射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

1、射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院師樹田聶紹平 基金項目：首都臨床特色應(yīng)用研究重點項目(Z141107002514014):北京市自然科學(xué)基金項 目重點項目(7141003)心力衰竭(簡稱心衰)是由于心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力 受損的臨床綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、乏力和液體潴留。心衰為各種 心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，也是心臟病患者的主要死亡因素之一。依據(jù)左心室 射血分?jǐn)?shù)(LVEF),心衰可分為LVEF降低的心衰(HFrEF)和LVEF保留的心 衰(HFpEF)。近年來HFpEF患病率相對于HFrEF明顯增加，本文就HFpEF的現(xiàn) 狀及面臨的挑戰(zhàn)進(jìn)

2、行闡述。流行病學(xué)HFpEF多發(fā)于老年群體，平均年齡為80歲左右，90%在60歲以上，并以女性 患者多見，往往伴隨多種合并癥，如高血壓、肥胖、代謝綜合征、腎功能不全和 房顫等2】。流行病學(xué)研究表明，歐美國家每十萬人中有1500人罹患HFpEF,約 占具有心衰癥狀患者總?cè)藬?shù)的50-55%,并且其患病率相對于HFrEF每十年增加 10%。我們有理山相信，隨著人類預(yù)期壽命的增加、人口老齡化問題越來越突 出，HFpEF將成為越來越嚴(yán)重的公共健康問題。病理生理機制HFpEF的病理主理學(xué)機制尚未完全闡明，U前也沒有理想的動物模型進(jìn)行 藥物試驗。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為HFpEF主要是由左心室舒張功能紊亂引起的，但新近

3、研究表明左心收重構(gòu)、全身或肺血管異常、一氧化氮生物利用率變異、變時性儲 備異常、右心功能異常、自主神經(jīng)張力改變、左房功能受損以及腎臟疾病導(dǎo)致容 量負(fù)荷增加等都參與了 HFpEF的病理生理過程叫HFpEF是多種因素綜合作用 的結(jié)果，癥狀程度相似的患者其發(fā)病機制往往并不相同，這就給臨床診斷與治療 帶來了挑戰(zhàn)。診斷HFpEF主要表現(xiàn)為呼吸困難、乏力、水腫，偶伴心絞痛，以勞力性呼吸困難 為多見，但是這些臨床癥狀并不特異，很難區(qū)分癥狀是否是山于肥胖、去適應(yīng)作 用(deconditioning)或者是山合并肺血管病變等原因引起的。這就造成了HFpEF 的診斷困難，經(jīng)常漏診或誤診。2013版美國心臟病學(xué)會基

4、金會(ACCF)和美國心 臟協(xié)會（AHA）心力衰竭治療指南強調(diào)，HFpEF的診斷需滿足3個關(guān)鍵條件，（1） 具有心衰的癥狀或體征，包括呼吸困難、疲乏或活動耐力下降；（2）正常或輕 度異常的左室收縮功能，LVEF保留（50%）； （3）具有心功能不全客觀證據(jù)（如 左室充盈壓升高、靜息或活動室心輸出量降低）習(xí)。2012年歐洲心臟病學(xué)會（ESC） 急慢性心力衰竭的診斷與治療指南要求：典型的心衰癥狀與體征、LVEF正?；?僅輕度降低、左心室未擴大以及存在相關(guān)的結(jié)構(gòu)性心臟?。ㄈ缱笫曳屎瘛⒆蠓吭?大）和/或舒張性心功能障礙。奔馬律、頸靜脈怒張或水腫等淤血癥狀，胸片示心 臟增大或間質(zhì)性水腫，超聲心動圖示舒張

