抗栓藥物簡介

1、v血栓的形成血栓的形成 血栓形成的原因血栓形成的原因 血小板與凝血血小板與凝血 凝血因子與凝血瀑布凝血因子與凝血瀑布 v抗栓藥物分類抗栓藥物分類 抗血小板藥物抗血小板藥物 抗凝藥物抗凝藥物 溶栓藥物溶栓藥物 降纖藥物降纖藥物 血栓的形成血栓的形成 動態(tài)平衡動態(tài)平衡 凝血系統(tǒng)抗凝血系統(tǒng) 打破動態(tài)平衡是導(dǎo)致血栓形成的原因打破動態(tài)平衡是導(dǎo)致血栓形成的原因 1.1.血液高凝狀態(tài)血液高凝狀態(tài) 脫水，妊娠產(chǎn)后，手術(shù)后，高脂血癥（或高脂飲食），脫水，妊娠產(chǎn)后，手術(shù)后，高脂血癥（或高脂飲食）， 腎病綜合征，吸煙及腫瘤等。腎病綜合征，吸煙及腫瘤等。 2.2.內(nèi)皮細胞受損內(nèi)皮細胞受損 靜脈內(nèi)膜炎癥、動脈粥樣硬化、

2、風(fēng)濕性疾病、感染性疾靜脈內(nèi)膜炎癥、動脈粥樣硬化、風(fēng)濕性疾病、感染性疾 ?。毦孕膬?nèi)膜炎）、心肌梗死等?。毦孕膬?nèi)膜炎）、心肌梗死等 3.3.血液動力學(xué)改變血液動力學(xué)改變 長期制動、動脈瘤、心臟室壁瘤長期制動、動脈瘤、心臟室壁瘤 血管損傷 血管內(nèi)皮下組織 血管收縮 血小板激活 （粘附、聚集、釋放） 凝血系統(tǒng)激活 血小板止血栓（初步止血） 纖維蛋白形成 血凝塊形成（有效止血） 生理性止血過程示意圖 5-HT TXA2 血小板激活與血栓形成血小板激活與血栓形成 凝血因子凝血因子 I 纖維蛋白原 FibrinogenVIII 抗血友病因子（AHF) Antihemophilic factor II

3、 凝血酶原 ProthrombinIX 血漿凝血激酶（PTC) Plasma thromboplastin III 組織凝血酶 Tissue thromboplastin X 凝血酶原激酶原 Strart-power factor IV Ca2+ XI 血漿凝血激酶前質(zhì)(PTA) Plasma thromboplastin precursors V 前加速素 ProaccelerinXII 接觸因子 Hageman factor VII 前轉(zhuǎn)變素 ProconvertinXIII 纖維蛋白穩(wěn)定因子 Fibrin stabilizing factor XIa IXa VIIa - III IIa

4、 纖維蛋白原纖維蛋白 Xa VIIIa Va 內(nèi)源性凝血系統(tǒng) （接觸性血栓途徑） 外源性凝血系統(tǒng) （自身血栓途徑） 凝血機制凝血機制凝血瀑布凝血瀑布 XIIa 血小板 激活 血栓的類型血栓的類型 v動脈系統(tǒng)血栓形成動脈系統(tǒng)血栓形成 高度依賴血小板高度依賴血小板 抗血小板抗血小板+抗凝治療抗凝治療 v靜脈系統(tǒng)血栓形成靜脈系統(tǒng)血栓形成 對血小板依賴較低對血小板依賴較低 抗凝治療為主抗凝治療為主 v心腔內(nèi)血栓形成心腔內(nèi)血栓形成 對血小板依賴介于動靜脈之間對血小板依賴介于動靜脈之間 高?；颊呖鼓委煘橹?，低?；颊呖寡“逯委煾呶；颊呖鼓委煘橹?，低?；颊呖寡“逯委?動脈血栓形成動脈血栓形成 管腔小，

5、壓力高，流速快，剪切應(yīng)力高，血小板易于聚集，管腔小，壓力高，流速快，剪切應(yīng)力高，血小板易于聚集， 容易形成容易形成血小板血栓。血小板血栓。 動 脈 預(yù)防和治療動脈系統(tǒng)血栓 抗血小板+抗凝治療 靜脈血栓形成靜脈血栓形成 靜 脈 PGI2 預(yù)防和治療靜脈系統(tǒng)血栓 抗凝治療為主 管腔大，壓力低，流速慢，剪切應(yīng)力小，血小板不易聚集，但易管腔大，壓力低，流速慢，剪切應(yīng)力小，血小板不易聚集，但易 于觸發(fā)、激活、啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，形成纖維蛋白血栓。于觸發(fā)、激活、啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，形成纖維蛋白血栓。 抗血小板藥物抗血小板藥物 抗血小板藥物的分類抗血小板藥物的分類 一、血小板膜受體拮抗劑一、血小板膜受體拮抗

