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文檔簡介
1、雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 藥物藥物(雜質(zhì)雜質(zhì))質(zhì)控方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 研究培訓(xùn)匯報(bào)研究培訓(xùn)匯報(bào) 2009.03.2024 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 本次培訓(xùn)的主要內(nèi)容本次培訓(xùn)的主要內(nèi)容 一一 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn)制定方面(重點(diǎn))化學(xué)藥物雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn)制定方面(重點(diǎn)) 二二 中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定與分析方法驗(yàn)證方面中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定與分析方法驗(yàn)證方面 三三 藥物安全性評(píng)價(jià)與藥物安全性評(píng)價(jià)與GLPGLP管理方面管理方面 四四 國內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展方面國內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展方面 五五 輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面 六六 質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用方面質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用方面 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 一、化學(xué)
2、藥物雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn)制定一、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn)制定 v三個(gè)相關(guān)的指導(dǎo)原則 (廣州藥檢所 楊仲元) v雜質(zhì)控制與測定方法(中檢所化藥 張啟明) v雜質(zhì)研究基本思路(醫(yī)藥生物技術(shù)研究所 李眉) v抗生素雜質(zhì)控制(中檢所抗生素 胡昌勤) 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 二、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)二、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 1、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的若干思路 中檢所中藥室 林瑞超 強(qiáng)調(diào)中藥質(zhì)量控制理念 2、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定與分析方法驗(yàn)證 藥典委 王旭 鑒別 溶殘 含量測定 限度(轉(zhuǎn)移率) 分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則 (一部藥典附錄) 加樣回收方法 范圍 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 三、安全性評(píng)價(jià)三、安全性評(píng)價(jià) 1、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與安全
3、性評(píng)價(jià) 天津藥檢所 唐元泰 各種雜質(zhì)對(duì)人體的危害 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制的限度 2、新藥申報(bào)安全性研究方面資料的要求 中檢所 王秀文 GLP試驗(yàn)的范圍 毒理研究 關(guān)于推進(jìn)實(shí)施藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范的通知 未在國內(nèi)上市的化學(xué)原料藥及制劑、生物制品 未在國內(nèi)上市的中藥有效成分、有效部位及制劑 中藥注射劑的新藥 2007.1.1起必須在經(jīng)過GLP認(rèn)證的試驗(yàn)室進(jìn)行 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 四、國內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展四、國內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展 v藥典委 王平 理念性 科學(xué)發(fā)展觀 標(biāo)準(zhǔn)提高行動(dòng)計(jì)劃 2010年藥典制定 統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)時(shí) 就高不就低 淘汰落后的標(biāo)準(zhǔn)與工藝 積極采用國外藥品標(biāo)準(zhǔn)的先進(jìn)方法 探索以企業(yè)為主體承