5、功能障礙或肺動脈高壓以及血漿BNP 水平升高等可為HFpEF提供輔助證據(jù)。組織多普勒超聲心動圖二尖瓣舒張早期 血流與二尖瓣舒張早期運動速度之比（E/e，）和有創(chuàng)檢查獲得的左室充盈壓力具 有一定的相關(guān)性。ESC心衰和心臟超聲組專家共識指出如果E/e，15則有充足的證 據(jù)表明該患者為HFpEFo如果E/e，在8-15之間，則需要進(jìn)一步進(jìn)行心臟結(jié)構(gòu)相關(guān) 檢查才能做岀HFpEF的診斷，包括左房擴大、左室肥厚，嚴(yán)重的舒張期功能障礙， 房顫，或ENP升高等。然而一些研究認(rèn)為這些診斷標(biāo)準(zhǔn)敬感性及特異性并不高， 有時完善病史、體格檢查、影像學(xué)、BNP水平測定等一系列臨床技術(shù)手段，診斷 仍不清楚。這時就需要進(jìn)行

6、肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）或左室舒張末壓（LVEDP） 等有創(chuàng)評價左室舒張功能不全的指標(biāo)。如果靜息時PCWP或LVEDP正常，則 需要運動時PCWP或LTDP25 nun Hg才可診斷HFpEF。如果患者無條件運動, 可應(yīng)用生理鹽水急性擴容，如發(fā)現(xiàn)PCWP顯著升高也能診斷。治療迄今為止，尚沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實某種特異性治療能明確改善HFpEF的 發(fā)病率和死亡率同。目前相關(guān)治療指南多以專家共識的方式提出，主要治療手段 僅限于控制血壓、改善容量負(fù)荷以及治療合并癥卜刁?？刂蒲獕耗芙档虷FpEF風(fēng)險，改善心室舒張功能，治療高血壓對HFpEF具 有至關(guān)重要的作用，但何種類型的降壓藥物更適合HFpEF患者

7、U前并不清楚。 研究表明應(yīng)用ACEI和ARB類藥物均未能降低HFpEF全因死亡率，但患者生 活質(zhì)量有一定程度的提高oPEP-CHF研究利用培卩朵普利治療EF40%的老年心衰 患者，3年隨訪結(jié)果表明培n朵普利并不能降低全因死亡率及心衰住院率，但是6 分鐘步行實驗和NYHA心衰分級結(jié)果有所改善。CHARM研究應(yīng)用坎地沙坦酯、 IPRESERVE研究應(yīng)用厄貝沙坦治療HFpEF,隨訪結(jié)果同樣表明復(fù)合終點事件及 心血管疾病住院率均沒有減低。ALDO-DHF試驗表明安體舒通能夠提高HFpEF 患者E心值，但是運動耐量并沒有明顯提高艮 考慮到ACEI和ARB類藥物在 HF1EF合并高血圧的治療效果，以及醛固

8、酮抑制劑改善舒張功能和容量負(fù)荷的作 用，目前仍應(yīng)推薦為HFpEF合并高血壓的一線用藥。利尿劑對液體潴留具有明顯的效果，可緩解肺淤血和外周水腫，能快速改善 癥狀，提高生活質(zhì)量。嚏嗪類利尿劑能明顯降低老年高血壓患者（部分為HFpEF） 的心血管疾病發(fā)病率和死亡率，但祥利尿劑LI前缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)【I】。鈣通道阻 滯劑（CCB）在一些小規(guī)模的研究中能提高HFpEF運動耐量和左室舒張功能， 有利于控制房顫患者的心室率。地高辛在一項入選988例HFpEF的研究中降低 了 2年的負(fù)荷終點事件或者曲心衰所致的死亡，但是在隨訪至37月時這種效應(yīng) 不復(fù)存在卩現(xiàn) 盡管卩受體阻滯劑在HFrEF患者的治療中取得了巨大

9、的成功，但 OPTIMIZE-HF注冊研究表明卩受體阻滯劑對1年死亡率及再住院率無任何作用 ，說明p受體阻滯劑并不適合應(yīng)用于HFpEF患者。研究表明HFpEF患者環(huán)磷酸鳥昔活性（cGMP）水平特異性降低有學(xué)者提出 是否能夠應(yīng)用提AcGMP的策略治療HFpEF。磷酸二酯酶5抑制劑（PDE5-I）減少 cGMP的分解，增加cGMP水平，在一項單中心的研究中證實，在合并左室肥大、 右心功能不全和肺血管疾病的HFpEF患者具有可改善血流動力學(xué)和肺換氣功能 的作用。但RELAX研究結(jié)果表明應(yīng)用西地那非治療HFpEF并未取得運動能力或 臨床結(jié)局的改變冋。雖然一些個案報道及回顧性研究認(rèn)為左室再同步治療對QR