6、劑 血小板血小板ADP受體拮抗劑：受體拮抗劑：氯吡格雷氯吡格雷、普拉格雷、普拉格雷、 噻氯匹定、噻氯匹定、替格瑞洛替格瑞洛、腺苷、腺苷 膠原受體拮抗劑：膠原受體拮抗劑：GKWEWGGPK九肽九肽 5-羥色胺受體拮抗劑：沙格雷酯羥色胺受體拮抗劑：沙格雷酯 腎上腺素能受體拮抗劑：腎上腺素能受體拮抗劑：受體拮抗劑受體拮抗劑 抗血小板藥物的分類抗血小板藥物的分類 二、影響花生四烯酸代謝的藥物二、影響花生四烯酸代謝的藥物 環(huán)氧化酶抑制劑：環(huán)氧化酶抑制劑：阿司匹林阿司匹林、消炎痛、保泰松、消炎痛、保泰松 TXA2合成酶抑制劑：奧扎格雷鈉、咪唑類藥物合成酶抑制劑：奧扎格雷鈉、咪唑類藥物 血栓素血栓素A2（T

7、XA2）受體拮抗劑：塞曲司特）受體拮抗劑：塞曲司特 抗血小板藥物的分類抗血小板藥物的分類 三、升高血小板內(nèi)三、升高血小板內(nèi)cAMP的藥物的藥物 腺苷酸環(huán)化酶抑制劑：前列腺素腺苷酸環(huán)化酶抑制劑：前列腺素E、PGI2（依前（依前 列醇）、貝前列素鈉列醇）、貝前列素鈉 磷酸二酯酶抑制劑：磷酸二酯酶抑制劑：西洛他唑西洛他唑（培達）、雙嘧達（培達）、雙嘧達 莫莫 抗血小板藥物的分類抗血小板藥物的分類 四、纖維蛋白酶受體（四、纖維蛋白酶受體（b/ab/a受體受體）拮抗劑（作用）拮抗劑（作用 最強的抗血小板藥物）最強的抗血小板藥物） 非肽類：拉米非班、非肽類：拉米非班、替羅非班替羅非班 合成肽：依替巴肽合成

8、肽：依替巴肽 抗血小板單克隆抗體：阿昔單抗抗血小板單克隆抗體：阿昔單抗 五、其他五、其他 鈣拮抗劑、硝酸類藥物、維生素鈣拮抗劑、硝酸類藥物、維生素E、PFA拮抗劑等拮抗劑等 。 抗凝藥物抗凝藥物 抗凝藥物的分類抗凝藥物的分類 v普通肝素普通肝素 v低分子肝素低分子肝素 v磺達肝葵鈉磺達肝葵鈉 v維生素維生素K拮抗劑拮抗劑 vXa因子拮抗劑因子拮抗劑 vIIa因子拮抗劑因子拮抗劑 常用肝素類藥物的對比常用肝素類藥物的對比 名稱名稱劑量劑量抗抗Xa抗抗a生物利用度生物利用度劑型劑型 低分子肝素鈉 （吉派林） 0.5ml：5000U1.5水針劑 低分子肝素鈣 （速碧林） 0.4ml：4100U 0.

9、6ml：6150U 3.689.6水針劑 低分子肝素鈣 （立邁青） 5000U4.092.1粉針劑 依諾肝素鈉 （克賽） 0.4ml：4000U 0.6ml：6000U 3.891.0水針劑 達肝素鈉 （法安明） 0.2ml：5000U1.985.0水針劑 磺達肝癸鈉 （安卓） 0.5ml：2.5mgXa因子拮抗劑水針劑 磺達肝葵鈉磺達肝葵鈉的作用機理的作用機理 v間接的間接的Xa因子拮抗劑因子拮抗劑 v其抗血栓活性是抗凝血酶其抗血栓活性是抗凝血酶III介導(dǎo)的對因子介導(dǎo)的對因子Xa選擇選擇 性抑制的結(jié)果。而對因子性抑制的結(jié)果。而對因子Xa的中和作用打斷了凝的中和作用打斷了凝 血級聯(lián)反應(yīng)，并抑制

