抗慢性充血性心力衰竭藥

1、第一節(jié)CHF的病理生理學及治療 CHF藥物的分類 心功能障礙心功能障礙 （收縮功能（收縮功能 ，舒張功能，舒張功能 ） 輸出量輸出量 神經(jīng)激素神經(jīng)激素 心肌心肌1 1受體受體 血管收縮血管收縮 鈉水貯留鈉水貯留 血容量血容量 靜脈淤血靜脈淤血 阻抗阻抗 后負荷后負荷 心縮力心縮力 順應性順應性 血管肥厚、重構(gòu)血管肥厚、重構(gòu) 心肌肥大、重構(gòu)心肌肥大、重構(gòu) 回心血量回心血量 前負荷前負荷 n一、CHF時心肌功能及結(jié)構(gòu)變化 （一）心肌功能變化 1、收縮功能障礙：心肌收縮力減弱，細胞內(nèi)收 縮成分減少，細胞對能量利用障礙 2、舒張功能障礙：心室充盈異常，心室舒張受 限，不協(xié)調(diào)，心室順應性降低 3、血流動

2、力學參數(shù)的變化：心排血量、射血分 數(shù)、心臟指數(shù)等降低，右室舒張末壓等升高 （二）心臟結(jié)構(gòu)變化 1、心肌細胞的變化：心肌細胞凋亡或壞死， 心肌細胞數(shù)量減少 2、心肌細胞外基質(zhì)的變化：心肌組織纖維 化 3、心肌肥厚與重構(gòu) n二、CHF時神經(jīng)內(nèi)分泌變化 1、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活 2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活 3、其他神經(jīng)內(nèi)分泌變化：精氨酸加壓素增 多、內(nèi)皮素增多、腫瘤壞死因子增多、 心房利鈉肽和腦利鈉肽分泌增多、血管 內(nèi)皮舒張因子增多、腎上腺髓質(zhì)素增多 n三、CHF時心肌腎上腺素受體信號轉(zhuǎn)導 的變化 1、1受體下調(diào) 2、 1受體與興奮性Gs蛋白脫耦聯(lián)或減敏 3、G蛋白耦聯(lián)受體激酶活性增加 CHF

3、 CHF藥物治療的發(fā)展藥物治療的發(fā)展 心腎模式（洋地黃和利尿藥）心腎模式（洋地黃和利尿藥） 心循環(huán)模式（強心，利尿心循環(huán)模式（強心，利尿+ +擴血管藥）擴血管藥） 神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式 （ 受體阻斷藥，受體阻斷藥，ACEIACEI，ATAT1 1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，拮抗藥，醛固酮拮抗藥，9090年代）年代） 現(xiàn)代治療目標現(xiàn)代治療目標 緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚， 延長壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量延長壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量 CHF治療原則治療原則 n強心利尿強心利尿 n減輕前后負荷減輕前后負荷 n提高心血管順應性提高心血管順應性

4、 n四、治療充血性心力衰竭藥物的分類 1、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥 （1）血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥 （2）血管緊張素II受體拮抗藥 （3）醛固酮拮抗藥 2、利尿藥 3、 受體阻斷藥 4、強心苷類藥 5、其他治療CHF的藥物 （1）擴血管藥 （2）非苷類正性肌力藥 （3）鈣通道阻滯藥 第五節(jié)強心苷（cardiac glycosides）類 結(jié)構(gòu) 強心苷強心苷 n藥理作用 （一）對心臟的作用 1、正性肌力作用（positive inotropic action） （1）加快心肌纖維縮短速率，使心肌收縮敏捷， 舒張期相對延長 （2）加強衰竭心肌收縮力的同時，并不增加心 肌耗氧量，甚至使心肌

5、耗氧量有所降低 （3）增加心輸出量 （4）不增加正常人心排出量 哇巴因?qū)ω埿娜轭^肌的正性肌力作用哇巴因?qū)ω埿娜轭^肌的正性肌力作用 心肌收縮過程由三方面的因素決定，心肌收縮過程由三方面的因素決定， 收縮蛋白及調(diào)節(jié)蛋白；收縮蛋白及調(diào)節(jié)蛋白； 物質(zhì)代謝與能量供應；物質(zhì)代謝與能量供應； 興奮興奮-收縮偶聯(lián)的關鍵物質(zhì)收縮偶聯(lián)的關鍵物質(zhì)Ca2+量。量。 3Na+2K+ Na+i Ca2+i NKA K+i NCE (-) 強心苷強心苷 NKA=Na+-K+-ATP酶酶 NCE=鈉鈣雙向交換鈉鈣雙向交換 強心苷作用機制示意圖 正性肌力機制正性肌力機制 2、減慢心率作用（負性頻率作用negative chro