4、擔(dān)藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂工作的機(jī)制 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 五、輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)五、輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 中檢所輔料室中檢所輔料室 孫會(huì)敏孫會(huì)敏 藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的制定原則藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的制定原則 起草標(biāo)準(zhǔn)的研究思路起草標(biāo)準(zhǔn)的研究思路 輔料中的雜質(zhì)控制輔料中的雜質(zhì)控制 六、質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用六、質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用 美國美國ABAB公司公司 (美國應(yīng)用生物系統(tǒng)公司)(美國應(yīng)用生物系統(tǒng)公司) 質(zhì)譜的工作原理質(zhì)譜的工作原理 LC-MSLC-MS在藥品雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)和分析中在藥品雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)和分析中 應(yīng)用應(yīng)用 配套軟件系統(tǒng)的認(rèn)證配套軟件系統(tǒng)的認(rèn)證 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 歸納總結(jié)歸納總結(jié) 一、雜質(zhì)的定義與分類 二、國內(nèi)
5、外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求 三、雜質(zhì)研究的基本思路與方法 四、雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)(限度)制定原則 五、分析方法驗(yàn)證 六、穩(wěn)定性試驗(yàn)研究 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 一、定義與分類 ICH:藥物中存在的,化學(xué)結(jié)構(gòu)與該藥物不一致的任何成分 中國藥典: 附錄(雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則) 任何影響藥品純度的物質(zhì)。 凡例 對(duì)于規(guī)定中的各種雜質(zhì)檢查項(xiàng),系指在按既定工藝進(jìn) 行生產(chǎn)和正常貯藏過程中可能含有或產(chǎn)生并需要控制的雜質(zhì)。 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 1、無機(jī)雜質(zhì) 2、有機(jī)雜質(zhì)(特定雜質(zhì) 、非特定雜質(zhì) ) 3、 揮發(fā)性雜質(zhì)(殘留溶劑 、其他揮發(fā)性雜質(zhì)) 特定雜質(zhì):指在標(biāo)準(zhǔn)中分別規(guī)定了明確的限度,并單獨(dú) 進(jìn)行控制的雜質(zhì)。
6、 包括結(jié)構(gòu)已知的和結(jié)構(gòu)未知的 對(duì)于結(jié)構(gòu)未知的雜質(zhì),在標(biāo)準(zhǔn)中一般用代號(hào)(如#雜質(zhì) A),并用相對(duì)保留時(shí)間(如相對(duì)保留時(shí)間0.8)來加以 區(qū)分。 分類 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 非特定雜質(zhì) 指在標(biāo)準(zhǔn)中未單獨(dú)列出,而僅用一個(gè)通用的 限度進(jìn)行控制的一系列雜質(zhì)。 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 二、國內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求 ICH:人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì) ( 1990年美國、歐盟和日本三方組成) Q3A 新原料藥的雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則 Q3B 新制劑的雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則 Q3C 殘留溶劑的研究指導(dǎo)原則 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 原料藥雜質(zhì)限度 最大日劑 量 報(bào)告限度鑒定限度質(zhì)控限度 2g0.05%
7、0.1%或1mg (取最小值) 0.15%或1mg (取最小值) 2g0.03%0.05%0.05% 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 報(bào)告限 度 最大日劑 量 1g1g 限度0.10%0.05% 鑒定限 度 最大日劑 量 1mg1mg- 10mg 10mg-2g2g 限度1.0%或 5ug 0.5%或 20ug 0.2%或 2mg 0.10% 質(zhì)控限 度 最大日劑 量 10mg10mg- 100mg 100mg-2g2g 限度1.0%或 50ug 0.5%或 200ug 0.2%或 3mg 0.15% 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 三個(gè)限度的含義 v報(bào)告限度:超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測報(bào) 告中報(bào)告,
