急性起病，脊髓橫歲男性，亞急性起病，脊髓橫 貫性損傷，伴有全身痛，胸骨壓痛，自貫性損傷，伴有全身痛，胸骨壓痛，自 起病后體重下降起病后體重下降15斤，后經(jīng)骨

11、穿和全身斤，后經(jīng)骨穿和全身 骨掃描證實為骨髓瘤。骨掃描證實為骨髓瘤。 （六）前角細胞病（六）前角細胞病 又稱亞急性運動神經(jīng)元病，本病可自又稱亞急性運動神經(jīng)元病，本病可自 發(fā)的停止進展而處于相對穩(wěn)定狀態(tài)。其伴發(fā)發(fā)的停止進展而處于相對穩(wěn)定狀態(tài)。其伴發(fā) 多為何杰金氏病或淋巴瘤，肺癌、乳腺癌較多為何杰金氏病或淋巴瘤，肺癌、乳腺癌較 少。少。 副腫瘤綜合征 臨床表現(xiàn)為下運動單位癱瘓，包括肌力臨床表現(xiàn)為下運動單位癱瘓，包括肌力 減退、肌肉萎縮、腱反射消失、肌束震減退、肌肉萎縮、腱反射消失、肌束震 顫。顫。 MR和腦脊液正常，肌電圖示失神經(jīng)表和腦脊液正常，肌電圖示失神經(jīng)表 現(xiàn)，且可有肌束震顫波，而運動傳導(dǎo)速

12、現(xiàn)，且可有肌束震顫波，而運動傳導(dǎo)速 度正常。度正常。 副腫瘤綜合征 病理改變有明顯的前角細胞變性。病理改變有明顯的前角細胞變性。 一般無上運動神經(jīng)元受損的體征；一般無上運動神經(jīng)元受損的體征； 但有本病和肌萎縮側(cè)束硬化合并存在的但有本病和肌萎縮側(cè)束硬化合并存在的 報道。報道。 （七）周圍神經(jīng)病變（七）周圍神經(jīng)病變 1亞急性感覺性神經(jīng)病亞急性感覺性神經(jīng)病 病人常有嚴重病人常有嚴重 的深淺感覺消失，有時可累及面部和舌部。的深淺感覺消失，有時可累及面部和舌部。 感覺性共濟失調(diào)可造成病人無法起床自理生感覺性共濟失調(diào)可造成病人無法起床自理生 活，感覺障礙較難恢復(fù)，但可保持在穩(wěn)定狀活，感覺障礙較難恢復(fù)，但可

13、保持在穩(wěn)定狀 態(tài)。肌力則相對正常。態(tài)。肌力則相對正常。 副腫瘤綜合征 本病主要由小細胞性肺癌所導(dǎo)致?？膳c本病主要由小細胞性肺癌所導(dǎo)致?？膳c 其它一些其它一些NPS共同存在，如肌病、腦病、共同存在，如肌病、腦病、 小腦變性等。小腦變性等。 血清和腦脊液中抗血清和腦脊液中抗-Hu抗體陽性?？贵w陽性。 肌電圖表現(xiàn)感覺傳導(dǎo)速度減慢。肌電圖表現(xiàn)感覺傳導(dǎo)速度減慢。 副腫瘤綜合征 主要病理變化為后根神經(jīng)節(jié)細胞和后根主要病理變化為后根神經(jīng)節(jié)細胞和后根 有明顯的退行性改變，后角可有相應(yīng)的有明顯的退行性改變，后角可有相應(yīng)的 繼發(fā)性改變。繼發(fā)性改變。 神經(jīng)纖維變性和髓鞘脫失神經(jīng)纖維變性和髓鞘脫失 ， 血管周圍淋巴細