6、notropic action） n治療量對正常心率影響小治療量對正常心率影響小 n對心功能不全伴心率加快者，則可顯著減慢對心功能不全伴心率加快者，則可顯著減慢 心率心率 n應用強心苷后，心輸出量增加，反射性興奮應用強心苷后，心輸出量增加，反射性興奮 迷走神經(jīng)迷走神經(jīng) n增敏竇弓壓力感受器，抑制交感神經(jīng)活性，增敏竇弓壓力感受器，抑制交感神經(jīng)活性， 增強迷走神經(jīng)活性增強迷走神經(jīng)活性 n3、對心肌耗氧量的影響 n對CHF患者：降低 n對正常人、冠心病、心絞痛患者：增加 4、對傳導組織和心肌電生理的影響 電生理特性 竇房結(jié) 心房 房室結(jié) 浦肯野 纖維 自律性 傳導性 有效不應期 機制： 1. 降低竇

7、房結(jié)自律性，減慢心率（負性頻率）：降低竇房結(jié)自律性，減慢心率（負性頻率）：通通 過增強迷走神經(jīng)活性，加速竇房結(jié)細胞的過增強迷走神經(jīng)活性，加速竇房結(jié)細胞的K+外外 流，增加最大舒張電位，使自律性降低。流，增加最大舒張電位，使自律性降低。 2. 減慢房室結(jié)傳導性（負性傳導）：減慢房室結(jié)傳導性（負性傳導）：增強迷走增強迷走 神經(jīng)活性，抑制神經(jīng)活性，抑制Ca2 內(nèi)流。 內(nèi)流。 3. 縮短心房肌有效不應期：縮短心房肌有效不應期：是迷走神經(jīng)促是迷走神經(jīng)促K+外流所外流所 介導。介導。 4. 提高浦氏纖維的自律性（正性自律性）：提高浦氏纖維的自律性（正性自律性）：通過抑通過抑 制浦氏纖維的制浦氏纖維的Na+

8、-K+-ATP酶，使胞內(nèi)缺酶，使胞內(nèi)缺K+，減少，減少 最大舒張電位，導致自律性提高。是強心苷中毒最大舒張電位，導致自律性提高。是強心苷中毒 引起心律失常的機制。引起心律失常的機制。 5. 使心房傳導速度加快：使心房傳導速度加快：興奮迷走神經(jīng)，促進興奮迷走神經(jīng)，促進 K+ 外流，使心房肌靜息電位加大，提高外流，使心房肌靜息電位加大，提高0相除極相除極 速速 率而使心房的傳導加快率而使心房的傳導加快 （二）對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用 n1、直接抑制交感神經(jīng)活性、直接抑制交感神經(jīng)活性 n2、增強迷走神經(jīng)活性、增強迷走神經(jīng)活性 n3、改善神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、改善神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào) n 中毒量時可興奮延髓催吐化

9、學感受區(qū)引中毒量時可興奮延髓催吐化學感受區(qū)引 起嘔吐中樞興奮起嘔吐中樞興奮 （三）對腎臟的作用 增加腎血流量；增加腎血流量； 抑制腎小管抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，減少對酶，減少對 Na+的再吸收的再吸收 （四）對血管的作用 體內(nèi)過程 n臨床應用 1、治療慢性心功能不全 n對伴有房顫和心率加快的對伴有房顫和心率加快的CHF效果最好效果最好 n對風心病，高血壓，冠脈硬化，先天性心臟病引起的對風心病，高血壓，冠脈硬化，先天性心臟病引起的 心衰效果好心衰效果好 n對繼發(fā)于甲狀腺功能亢進、嚴重貧血引起的心功能不對繼發(fā)于甲狀腺功能亢進、嚴重貧血引起的心功能不 全療效較差全療效較差 n對肺源性心臟病