8、并報(bào)告具體的檢測數(shù)據(jù)。 v鑒定限度:超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)進(jìn)行定性 分析,確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)。 v質(zhì)控限度:質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般允許的雜質(zhì)限度, 如制訂的限度高于此限度,則應(yīng)有充分依據(jù)。 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) ICH規(guī)定 在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中任一非特定雜質(zhì)的 限度不得過鑒定限度; 在制劑中可僅控制降解雜質(zhì),在制劑質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)中任一非特定雜質(zhì)的限度不得過 鑒定限度。 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 1、滿足以下一點(diǎn)或幾點(diǎn)要求則可認(rèn)為是某雜質(zhì)得 到了合理控制: -當(dāng)實(shí)測水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)沒有超過FDA 已批準(zhǔn)同類藥品的雜質(zhì)水平; -當(dāng)雜質(zhì)本身就是原料藥的主要代謝產(chǎn)物; -當(dāng)實(shí)測水
9、平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)得到科學(xué)文獻(xiàn) 的充分論證; -當(dāng)實(shí)測水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)未超過體內(nèi)遺 傳毒性研究的雜質(zhì)水平。 FDA 仿制藥申請:原料藥雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 2、藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 雜質(zhì)可接受限定不應(yīng)高于質(zhì)控水平(若USP對(duì)某雜 質(zhì)有規(guī)定限度,則不能超過藥典限度)。 降解雜質(zhì)實(shí)測水平超過藥典限度,需證實(shí)其合理性。 若某特定降解雜質(zhì)的可接受限度未納入U(xiǎn)SP,應(yīng)與 已批準(zhǔn)制劑進(jìn)行對(duì)比確認(rèn),保持該雜質(zhì)可接受限度 與上市制劑實(shí)測水平一致。 在其他一些情況下(如已有資料證明該雜質(zhì)毒性較 大),降解雜質(zhì)可接受限度需要低于控制限度。 非特定雜質(zhì)可接受限度可參考ICH Q3B中控制
10、限度。 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 制定原料藥的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn) 名稱來源試樣檢 測 有效末期 RLD實(shí)測 擬定標(biāo)準(zhǔn)合理性證實(shí) 雜質(zhì)A降解產(chǎn)物 (水解) 0.20%1.1%0.5%代謝產(chǎn)物 雜質(zhì)B工藝雜質(zhì)0.10%0.01%0.15%ICH質(zhì)控限度 雜質(zhì)C工藝雜質(zhì)0.09%0.07%0.15%ICH質(zhì)控限度 雜質(zhì)D工藝雜質(zhì)0.11%0.02%0.15%ICH質(zhì)控限度 雜質(zhì)E降解產(chǎn)物 (氧化) 0.30%1.0%1.0%基于RLD調(diào)節(jié) 雜質(zhì)F (RRT2.55) 工藝雜質(zhì)0.30%0.50%0.5%基于RLD調(diào)節(jié) 任一未知雜質(zhì)0.07%0.05%0.10%ICH鑒定限度 總雜質(zhì)1.4%3.5%2.0%低
11、于RLD實(shí)測值 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 制訂仿制劑的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn) 名稱來 源 原 料 藥 實(shí) 測 值 USP 標(biāo) 準(zhǔn) 擬 定 標(biāo) 準(zhǔn) 合理性 證實(shí) 雜質(zhì) 1 工 藝 雜 質(zhì) 0.05 % 未 載 明 0.15 % ICH質(zhì) 控限度 雜質(zhì) 2 工 藝 降 解 ( 光) 0.05 % 0.25 % 0.25 % USP標(biāo) 準(zhǔn) 雜質(zhì) 3 工 藝 降 解 ( 氧 化) 0.10 % 0.25 % 0.25 % USP標(biāo) 準(zhǔn) 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 國內(nèi) 化藥雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則 1、新原料藥和新制劑 - 應(yīng)按ICH 的Q3A和Q3B進(jìn)行研究, 對(duì)于表觀含量在0.1%及以上的雜質(zhì), 以及表觀含量在0.1