10、S間期延長的 HFpEF具有一定效果，但是LI前并沒有隨機對照研究的證據(jù)。同樣口前沒有證據(jù) 證明植入心率轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）能夠改善HFpEF的臨床結(jié)局。體內(nèi)植入遠(yuǎn)程監(jiān) 控裝置指導(dǎo)HFpEF的治療，是管理的一大創(chuàng)新，但是其臨床效果訂前尚不清楚I。 以改善生活方式為主的非藥物性干預(yù)治療策略取得了一些進(jìn)展，2項隨機對照研 究表明運動訓(xùn)練能提高HFpEF的生活質(zhì)量和運動能力皿叫在一項非對照研究中, 老年HFpEF 3周限鹽飲食即可提高左室舒張功能和心室動脈耦合【國。焦點爭論房顫、逍心病、睡眠呼吸暫停和貧血等往往與HFpEF同時存在，這些疾病即 可以直接導(dǎo)致HFpEF, 乂可以使HFpEF的癥狀加重。

11、然而，山于相關(guān)臨床證據(jù)較 少，如何有效管理這些并存疾病LI前仍有爭議【。大約2/3的HFpEF患者合并房 顫，合并房顫的HFpEF患者與HFrEF患者相比運動耐量更低，預(yù)后更差；但是這 一群體節(jié)律控制是否優(yōu)于速率控制U前并沒有相關(guān)研究。40%70%的HFpEF患 者合并冠心病，冠心病與HFpEF死亡率獨立相關(guān)。有研究表明冠心病合并HFpEF 接受再血管化治療比未再血管化的生存率更高，左室功能損壞程度減小，但是這 一結(jié)果僅僅來自于一項單中心回顧性研究】。所以，目前針對合并冠心病的 HFpEF最佳治療方案仍需要前瞻性的隨機對照研究結(jié)果支持。貧血是HFpEF全因 死亡的獨立危險因素，但是研究表明應(yīng)用

12、促紅細(xì)胞生成素治療并不能提高HFpEF 的運動耐量、生活質(zhì)量以及左室舒張末內(nèi)徑，其至未能提高血紅蛋白濃度0】。 有關(guān)治療睡眠呼吸障礙對HFpEF的影響U前并未見系統(tǒng)研究。未來研究方向因為HFpEF發(fā)病機制的異質(zhì)性和多樣性，LI前根據(jù)血流動力學(xué)、臨床、結(jié)構(gòu) 或生物標(biāo)志物水平進(jìn)行的分型并不能滿足臨床需要，亟需對HFpEF按照病理生理 機制進(jìn)行更詳細(xì)的分型。基因分型雖然已經(jīng)在很多臨床疾病個體化診療中證明有 效，但是否適用于HFpEF患者，仍需進(jìn)一步研究證實。HFrEF存在神經(jīng)內(nèi)分泌激活，所以無論是山冠心病、心肌炎以及遺傳性疾病 引起的HFrEF,神經(jīng)激素拮抗劑（ACEI或ARB. 3-阻滯劑和鹽皮質(zhì)

13、激素受體拮 抗劑）均具有確切療效。如果能尋找到HFpEF的某種共同的“通路”，HFpEF的 治療也就事半功倍。研究表明在HFpEF中肺動脈高壓比例占到80%,右心功能 與HFpEF死亡風(fēng)險高度相關(guān)Ml。右心與肺動脈高壓交互作用的研究或許能為這 種共同“通路”的尋找提供方向。結(jié)論LI前的研究已經(jīng)改變了我們對HFpEF的傳統(tǒng)認(rèn)識，HFpEF不僅僅是舒張功能 損害引起的，而是山多種原因?qū)е氯墓δ軆鋼p害的結(jié)果。導(dǎo)致這種心功能儲 備下降的具體原因LI前仍不十分清楚，但是高齡、高血壓、肥胖、代謝應(yīng)激和女 性是罹患HFpEF的高危因素。心室舒張功能受損并不是HFpEF診斷的必要條件， U前的治療方案仍以