10、了凝血酶的形成和血栓的增血級聯(lián)反應(yīng)，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增 長。長。 肝素肝素/ /低分子肝素的局限性低分子肝素的局限性 v肝素（靜脈注射給藥）肝素（靜脈注射給藥） 靜脈注射給藥使得長期應(yīng)用和靜脈注射給藥使得長期應(yīng)用和/或家庭應(yīng)用變得不現(xiàn)或家庭應(yīng)用變得不現(xiàn) 實實 有發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（有發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）的風(fēng)險）的風(fēng)險 需要監(jiān)測血小板計數(shù)需要監(jiān)測血小板計數(shù) 長期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險長期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險 v低分子肝素低分子肝素 皮下注射給藥皮下注射給藥 有發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（有發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）的風(fēng)險）的風(fēng)險 長期應(yīng)用有導(dǎo)致

11、骨質(zhì)疏松的風(fēng)險長期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險 華法林華法林的作用機理的作用機理 v華法林是香豆素類抗凝劑，在體內(nèi)有對抗維生素華法林是香豆素類抗凝劑，在體內(nèi)有對抗維生素 K的作用。可以抑制維生素的作用?？梢砸种凭S生素K參與的凝血因子參與的凝血因子II、 VII、IX、X在肝臟的合成。在肝臟的合成。 VitKVitK拮抗劑的局限性拮抗劑的局限性 v藥理學(xué)性質(zhì)復(fù)雜藥理學(xué)性質(zhì)復(fù)雜 v治療窗窄治療窗窄很難保持在治療劑量范圍內(nèi)很難保持在治療劑量范圍內(nèi) v與很多藥物和食物之間存在相互作用與很多藥物和食物之間存在相互作用 v起效慢（需要數(shù)天達到有效劑量和數(shù)周達到穩(wěn)定起效慢（需要數(shù)天達到有效劑量和數(shù)周達到穩(wěn)定 劑

12、量）劑量） v大出血和微小出血風(fēng)險大出血和微小出血風(fēng)險 直接凝血酶抑制劑：阿加曲班直接凝血酶抑制劑：阿加曲班 v直接滅活凝血酶（因子直接滅活凝血酶（因子IIa）的活性，對凝血酶產(chǎn)）的活性，對凝血酶產(chǎn) 生沒有直接作用，其作用不依賴于抗凝血酶生沒有直接作用，其作用不依賴于抗凝血酶 v不但滅活液相凝血酶，還能夠滅活與纖維蛋白血不但滅活液相凝血酶，還能夠滅活與纖維蛋白血 栓結(jié)合了的凝血酶栓結(jié)合了的凝血酶 v阻斷凝血瀑布的正反饋，間接抑制凝血酶的產(chǎn)生阻斷凝血瀑布的正反饋，間接抑制凝血酶的產(chǎn)生 v治療劑量下對血小板功能無影響，不導(dǎo)致血小板治療劑量下對血小板功能無影響，不導(dǎo)致血小板 減少癥減少癥 直接凝血酶

13、抑制劑：比伐盧定直接凝血酶抑制劑：比伐盧定 v是水蛭素來源的水蛭肽是水蛭素來源的水蛭肽-1，無需抗凝血酶，可抑，無需抗凝血酶，可抑 制血塊連接凝血酶，不與血漿蛋白結(jié)合，可發(fā)揮制血塊連接凝血酶，不與血漿蛋白結(jié)合，可發(fā)揮 穩(wěn)定的抗凝作用，也不引起血栓性血小板減少性穩(wěn)定的抗凝作用，也不引起血栓性血小板減少性 紫癜。紫癜。 理想抗凝藥的特點理想抗凝藥的特點 v口服口服 v療效可預(yù)測療效可預(yù)測 v治療窗寬治療窗寬 v固定劑量固定劑量 v無需監(jiān)測無需監(jiān)測 v與食物、藥物相互作用小與食物、藥物相互作用小 新型口服抗凝藥新型口服抗凝藥 v口服的口服的Xa因子抑制劑因子抑制劑 利伐沙班利伐沙班、阿哌沙班、阿哌沙