12、%以下的具有強(qiáng)烈 生物作用的雜質(zhì)或毒性雜質(zhì),應(yīng)予以 定性或確證其結(jié)構(gòu),對(duì)于穩(wěn)定性試驗(yàn) 中出現(xiàn)的降解產(chǎn)物,也應(yīng)按此規(guī)定進(jìn) 行研究。 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) -質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目應(yīng)包括 經(jīng)研究和穩(wěn)定性考察檢出的,并在批量 生產(chǎn)中出現(xiàn)的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物,并包括 相應(yīng)的限度。除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外, 在原料中已控制的雜質(zhì),在制劑中可不 再控制。無機(jī)雜質(zhì),根據(jù)生產(chǎn)工藝情況 確定檢查項(xiàng)目,對(duì)于毒性的無機(jī)雜質(zhì), 應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定檢查項(xiàng)。 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 2 2、仿制產(chǎn)品、仿制產(chǎn)品 在仿制藥品的研制和生產(chǎn)中,如發(fā)現(xiàn)其雜質(zhì) 模式與其原始開發(fā)藥品的不同,或與已有法 定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不同,應(yīng)按上述方
13、法進(jìn)行研 究,申報(bào)新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或?qū)υ|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行 修訂,并報(bào)有關(guān)藥監(jiān)部門審批。 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 幾個(gè)關(guān)注點(diǎn) 1、共存的異構(gòu)體和抗生素多組分一般不作為雜質(zhì)檢 查項(xiàng)目,作為共存物質(zhì),必要時(shí),在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中 規(guī)定其比例,以保證生產(chǎn)用的原料藥與申報(bào)注冊 時(shí)的一致性。但當(dāng)共存物質(zhì)為毒性雜質(zhì)時(shí),該物 質(zhì)就不再認(rèn)為是共存物質(zhì)。 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 2、單一對(duì)映體藥物,其可能共存的其他 對(duì)映體,應(yīng)作為雜質(zhì)檢查。消旋體藥物, 當(dāng)已有其單一對(duì)映體藥物的法定質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)時(shí),應(yīng)在該消旋體藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中 設(shè)旋光度檢查項(xiàng)。 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 3、新藥研究中的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物,或仿 制藥研制中發(fā)現(xiàn)
14、的新雜質(zhì)和新降解產(chǎn)物, 應(yīng)進(jìn)行分離純化制備,以供進(jìn)行安全性 和質(zhì)量研究。對(duì)于確實(shí)無法獲得的雜質(zhì) 和降解產(chǎn)物,應(yīng)在申報(bào)資料和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 起草說明中寫明理由。 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 4、在創(chuàng)新藥的研究過程中,已通過一系列的 藥理毒理研究及臨床研究來證實(shí)該藥品的安全 性,而研究所用的樣品本身會(huì)包含一定種類和 數(shù)量的雜質(zhì),如果在這些研究中并未明顯反映 出與雜質(zhì)有關(guān)的毒副作用,即使有些雜質(zhì)的含 量超出了附件1、附件2的質(zhì)控限度,仍可認(rèn)為 該雜質(zhì)的含量已通過了安全性的驗(yàn)證。 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 5、在此前提下,如果該雜質(zhì)的含量同時(shí)也 在正常的制備工藝所允許的限度范圍內(nèi), 那么根據(jù)試驗(yàn)樣品中雜質(zhì)
15、的含量所確定 的限度可認(rèn)為是合理的。但由于動(dòng)物與 人體反應(yīng)的差異以及臨床病例數(shù)的限制, 其申請上市時(shí)的安全性數(shù)據(jù)仍很有限, 故新產(chǎn)品在上市后應(yīng)監(jiān)測不良反應(yīng),并 對(duì)新增加不良反應(yīng)的原因進(jìn)行分析,如 與雜質(zhì)相關(guān),應(yīng)降低雜質(zhì)含量,制訂合 理的限度。 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 6、如某雜質(zhì)也是該藥物在動(dòng)物或人體中的 主要代謝產(chǎn)物,則對(duì)該雜質(zhì)可不考慮其安 全性,但仍需制訂合理的限度。 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 三、雜質(zhì)研究的思路與方法三、雜質(zhì)研究的思路與方法 基本方法 無機(jī)雜質(zhì)研究:ICP-MS(電感耦合等離子 體質(zhì)譜,陽離子);離子色譜(陰離子)。 揮發(fā)性雜質(zhì):HS-GC(溶殘),GC-MS(其