14、胞浸潤。血管周圍淋巴細胞浸潤。 副腫瘤綜合征 l病例：69歲女性患者，亞急性起病，面 舌麻木，行走不穩(wěn)，嚴重時不能坐起， 四肢燒灼感，體查：四肢末梢型感覺障 礙，深感覺減退，四肢肌力肌張力正常， Romberg閉目時不穩(wěn)。肌電圖示感覺傳導(dǎo) 速度減慢，腦脊液蛋白高。當時診斷有 爭論:GBS?亞急性感覺神經(jīng)病?。 副腫瘤綜合征 2感覺運動神經(jīng)病感覺運動神經(jīng)病 呈亞急性或慢呈亞急性或慢 性起病，表現(xiàn)為四肢遠端無力，肌性起病，表現(xiàn)為四肢遠端無力，肌 萎縮，腱反射減弱或消失，末梢型萎縮，腱反射減弱或消失，末梢型 感覺障礙。常見于多發(fā)性骨髓瘤、感覺障礙。常見于多發(fā)性骨髓瘤、 漿細胞瘤、淋巴瘤等。漿細胞瘤、

15、淋巴瘤等。 副腫瘤綜合征 電生理 感覺、運動傳導(dǎo)速度均減慢。 腦脊液 白細胞增多，蛋白含量增高。 病理改變 周圍神經(jīng)軸索變性和脫髓鞘。 副腫瘤綜合征 臨床表現(xiàn)為直立性低血壓，瞳孔異 常，出汗障礙，大小便潴留，陽萎 等。 主要見于肺癌。 副腫瘤綜合征 1Lambert-Eaton肌無力綜合征，又稱類肌無力綜合征，又稱類 重癥肌無力綜合征。重癥肌無力綜合征。 v是神經(jīng)肌肉接頭功能障礙性疾病。 v是一組自身免疫性疾病。其自身抗體為 抗鈣離子通道抗體。而乙酰膽堿受體抗 體陰性。 副腫瘤綜合征 臨床表現(xiàn) 多見于中老年男性，四肢近 端及軀干肌無力，下肢癥狀多重于上肢， 眼外肌和延髓肌偶爾受累。伴有主觀感

16、覺障礙、消瘦等。腱反射減弱或消失。 肌電圖 高平電流刺激時神經(jīng)動作電位 反而增高。 副腫瘤綜合征 對抗乙酰膽堿酯酶藥物反應(yīng)不佳。 多見于小細胞肺癌（SCLC）。 副腫瘤綜合征 l多發(fā)性肌炎與皮肌炎多發(fā)性肌炎與皮肌炎 臨床與多發(fā)性肌炎于皮肌炎相似，臨床與多發(fā)性肌炎于皮肌炎相似， 其預(yù)后和轉(zhuǎn)歸不同。其預(yù)后和轉(zhuǎn)歸不同。 例例1 10歲男孩，急起四肢肌肉疼痛無歲男孩，急起四肢肌肉疼痛無 力，經(jīng)力，經(jīng)EMG和肌酶檢查診斷為和肌酶檢查診斷為PM，后，后 因病情反復(fù)再次入院證實為白血病。因病情反復(fù)再次入院證實為白血病。 。 副腫瘤綜合征 l病例病例2 64歲男性，亞急性起病，臨床表歲男性，亞急性起病，臨床表

17、 現(xiàn)為現(xiàn)為PM，但患者對激素反應(yīng)不好，癥狀，但患者對激素反應(yīng)不好，癥狀 逐漸加重，肌肉逐漸萎縮，體重下降十逐漸加重，肌肉逐漸萎縮，體重下降十 余公斤考慮為余公斤考慮為NPS，但患者拒絕骨穿等，但患者拒絕骨穿等 檢查檢查 副腫瘤綜合征 1首先排除腫瘤轉(zhuǎn)移引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，首先排除腫瘤轉(zhuǎn)移引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病， 可行可行CT或或MRI腰穿等檢查鑒別。腰穿等檢查鑒別。 2中年以上的患者；以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主中年以上的患者；以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主 要表現(xiàn)，且不能用一個部位解釋，癥狀要表現(xiàn)，且不能用一個部位解釋，癥狀 在短期內(nèi)惡化。在短期內(nèi)惡化。 副腫瘤綜合征 l例：64歲女性，亞急性起病，表現(xiàn)為四 肢麻木無