14、班 v口服的直接凝血酶抑制劑口服的直接凝血酶抑制劑 達比加群酯達比加群酯 利伐沙班利伐沙班（Rivaroxaban拜瑞妥）主要參數(shù)拜瑞妥）主要參數(shù) 1. 分子量分子量436 2. 作用位點作用位點Xa因子 3. 達到峰值所需時間達到峰值所需時間3h(24h) 4. 半衰期半衰期513 h 5. 生物利用度生物利用度 (%)80 6. 代謝代謝 1/3 腎臟(原形) 1/3 腎臟 (活性代謝產(chǎn)物) 1/3 膽汁 7. 對凝血指標的影響對凝血指標的影響PT（）、APTT 8. 劑量劑量10mg qd p.o 利伐沙班利伐沙班特殊情況下的應(yīng)用特殊情況下的應(yīng)用 l 性別、年齡性別、年齡 (18y)、體

15、重、體重 n 10 mg qd p.o 不用調(diào)整劑量。不用調(diào)整劑量。 l 腎損害腎損害 n 輕度輕度 (CCr 5080mL/min)或中度或中度 (CCr 3049mL/min)腎損害，不用調(diào)整劑量腎損害，不用調(diào)整劑量 n 嚴重嚴重(CCr1529mL/min) 腎損害，和中度腎損害患者應(yīng)慎用。腎損害，和中度腎損害患者應(yīng)慎用。 n CCr 15mL/min的患者不推薦使用。的患者不推薦使用。 l 肝損害肝損害 n 肝病伴凝血障礙和臨床相關(guān)性出血危險者禁用。肝病伴凝血障礙和臨床相關(guān)性出血危險者禁用。 n 中度肝損害中度肝損害(Child Pugh B)的肝硬化患者，若無相關(guān)凝血障礙，可慎用。的

16、肝硬化患者，若無相關(guān)凝血障礙，可慎用。 n 其它肝病患者不需劑量調(diào)整。其它肝病患者不需劑量調(diào)整。 l 不能合并用藥不能合并用藥 n 強的強的CYP3A4誘導(dǎo)劑：誘導(dǎo)劑：Rifampicin n 唑類抗真菌藥唑類抗真菌藥 ：除：除Fluconazole n HIV-蛋白酶抑制劑蛋白酶抑制劑 幾種常用藥物幾種常用藥物 藥物藥物獲批的劑量及適應(yīng)獲批的劑量及適應(yīng) 癥癥 根據(jù)腎功能減量根據(jù)腎功能減量 （EMA批準）批準） 老年人的特殊考慮老年人的特殊考慮 或既往發(fā)生卒中者或既往發(fā)生卒中者 阿司匹林75-100mg qd （血管事件的二級 預(yù)防） 一級預(yù)防：未確定 獲益風(fēng)險 氯吡格雷75mg qd維持 （

17、ACS、PCI） 年齡75歲接受溶 栓的STEMI患者， 不推薦300mg負荷 劑量 替格瑞洛90mg bid維持 （ACS） 患COPD/哮喘或嚴 重竇房結(jié)疾病慎用， 既往有腦出血禁用 b/a受體拮抗 劑 體重調(diào)整的靜脈注 射+靜滴，劑量根 據(jù)分子量而不同 （高危ACS） 替羅非班：若CrCl 30ml/min，靜滴 量減半 年齡70歲者慎用， 30天內(nèi)有腦出血或 缺血性卒中者禁用 替羅非班，溶栓的 STEMI患者禁用 藥物藥物獲批的劑量及適應(yīng)獲批的劑量及適應(yīng) 癥癥 根據(jù)腎功能減量根據(jù)腎功能減量 （EMA批準）批準） 老年人的特殊考慮老年人的特殊考慮 或既往發(fā)生卒中者或既往發(fā)生卒中者 維生素

18、K拮抗劑： 華法林 根據(jù)INR調(diào)整劑量 （房顫、VTE、機 械瓣膜置入） 老年人需密切監(jiān)測 達比加群110mg bid （不能用于VTE） 150mg bid （非瓣膜病房顫， VTE） 若CrCl30ml/min 禁用 對于年齡75歲的 患者，110mg bid 顱外大出血發(fā)生率 并不顯著低于華法 林，150mg bid發(fā) 生率更高 利伐沙班20mg qd （VTE前21天 15mg bid） （非瓣膜病房顫， VTE） 若CrCl為15- 49ml/min，給予 15mg 若CrCl15ml/min 禁用 不需根據(jù)年齡調(diào)整 劑量 比伐盧定0.75mg/kg靜推 +1.75mg/kg/h靜滴