16、他揮發(fā)性雜質(zhì)) 有機(jī)雜質(zhì):HPLC、HPTLC、HPCE、LC-MS 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 溶劑殘留的研究與控制 一類:5種,禁止使用 二類:27種,限制使用,氯仿60PPM、甲醇3000PPM 三類:27種,GMP要求限制使用,乙醇、乙醚等,限量 0.5% 四類:10種,無足夠毒理數(shù)據(jù),異丙醚、石油醚等 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) v雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則規(guī)定:殘留溶劑,應(yīng)根據(jù)生 產(chǎn)工藝所用的溶劑及其殘留情況,確定檢查項(xiàng) 目。對(duì)殘留的毒性溶劑,應(yīng)規(guī)定其檢查項(xiàng)目。 v申報(bào)要求:在原料藥的申報(bào)中,若無溶殘研究, 一律退審;在制劑過程中使用了有機(jī)溶劑,也 應(yīng)按規(guī)定進(jìn)行溶殘研究。 v目前存在情況:申
17、報(bào)單位隱瞞生產(chǎn)工藝所用溶 劑,中檢所在復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)時(shí)發(fā)現(xiàn)色譜圖中有其他 雜峰,則按照殘留溶劑測定法規(guī)定,同時(shí)采用 極性柱與非極性柱進(jìn)行定性鑒定,必要時(shí)采用 GC-MS確證,然后在進(jìn)行定量測定。 v建議:申報(bào)單位也采用此方法進(jìn)行溶殘研究。 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 有機(jī)雜質(zhì)的研究思路與方法 v雜質(zhì)譜分析(概念) :包括藥物中所有雜質(zhì) 的種類、含量、來源及結(jié)構(gòu)等信息。 v藥學(xué)研究過程:預(yù)測、分離、鑒定、分析方 法的建立、數(shù)據(jù)積累、制訂限度。 v安全性研究:采用雜質(zhì)純品進(jìn)行毒理學(xué)研究; 或?qū)Χ纠韺W(xué)和臨床用樣品中雜質(zhì)毒性的評(píng)估, 為最終產(chǎn)品中雜質(zhì)限度的確定提供安全性依 據(jù)。 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)
18、v斑馬魚毒性快速評(píng)價(jià)平臺(tái) 利用顯微注射的方法,對(duì)雜質(zhì)的胚胎毒性、 神經(jīng)毒性、心臟毒性等進(jìn)行評(píng)價(jià) 優(yōu)點(diǎn):僅需微量(ug級(jí))的純品可用于試 驗(yàn) 無需知道雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 實(shí)驗(yàn)周期短(3、4天1個(gè)周期) 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 特定的降解反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì) 制備HPLC分離雜質(zhì) 斑馬魚平臺(tái)進(jìn)行毒性評(píng)價(jià) 雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)分析 顯微注射 微量雜質(zhì)到 斑馬魚胚胎 觀察胚胎的 發(fā)育過程 選擇特定的靶 基因通過分子 生物學(xué)方法 觀察其變化 結(jié)合形態(tài) 觀察對(duì)毒 性結(jié)果進(jìn) 行判斷 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 預(yù)測: 1、分析起始原料中可能存在的雜質(zhì) 2、分析合成過程中副反應(yīng)引入的雜質(zhì) 3、分析合成過程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物 通過強(qiáng)制降
19、解試驗(yàn),分析潛在的降解產(chǎn)物,考察藥品在酸、 堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 制劑中雜質(zhì)來源的分析 v原料藥引入的雜質(zhì) v降解產(chǎn)物(制劑雜質(zhì)研究的重點(diǎn)) 制劑制備過程產(chǎn)生的雜質(zhì) 貯藏期間的降解產(chǎn)物 原料藥與輔料相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì) 復(fù)方制劑各組分相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì) 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 分離與鑒定 v色譜分離技術(shù) TLC、GC、HPLC、UPLC v鑒定結(jié)構(gòu) LC-MS技術(shù) 根據(jù)雜質(zhì)來源、產(chǎn)生條件,結(jié)合母核的質(zhì)譜裂解規(guī)律推斷雜 質(zhì)的可能結(jié)構(gòu)