10、、嚴重心肌損傷引起的心功能不全療對肺源性心臟病、嚴重心肌損傷引起的心功能不全療 效差效差 n對嚴重二尖瓣狹窄、縮窄性心包炎引起的心功能不全對嚴重二尖瓣狹窄、縮窄性心包炎引起的心功能不全 療效很差療效很差 2、心律失常 （1）心房纖顫 （2）心房撲動 （3）陣發(fā)性室上性心動過速 n不良反應及防治 1、胃腸道反應 2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應 頭痛，失眠，頭暈，疲乏頭痛，失眠，頭暈，疲乏 停藥指征：停藥指征： a 視覺障礙：視覺障礙：視力模糊，復視，閱讀困難視力模糊，復視，閱讀困難 b 色覺障礙：色覺障礙：黃視，綠視黃視，綠視 3、心臟反應 （1）快速性心律失常 （2）房室傳導阻滯 （3）竇性心動過緩 中

11、毒的防治中毒的防治 （1）預防：）預防： n警惕中毒先兆和停藥指征警惕中毒先兆和停藥指征：頻發(fā)室早、竇頻發(fā)室早、竇 緩、色覺異常等緩、色覺異常等 n監(jiān)測強心苷血藥濃度監(jiān)測強心苷血藥濃度 地高辛應地高辛應3 ng3 ngmlml， 洋地黃毒苷應洋地黃毒苷應 45 ng 45 ngmlml n及時糾正影響強心苷毒性的因素及時糾正影響強心苷毒性的因素 n低血鉀、低血鎂、酸血癥、缺氧以及彌漫性心肌和傳低血鉀、低血鎂、酸血癥、缺氧以及彌漫性心肌和傳 導系統(tǒng)疾病、慢性阻塞性肺疾患、急性心肌梗塞等導系統(tǒng)疾病、慢性阻塞性肺疾患、急性心肌梗塞等 （2）治療：）治療：竇緩竇緩 ：阿托品：阿托品 心動過速：心動過速

12、： a 停藥：強心苷、排鉀利尿藥停藥：強心苷、排鉀利尿藥 b 補鉀補鉀 ： c 抗心律失?？剐穆墒С?： 室速室速 ：苯妥英鈉苯妥英鈉，利多卡因，利多卡因 d 地高辛抗體地高辛抗體 ： n藥物相互作用 第二節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮 系統(tǒng)抑制藥 n一、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥 n治療CHF的作用機制 1、抑制ACE的活性 2、對血流動力學的影響 3、抑制心肌及血管重構(gòu) 4、抑制交感神經(jīng)活性作用 5、保護血管內(nèi)皮細胞 n臨床應用 消除或緩解CHF癥狀，提高運動耐力， 改進生活質(zhì)量，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚， 降低病死率。 n二、血管緊張素II受體（AT1）拮抗藥 n抗CHF的作用機制 n臨床應用：血漿

13、腎素活性高，AngII增多 所致的心肌肥厚以及纖維化的CHF n三、抗醛固酮藥 CHF時，血中醛固酮的濃度可明顯增高達20倍 以上，大量的醛固酮除了保鈉排鉀外，還有明 顯促進生長的作用，特別是促進成纖維細胞的 增殖，刺激蛋白質(zhì)與膠原蛋白的合成，引起心 房、心室、大血管的重構(gòu)，加速心衰惡化。此 外，醛固酮還阻止心肌攝取NE，使NE游離濃 度增加而誘發(fā)冠狀動脈痙攣和心律失常，增加 心衰時室性心律失常和猝死的可能性。 第三節(jié)利尿藥 n抗CHF的作用機制 n促進水、鈉排泄，減少血容量，降低心 臟前、后負荷，消除或緩解靜脈淤血及 其所引發(fā)的肺水腫和外周水腫；減少血 管壁鈣離子含量，血管壁的張力下降， 外

14、周阻力降低。 n臨床應用 n對有水腫、明顯充血和瘀血者尤為適用 n常用利尿藥 n1、中效利尿藥 n2、高效利尿藥 n3、低效利尿藥 第四節(jié)受體阻斷藥 n抗CHF的作用機制 1、對心臟功能與血流動力學的作用 2、抑制交感神經(jīng)過度興奮和上調(diào)受體 3、抑制RAAS的激活 4、抗心律失常與抗心肌缺血作用 n臨床應用 主要用于擴張型心肌病，從小劑量開始 用，與強心苷合用。 n注意事項 1、長時間觀察 2、從小劑量開始用 3、合用其他抗CHF藥物 n卡維地洛（carvedilol） n1、腎上腺素受體阻斷作用 n2、抗氧化作用 第六節(jié)其他治療CHF的藥物 n一、血管擴張藥 n抗CHF的作用機制 1、擴張靜