14、經(jīng)驗性治療為主，亟需更加精確合理的分型和有效的干預(yù)措 才能提高HFpEF生存的數(shù)量與質(zhì)量。參考文獻(xiàn)：11 Borlaug BA. Paulus WJ. Heart failure with preserved ejection fraction: pathophysiology, diagnosis, and treatment. Eur Heart J, 201 L 32:670-679.2 Brouwers FP、de Boer RA. van der Harst P. et al. Incidence and epidemiology of new onset heart failure

15、 with presen-ed vs reduced ejection fraction in a community-based cohort:11-year follow-up of PREVEND. Eur Heart J, 2013, 34:1424-1431 3 Gladden JD, Linke WA. Redfield MM. Heart failure with preserved ejection fraction. Pflugers Arch, 2014, 466(6):1037-1053.4 Borlaug BA. Mechanisms of exercise intol

16、erance in heart failure with preserved ejection fraction. Circ J. 2014, 78:20-325 Yancy CW. Jessup M. Bozkurt B. et al. ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: Executive Summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practi

17、ce Guidelines. Circulation, 2013, 128:1810-18526 From AWL Lam CS Pitta SR. et al. Bedside assessment of cardiac hemodynamics: the impact of noninvasive testing and examiner experience Am J Med. 2011, 124:1051-10577 Paulus WJ, Tschope C, Sanderson JE, et al. How to diagnose diastolic heart failure: a

18、 consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 2007, 28:2539-2550.8 Andersen MJ. Borlaug BA. Heart failure with preserved ejection fractio

19、n: current understandings and challenges. Curr Cardiol Rep, 2014, 16(7):501.9 McMurray JJ, Adamopoulos S、Anker SD, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of

20、the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail, 201234:803-869|10 Cleland JG, Tendera M, Adamus J, et al. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J, 2006. 27:2338-234

21、5.11 Beckett NS. Peters R. Fletcher AE, et al. HYVET Study Group. Treatment of hypertension inpatients 80 years of age or older. N Engl J Med, 2008, 358:1887-1898.|12 Ahmed A, Rich MW. Fleg JL, et al. Effects of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure: the ancillary digitalis i

22、nvestigation group trial. Circulation, 2006, 114:397-403.13 Hernandez AF. Hammill BG, O*Connor CM, et al. Clinical effectiveness of beta-blockers in heart failure: findings from the OPTIMIZE-HF (Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure) Registry.

23、 J Am Coll Cardiol, 2009, 53:184-192.114 Redfield MM. Borlaug BA, Lewis GD. et al. PhosphdiesteRasE-5 Inhibition to Improve CLinical Status and eXercise Capacity in Diastolic Heart Failure (RELAX) trial: rationale and design. Circ Heart Fail. 2012, 5:653-65915 Hutchinson K. Pellicori P. Dierckx R. e

24、t al. Remote telemonitoring for patients with heart failure: might monitoring pulmonary artery pressure become routine? Expert Rev Cardiovasc Then 2014, 12:1025-1033.|16 Kitzman DW. Hundley WG. Brubaker PH. et al. A randomized double-blind trial of enalapril in older patients with heart failure and

25、preserved ejection fraction: effects on exercise tolerance and arterial distensibility. Circ Heart Fail. 2010, 3:477-48517 Edclmann F, Gelbrich G, Dungen HD, et al. Exercise training improves exercise capacity and diastolic function in patients with heart failure with preserved ejection fraction: results of the Ex-DHF (Exercise training in Diastolic Heart Failure) pilot study. J Am Coll Cardiol, 201L5& 1780-179118 Hummel SL, Seymour EM, Brook RD, et al. Low-sodium DASH diet improves diastolic function and ventricular-arterial coupling in hypertensive heart failure with prese