20、。 1、鑒定未知同系物: 紫外光譜圖得到有關(guān)母核結(jié)構(gòu)的信息 一級(jí)質(zhì)譜得到分子量 二級(jí)質(zhì)譜得到碎片峰信息,推斷出有關(guān)取代基的情況 利用色譜保留行為來驗(yàn)證推測結(jié)果是否正確 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 2、鑒定未知降解雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 對(duì)于反應(yīng)機(jī)理已知的降解雜質(zhì): 根據(jù)反應(yīng)原理設(shè)計(jì)加速實(shí)驗(yàn) 一級(jí)質(zhì)譜得到分子量信息 二級(jí)質(zhì)譜得到碎片峰信息,進(jìn)一步推測降 解 產(chǎn)物的結(jié)構(gòu) 利用UV特征和色譜保留行為來驗(yàn)證推測結(jié) 果是否正確 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 3、確定未知雜質(zhì) 推測雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu) 反合成推測的可能雜質(zhì) LC/MS通過質(zhì)譜裂解規(guī)律和色譜保留時(shí)間確定 所推測雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 雜質(zhì)分
21、析方法的研究 v色譜方法(HPLC、TLC、GC) 分析方法各有局限,注意不同原理分析方法間的相互 補(bǔ)充和驗(yàn)證 采用HPLC,應(yīng)能回答以下幾個(gè)問題: 是否有雜質(zhì)吸附到色譜柱上未被洗脫? 是否有雜質(zhì)在色譜柱上未被保留,隨流動(dòng)相一起出來? 是否所檢測到的色譜峰存在共出峰? 是否所有峰能被檢測器檢測到? 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) v此外,還應(yīng)考慮溶液是否穩(wěn)定、方法本身是 否引起藥物降解? 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 雜質(zhì)的定量方法-HPLC法 v峰面積歸一法-簡便、快捷、重現(xiàn) v不加校正因子的主成分自身對(duì)照法-解決雜質(zhì)量與主成分量 不在同一線性范圍內(nèi) v加校正因子的主成分自身對(duì)照法-解決雜質(zhì)與主成
22、分響應(yīng)值 不一致 v雜質(zhì)對(duì)照法-定位、定量準(zhǔn)確 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 雜質(zhì)限度的確定 v創(chuàng)新藥物雜質(zhì)限度確定的思路 安全性評(píng)價(jià)-綜合藥學(xué)、藥理毒理及臨床研究結(jié)果 -含有一定雜質(zhì)量樣品的安全性試驗(yàn)和臨床試驗(yàn) -雜質(zhì)單體直接進(jìn)行安全性評(píng)價(jià) -參考相關(guān)文獻(xiàn) 生產(chǎn)可行性評(píng)價(jià)-考慮工藝的正常波動(dòng) -分別計(jì)算各批樣品中該雜質(zhì)的平均值與標(biāo)準(zhǔn)差,平均值 +3*SD 產(chǎn)品穩(wěn)定性評(píng)價(jià)-考慮穩(wěn)定性的影響因素 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 創(chuàng)新藥雜質(zhì)研究的階段性 v申報(bào)臨床階段 應(yīng)對(duì)已有批次產(chǎn)品的雜質(zhì)進(jìn) 行比較全面的檢測,根據(jù)安全性研究用樣品的 雜質(zhì)含量情況來證明臨床研究用藥品是安全的。 申報(bào)生產(chǎn)階段 臨床研究結(jié)
23、束后,應(yīng)將放大生 產(chǎn)的樣品與臨床研究樣品中的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)比 較;如因生產(chǎn)規(guī)模放大而產(chǎn)生了新的雜質(zhì),或 已有雜質(zhì)含量超過原有的限度時(shí),應(yīng)根據(jù)ICH 規(guī)定的限度來判斷該雜質(zhì)的含量是否合理,如 不合理,應(yīng)參照決策樹來考慮下一步研究。 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 仿制藥物雜質(zhì)限度確定的思路 v確定依據(jù) -指導(dǎo)原則要求(報(bào)告限度、鑒定限度、質(zhì)控限度) -擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否完善) -擬仿品實(shí)測結(jié)果(雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量) -試制樣品研究結(jié)果(雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量) - 相關(guān)文獻(xiàn)資料 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) v1、直接采用擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度 -擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、 完善 -擬仿品
24、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測方法適用于試制 樣品 -試制樣品雜質(zhì)水平不超過擬仿品(雜質(zhì) 種類、雜質(zhì)含量) 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) v2、以擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中方法及限度為基 礎(chǔ),放寬對(duì)個(gè)別單一雜質(zhì)的控制(慎重) -擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善 -擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測方法適用于試制樣品 -試制樣品雜質(zhì)譜與擬仿品一致,個(gè)別已知雜質(zhì) 通過改進(jìn)工藝,含量已降至較低水平,但仍超 過擬仿品標(biāo)準(zhǔn)中限度,在有充分的安全性支持 的情況下(比如該雜質(zhì)為人體內(nèi)主要代謝物質(zhì)) 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) v3、以擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中方法及限度為基 礎(chǔ),增加對(duì)單一雜質(zhì)的控制 -擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善 -擬仿品質(zhì)