15、脈，減少回心血量，降低心臟前負荷， 進而降低肺契壓、左室舒張末壓，緩解肺部淤 血癥狀 2、擴張小動脈，降低外周阻力，降低心臟的后 負荷，增加心排出量，增加動脈血供，緩解組 織缺血癥狀，并抵消因小動脈擴張而可能發(fā)生 的血壓下降和冠狀動脈供血不足等不利影響。 n臨床應用 n前負荷高：擴張靜脈為主的藥物；后負 荷高：擴張動脈為主的藥物；前后負荷 均高：擴張動脈、靜脈的藥物 n1、硝酸酯類 n2、肼屈嗪（hydralazine） n3、硝普鈉（nitroprusside sodium） n4、哌唑嗪（prazosin） 二、非苷類正性肌力作用藥 （一）兒茶酚胺類：用于強心苷反應不佳或禁忌 者，尤其適用

16、于伴心率減慢或傳導阻滯者。 n多巴胺（dopamine）、多巴酚丁胺 （dobutamine）、異布帕明（ibopamine） （二）磷酸二酯酶抑制藥：擴張血管、增 加心肌收縮力 n米力農(nóng)（milrinone）、依諾昔酮 （enoximone）、維司力農(nóng) （vesnarinone）、匹莫苯（pimobendan） 磷酸二酯酶抑制藥磷酸二酯酶抑制藥 作用機制作用機制： 抑制抑制PDE-III cAMP含量含量 正性肌力作用正性肌力作用 血管舒張血管舒張 心輸出量心輸出量 心臟負荷心臟負荷 鈣增敏藥 n增加肌鈣蛋白增加肌鈣蛋白C C對鈣離子的敏感性，抑制對鈣離子的敏感性，抑制 PDE-PDE-活性

17、活性 n增強心肌收縮力，不增加能量消耗增強心肌收縮力，不增加能量消耗 n使舒張延緩及舒張期張力增加使舒張延緩及舒張期張力增加 n常用藥物：常用藥物：匹莫苯（匹莫苯（pimobendanpimobendan）、硫硫 馬 唑 （馬 唑 （ s u l m a z o l es u l m a z o l e ）、維 司 力 農(nóng)維 司 力 農(nóng) （vesnarinonevesnarinone）等等 n三、鈣通道阻滯藥 n1、擴張外周動脈作用強，降低外周阻力， 減輕心臟后負荷，改善CHF的血流動力學 障礙 n2、降壓和擴張冠狀動脈，對抗心肌缺血 n3、改善舒張期功能障礙，緩解鈣超載， 改善心室的松弛性和

18、僵硬度 第七節(jié)藥物治療CHF的預期目標 n藥理作用 （一）對心臟的作用 1、正性肌力作用（positive inotropic action） （1）加快心肌纖維縮短速率，使心肌收縮敏捷， 舒張期相對延長 （2）加強衰竭心肌收縮力的同時，并不增加心 肌耗氧量，甚至使心肌耗氧量有所降低 （3）增加心輸出量 （4）不增加正常人心排出量 哇巴因?qū)ω埿娜轭^肌的正性肌力作用哇巴因?qū)ω埿娜轭^肌的正性肌力作用 5. 使心房傳導速度加快：使心房傳導速度加快：興奮迷走神經(jīng)，促進興奮迷走神經(jīng)，促進 K+ 外流，使心房肌靜息電位加大，提高外流，使心房肌靜息電位加大，提高0相除極相除極 速速 率而使心房的傳導加快率而使心房的傳導加快 （三）對腎臟的作用 增加腎血流量；增加腎血流量； 抑制腎小管抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，減少對酶，減少對 Na+的再吸收的再吸收 （四）對血管的作用 體內(nèi)過程 3、心臟反應 （1）快速性心律失常 （2）房室傳導阻滯 （3）竇性心動過緩 中毒的防治中毒的防治 （1）預防：）預防： n警惕中毒先兆和停藥指征警惕中毒先兆和停藥指征：頻發(fā)室早、竇頻發(fā)室早、竇 緩、色覺異常等緩、色覺異常等 n監(jiān)測強心苷血藥濃度監(jiān)測強心苷血藥濃度