18、力，EMG：周圍神經(jīng)損害。按 GBS治療效果欠佳，后上激素。漸出現(xiàn) 錐體束征，感覺平面，提示脊髓損害， 經(jīng)全科討論考慮為NPS，追蹤觀察。 副腫瘤綜合征 3體內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤或與惡性腫瘤相關(guān)的抗體。體內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤或與惡性腫瘤相關(guān)的抗體。 4不能用其他疾病解釋時。不能用其他疾病解釋時。 5排除放療、化療的并發(fā)癥。排除放療、化療的并發(fā)癥。 副腫瘤綜合征 l放療后可引起放射性腦脊髓病、周圍神 經(jīng)病等，放射性治療的病史很重要。 l化療后較少可引起感覺性周圍神經(jīng)病。 副腫瘤綜合征 治療原發(fā)腫瘤治療原發(fā)腫瘤 激素或血漿置換治療可有一定療效。激素或血漿置換治療可有一定療效。 副腫瘤綜合征 周琳 副腫瘤綜合征 v 在

19、2/3病例中，PCD的神經(jīng)系統(tǒng)征象出 現(xiàn)在癌腫之前， v腦脊液在發(fā)病初期即呈炎性改變（淋巴 細胞及IgG增高）。 v腦放射影像正?；蛴谕砥谝姀V泛小腦萎 縮。 v病檢組織學(xué)特征為蒲肯野細胞大量消失 而腦實質(zhì)炎性細胞浸潤不明顯或缺如。 副腫瘤綜合征 v抗-Yo抗體（特異性抗蒲肯野細胞抗體） 出現(xiàn)于合并PCD的乳腺癌、卵巢癌或子 宮癌病。 v免疫組化顯示為蒲肯野細胞的一種顆粒 性胞漿標記物（相當于內(nèi)網(wǎng)質(zhì)）， vWestern-blot法（W-b）研究（用浦肯野 細胞的蛋白提取物）發(fā)現(xiàn)34及62Kda兩種 已被克隆的抗原。 副腫瘤綜合征 v發(fā)現(xiàn)抗-Yo抗體即應(yīng)深入查找婦科腫瘤， 包括及時行乳房造影、盆

20、腔CT掃描，卵 巢CA-125抗原定量，以及擇期作麻醉下 盆腔檢查、刮宮和反復(fù)乳房造影。一旦 這些檢查陰性，可酌情行剖腹探查 副腫瘤綜合征 vPCD無抗-Yo抗體者有兩種可能： 發(fā)現(xiàn)另一種抗體 有抗-Hu、抗-Ri抗體的神 經(jīng)損害可能為小腦受損的開始。何杰金病的 PCD病人中約2/3免疫組化證實有一標志蒲肯野 細胞胞漿的抗體。LEMS伴有PCD時常出現(xiàn)抗 鈣通道（anti-calcic chanmel）抗體。 未發(fā)現(xiàn)抗任何抗體 可見于何杰金病或小細 胞肺癌（SCLC）合并純PCD病例，此時已知 病人患有腫瘤，PCD不太嚴重且進展慢。 副腫瘤綜合征 lSSN（累及周圍神經(jīng)的亞急性感覺神經(jīng) 元病）

21、為所有感覺均嚴重受損，一般自 肢端開始隨后累及全身，導(dǎo)致嚴重的感 覺性共濟失調(diào)而臥床不起，也有進展良 性的病例，電生理研究的典型發(fā)現(xiàn)為遠 端感覺電位消失而無運動電位受損。 副腫瘤綜合征 lPEM（副腫瘤性腦脊髓炎）可伴不同程 度的SSN，小腦征、邊緣葉腦炎或植物 性障礙，前角或腦干受損。PEM或SSN 的組織學(xué)損害以神經(jīng)元喪失及炎性浸潤 為主，脊神經(jīng)節(jié)最明顯，也可以累及小 腦、腦干、脊髓、海馬。 l腦脊液呈炎性改變，MRI有時可見顳區(qū)T2 高信號或晚期見小腦萎縮。 副腫瘤綜合征 抗Hu-抗體（抗神經(jīng)元抗體）又稱為抗神經(jīng)元 抗體型（ANNA-1），常出現(xiàn)于SSN或PEM 合并SCLC患者（此時可稱為抗-Hu綜合征）。 免疫組化標記物為全神