25、量標(biāo)準(zhǔn)中檢測方法適用于試制樣品 -試制樣品已知雜質(zhì)水平不超過擬仿品 -有超過鑒定限度的新雜質(zhì),經(jīng)過改進(jìn)工藝后仍 超過鑒定限度,但已確證其結(jié)構(gòu),有安全性支 持的情況下 根據(jù)樣品實(shí)際的雜質(zhì)水平、安全性可支持的雜 質(zhì)水平綜合考慮確定雜質(zhì)限度。 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) v4、根據(jù)指導(dǎo)原則、對(duì)比研究結(jié)果確定限 度 適合以下情況 -擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法不完善 -擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng) -試制樣品雜質(zhì)譜或雜質(zhì)含量與擬仿品有較大差異(高 于擬仿品實(shí)測值2倍) 根據(jù)指導(dǎo)原則中限度控制要求、樣品實(shí)際的雜質(zhì)水平、 安全性資料可支持的雜質(zhì)水平綜合考慮,確定各已知 雜質(zhì)、未知雜質(zhì)(非特定雜質(zhì))、總
26、雜質(zhì)限度 與新藥的雜質(zhì)限度確定原則一致 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 其他類的新藥雜質(zhì)研究限度確定的思路 v改變給藥途徑的產(chǎn)品,其雜質(zhì)限度的確 定參照創(chuàng)新藥物的要求。 v改劑型不改變給藥途徑,如果能獲得上 市的對(duì)照樣品,可參照仿制藥的研究思 路,在詳細(xì)的質(zhì)量對(duì)比研究的基礎(chǔ)上, 確定雜質(zhì)的限度。如果不能獲得對(duì)照樣 品,應(yīng)按照創(chuàng)新藥物的要求確定雜質(zhì)限 度,或通過詳細(xì)的安全性試驗(yàn)來證明已 有的雜質(zhì)限度是安全的 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究 v雜質(zhì)的預(yù)測 主藥的穩(wěn)定性 將不穩(wěn)定主藥的降解產(chǎn)物 和主藥帶進(jìn)的毒性雜質(zhì)或含量較高的雜質(zhì) (已知雜質(zhì))作為重點(diǎn),在無法兼顧其他雜 質(zhì)時(shí),首先保證此
27、類雜質(zhì)監(jiān)控。 主藥之間、主藥與輔料之間的相容性 主 藥之間的相互作用,應(yīng)作為重點(diǎn) 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) v研究的思路 1、復(fù)方制劑中的已知雜質(zhì),應(yīng)采用雜質(zhì)對(duì)照品法進(jìn) 行檢查 2、復(fù)方制劑中各雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相近時(shí),在確保方法專屬 性的前提下,可采用一種色譜條件進(jìn)行雜質(zhì)研究 3、各雜質(zhì)結(jié)構(gòu)差異較大,可采用不同檢測方法進(jìn)行 研究 4、各主藥穩(wěn)定性相差較大時(shí),可針對(duì)不穩(wěn)定主藥的 雜質(zhì)進(jìn)行研究 5、各主藥含量相差較大,但穩(wěn)定性均較好,可針對(duì) 量大的主藥進(jìn)行研究 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) v6、各主藥穩(wěn)定均較差,或者各主藥量相近、 穩(wěn)定性也相近時(shí),建議均進(jìn)行相應(yīng)雜質(zhì)的研 究 v7、對(duì)組分較(多復(fù)方氨基酸
28、、多種維生素), 應(yīng)詳細(xì)分析各組分的穩(wěn)定性情況,有針對(duì)性 地進(jìn)行雜質(zhì)研究。重點(diǎn)要關(guān)注方法的專屬性 v8、對(duì)多層片但不同片層含不同成分的,如能 (切開、分揀)用物理方法簡單分離,可參 照單方制劑來進(jìn)行雜質(zhì)研究。但應(yīng)證明主藥 之間無遷移現(xiàn)象。 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) v雜質(zhì)歸屬 相關(guān)文獻(xiàn)分析各主藥獨(dú)自的已知雜質(zhì) HPLC-MS進(jìn)行定性歸屬 根據(jù)雜質(zhì)的分子 離子峰、特征基團(tuán)的特征峰、特征元素產(chǎn)生 的特征峰 雜質(zhì)定量 對(duì)已知雜質(zhì)最好用雜質(zhì)對(duì)照品 對(duì)未知雜質(zhì)建議采用含量較?。ɑ蝽憫?yīng)較 弱)的主成分來進(jìn)行對(duì)照 對(duì)于各主成分含量相近、響應(yīng)因子也相近 時(shí)可采用峰面積的平均值來計(jì)算 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯
29、報(bào) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)對(duì)照品的使用 v1、色譜系統(tǒng)適用性試驗(yàn)需要 v2、該雜質(zhì)與主成分的相對(duì)響應(yīng)因子差異 過大(超出0.5-2.0)時(shí),特別是響應(yīng)因 子較小的雜質(zhì),怕低估其雜質(zhì)含量。 v3、該雜質(zhì)的毒性較大,需要專門嚴(yán)格控 制 v4、雜質(zhì)定位需要 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的命名 v1、通用名稱 該雜質(zhì)也是一個(gè)藥物,且已有藥品通用名稱 v2、化學(xué)名稱 沒有藥品通用名稱,且化學(xué)名稱比較簡單 3、“#雜質(zhì)A、#雜質(zhì)B”的命名形式 化學(xué)名稱比較長,使用不方便易出現(xiàn)差錯(cuò) 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 需要注意的幾點(diǎn): 1、使用簡稱要謹(jǐn)慎 2、當(dāng)只有一個(gè)已知雜質(zhì)時(shí),仍要用#雜質(zhì)A,給 將來增加
30、雜質(zhì)時(shí)命名留空間。 3、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中,第一次出現(xiàn),按照“#(活性 組分)雜質(zhì)A對(duì)照品”給出全稱,再次提到可 簡稱“雜質(zhì)A” 4、 “#(活性組分)雜質(zhì)A對(duì)照品”不應(yīng)寫成 “鹽酸#雜質(zhì)A對(duì)照品” 5、在B品種中采用的化學(xué)對(duì)照品在A品種已出現(xiàn) 過,應(yīng)使用A品種中已出現(xiàn)的對(duì)照品全稱,同 時(shí)在括號(hào)中給出該雜質(zhì)在B品種中的命名。 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 分析方法的驗(yàn)證 v藥典附錄-藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指 導(dǎo)原則 v審評(píng)中心電子刊物 引用ICH有關(guān)物質(zhì)檢 測方法驗(yàn)證的可接受標(biāo)準(zhǔn) 雜質(zhì)檢測方法的驗(yàn)證項(xiàng)目: 定量測定 準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、定 量限、線性、范圍、耐用性 限度檢測 專屬性、檢測限、耐用性
31、 重點(diǎn)在于專屬性和靈敏度的驗(yàn)證 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) v專屬性 雜質(zhì)可得-最難分離物質(zhì)的分離試驗(yàn)、粗 品中間體分離試驗(yàn)、輔料與雜質(zhì)及主成 分的分離試驗(yàn) 雜質(zhì)不可得-強(qiáng)制降解試驗(yàn)、與另一成熟 方法比對(duì)峰純度(二極管陣列、質(zhì)譜, 改變流動(dòng)相比例) 方法不夠?qū)贂r(shí),應(yīng)多個(gè)方法予以補(bǔ)充 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 破壞性試驗(yàn) v酸降解,一般用0.1M-1M鹽酸或硫酸 v堿降解,一般用0.1M-1M的氫氧化鈉溶液 v氧化降解,用合適濃度的過氧化氫溶液 必要時(shí)可以加熱 v高溫試驗(yàn),通常高于加速試驗(yàn)溫度的10,如50、 60。 v光照試驗(yàn),可采用4500LX 注意:對(duì)于原料藥要考慮水溶液或混懸液的降解
32、, 考慮在不同PH值條件下的降解 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 靈敏度:試樣中能被檢測(或定量)的最低量 v通常用檢測限及定量限表征 直觀評(píng)價(jià)、信噪比、響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)差和斜率獲得 注意:定量限應(yīng)多次進(jìn)樣,考察RSD小于一定數(shù)量, 定量限應(yīng)在規(guī)定限度之下,最好為其1/10以下, 最好給出試樣中的最低量,而不僅是進(jìn)樣量。 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) v精密度 多次取樣檢測結(jié)果 v中間精密度 可以2人,用兩個(gè)數(shù)據(jù)與平 均值的偏差來評(píng)價(jià) v準(zhǔn)確度 已知雜質(zhì),用加樣回收率來評(píng)價(jià) v線性 若雜質(zhì)檢測與含量測定方法相同, 線性范圍可應(yīng)為雜質(zhì)限度的-20%至含量 限度(上限)的+20%間 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 耐用性: v在驗(yàn)證方法耐用性時(shí)色譜柱可選擇相同 類型的色譜柱 根據(jù)色譜柱制備工藝分類 A型 金屬殘留量較大 B型 硅膠純度較高 E型 內(nèi)嵌極性基團(tuán)或極性基團(tuán)封尾 (在05版藥典操作規(guī)程中,將國內(nèi)市場供 應(yīng)的色譜柱的類型已標(biāo)出) 雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào) 穩(wěn)定性研究分類 分類時(shí)間條件備注 影響因素 (考察極端條件下藥 品固有的穩(wěn)定性,了 解其降解途徑可能 的降解產(chǎn)物;為處方 篩選、貯藏條件、包 裝提供依據(jù);估測加 速長期試驗(yàn)溫度濕 度) 0、5、10天 高溫60 402 原料及口服固體制劑去包 裝、 液體制劑及粉針帶包裝 光照 4500500Lx 高濕9075
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