19、 4小時 （接受PCI的ACS 患者） 若CrCl為30- 59ml/min，靜滴減 至1.4mg/h 若CrCl30ml/min 禁用 幾種常用藥物幾種常用藥物 藥物藥物獲批的劑量及適應(yīng)獲批的劑量及適應(yīng) 癥癥 根據(jù)腎功能減量根據(jù)腎功能減量 （EMA批準）批準） 老年人的特殊考慮老年人的特殊考慮 或既往發(fā)生卒中者或既往發(fā)生卒中者 普通肝素（UFH）根據(jù)APTT調(diào)整 （ACS、PCI、 VTE） 可用于嚴重腎功能 損傷者（CrCl 15ml/min） 低分子肝素 （LMWHs） 根據(jù)分子量和適應(yīng) 癥調(diào)整 （ACS、PCI、 VTE） 若CrCl30ml/min 應(yīng)減量（如bid減 為qd） 年齡

20、75歲者由 1mg/kg bid減量至 0.75mg/kg；溶栓 者不能給予30mg靜 推 磺達肝癸鈉2.5mg qd （ACS、VTE） 若ACS患者CrCl為 20-50ml/min，可 考慮給予1.5mg qd， 若CrCl20ml/min 禁用 溶栓藥物溶栓藥物 v第一代溶栓藥物：第一代溶栓藥物：尿激酶尿激酶、鏈激酶、鏈激酶 v第二代溶栓藥物：重組織型纖溶酶原激活劑（第二代溶栓藥物：重組織型纖溶酶原激活劑（rt- PA） v第三代溶栓藥物：第三代溶栓藥物：TNK-組織型纖溶酶原激活劑（組織型纖溶酶原激活劑（ TNK-tPA）、）、瑞替普酶瑞替普酶（r-PA）、那替普酶（）、那替普酶（n

21、- PA） 溶栓藥物的應(yīng)用溶栓藥物的應(yīng)用 v尿激酶應(yīng)用于深靜脈血栓尿激酶應(yīng)用于深靜脈血栓 v首劑首劑4000U/kg4000U/kg，30min30min內(nèi)推注（如內(nèi)推注（如 NS 50ml+NS 50ml+尿激尿激 酶酶2525萬萬U U，靜脈推注或溶栓導(dǎo)管注入），靜脈推注或溶栓導(dǎo)管注入） v維持劑量維持劑量6060萬萬U U120120萬萬U U，持續(xù)，持續(xù)484872h72h，必要時，必要時5 5 7d7d。監(jiān)測血漿纖維蛋白原（。監(jiān)測血漿纖維蛋白原（FGFG）和凝血時間，）和凝血時間， FGFG1.0g/L1.0g/L停藥，停藥，INRINR維持在維持在2 23 3之間。之間。 v同時低

22、分子肝素同時低分子肝素5000U q12h5000U q12h皮下注射，連續(xù)皮下注射，連續(xù)7 7天。天。 溶栓藥物的應(yīng)用溶栓藥物的應(yīng)用 v尿激酶應(yīng)用于動脈血栓尿激酶應(yīng)用于動脈血栓 v肺動脈栓塞肺動脈栓塞22萬萬U/kgU/kg，靜滴，靜滴2h2h?；蛘??；蛘?400U/kg 4400U/kg 10min10min內(nèi)靜脈推注，隨后內(nèi)靜脈推注，隨后2200U/kg/h2200U/kg/h，維持靜滴或，維持靜滴或 泵人泵人12h12h。（內(nèi)科學(xué)第八版）。（內(nèi)科學(xué)第八版） v急性下肢動脈血栓急性下肢動脈血栓經(jīng)導(dǎo)管注入經(jīng)導(dǎo)管注入20205050萬萬U U，用，用 時時202045min45min，造影復(fù)查是否溶通，若未通可繼續(xù)，造影復(fù)查是否溶通，若未通可繼續(xù) 置管置管3 37d7d，每日，每日4040100100萬萬U U，用時，用時4h4h。（無統(tǒng)一。（無統(tǒng)一 標準，文獻報道各用量不一致）標準，文獻報道各用量不一致） 降纖藥物降纖藥物 v蛇毒制劑蛇毒制劑 巴曲酶（南美矛頭蝮蛇）巴曲酶（南美矛頭蝮蛇） 降纖酶（尖吻蝮蛇、長白山白眉蝮蛇）降纖酶（尖吻蝮蛇、長白山白眉蝮蛇） 纖溶酶（長白山白眉蝮蛇）纖溶酶（長白山白眉蝮蛇） v地龍制劑地龍制劑 蚓激酶蚓激酶 XIa