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文檔簡(jiǎn)介

1、藥物超敏反應(yīng)綜合征藥物超敏反應(yīng)綜合征(DIHS )是一種以急性廣泛的皮損 ,伴發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、多臟器受累 (肝炎、腎炎、肺炎卜嗜酸粒細(xì)胞增多及單核細(xì)胞增多等血液學(xué)異常為特征的嚴(yán)重全身性 藥物反 應(yīng)。皮損初發(fā)多為斑丘疹或多形性紅斑, 更為嚴(yán)重者表現(xiàn)為伴面部水腫的剝脫性皮炎、SJS 綜合癥、中毒性表皮壞死松解癥。 后仍持續(xù)發(fā)展并轉(zhuǎn)為遷延化往往經(jīng)過 死率大約 10 % ,主要死于重癥肝炎。通常潛伏期 2-6 周(平均 3 周)。癥狀于停用原因藥物之 I 個(gè)月以上緩解,典型 DIH S 臨床表現(xiàn)顯示雙峰性。致一、病因1?藥物:大致限于別嘌呤醇、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、拉莫三嗦、氨苯颯、柳氮磺胺

2、吡 啶、阿巴 卡韋 ( abac avir, 非核昔類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)、美西律、米諾環(huán)素、替考拉寧和阿米替林。2?病毒感染 :每 2-6 周出現(xiàn) HHV-6 周期性的再激活。 DHS 是由藥物過敏和 HHV-6 感染再激活共同導(dǎo) 致的疾 病。3. 遺傳 :DHS 的易感性很可能是多基因遺傳。大多數(shù)藥物的乙?;怯?N-乙酰轉(zhuǎn)移酶 2( N AT2 來完成,而乙?;谋硇?(快、中、慢 ) 與 N AT2 基因型相關(guān),只有快乙?;硇湍鼙Wo(hù)機(jī)體免遭藥物活性代謝產(chǎn)物所引起的損害。 慢乙?;?因的表達(dá)是 DHS 的一個(gè)危險(xiǎn)因子。另有證據(jù)表明,與細(xì)胞色素 P450 亞型等藥物代謝酶異構(gòu)體及 P 糖蛋

3、白等藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體相 關(guān)的基 因一旦發(fā)生變異機(jī)體對(duì)藥物代謝產(chǎn)物的解毒力下降, 增強(qiáng)患者對(duì)藥物代謝產(chǎn)物的易感 性。人類白細(xì)胞抗原 ( H LA 研究發(fā)現(xiàn)多個(gè)等位基因 DHS 的遺傳危險(xiǎn)因子。4?原有疾病患有 SLE 腎功能不全、惡性腫瘤、艾滋病等原有疾病者,發(fā)生 DI H S 的機(jī)會(huì)增加。二、發(fā)病機(jī)制確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚。目前認(rèn)為, DHS 是由藥物及病毒再激活引發(fā)的免疫過敏反應(yīng)。 存在兩個(gè)關(guān)鍵階段 :早期存在以 B 細(xì)胞及免疫球蛋白 (尤其是 IgG )明顯減少為特征的免疫抑 制,這 種免疫抑制一方面引發(fā) H HV-6 再激活,另一方面又抑制了藥物特異性T 細(xì)胞活化,因而發(fā)病較一般藥疹更為遲后。延

4、遲活化的藥物特異性T 細(xì)胞一旦激活便引發(fā) T 細(xì)胞免疫效應(yīng),形成臨床第一次高峰癥狀。嗣后,盡管停用原因藥物,但由于 HHV-6 的再激活二次引發(fā)免疫過敏反應(yīng)臨床出現(xiàn)第二次高峰癥狀。三、臨床表現(xiàn)DHS 是一種重癥藥物反應(yīng),臨床表現(xiàn)為三聯(lián)征:發(fā)熱、皮疹和內(nèi)臟受累。1. 潛伏期 2-6 周(平均 3 周);2. 發(fā)疹前可先有發(fā)熱,有時(shí)伴關(guān)節(jié)痛或肌痛; 3?初發(fā)皮疹多為斑丘疹或多形紅斑樣損害,多伴有顏面腫脹,數(shù)天后發(fā)展成硬性或浸潤性斑塊,尤其在手足部,具有一定的特征性。 口周及口唇部可出現(xiàn)伴有鱗屑的紅斑或丘疹, 皮損 相互融合,漸發(fā)展成為紅皮病。亦可發(fā)展為 SJS 中毒性表皮壞死松解癥;,4. 停用藥

5、物之后仍持續(xù)發(fā)展并轉(zhuǎn)為遷延化往往經(jīng) 過 I 個(gè)月以上緩解,典型 DIH S 臨床表現(xiàn)顯示雙峰性。5.伴頸部淋巴結(jié)腫大2 mm ) ;6. DHS 可累及多臟器,最常累及肝臟 (苯妥英 DHS)和腎臟 (別嘌醇 DHS 。肝炎為細(xì)胞溶解性, 常無黃疸;腎炎為間質(zhì)性,有腎小管受累;肺也可有間質(zhì)浸潤;心臟受累伴嗜酸粒細(xì)胞性心 肌炎,也 可為心包炎。致死率大約 10 % ,主要死于重癥肝炎。7. 血液學(xué)異常常見,特別是嗜酸粒細(xì)胞增多,約占患者的90 %左右,另約 40%的患者有單核細(xì)胞增多;如發(fā)現(xiàn)有不典型淋巴細(xì)胞增多 (腦回狀或單核細(xì)胞增多癥樣 ) 有助于 DHS 的診斷 (除外 EB 病毒感染和皮膚

6、淋巴瘤 ) 。8?皮膚組織病理顯示為非特異性真皮淋巴細(xì)胞浸潤( 個(gè)別浸潤似蕈樣肉芽腫 )。四、診斷標(biāo)準(zhǔn) 1(1) 使用藥物之后潛伏期長(zhǎng),遲發(fā)性發(fā)病,呈急速擴(kuò)大的紅斑,多數(shù)患者進(jìn)展為紅皮病。(2) 停用致病藥物之后,癥狀遷延 2 周以上。體溫高于 38 C。(4) 伴有肝功能損害。(5) 伴有下列 1 項(xiàng)以上血液學(xué)改變: 白細(xì)胞升高 (11X 109 / L); 出現(xiàn)異形淋巴細(xì)胞 (5%以 上); 嗜 酸粒細(xì)胞升高 (1 500 X 106 / L);淋巴結(jié)增大;(7)HHV-6 再激活。典型 DHS: 具備以上全項(xiàng)。非典型 DHS:具備 1? 5 項(xiàng),其中第 4 項(xiàng)也可表現(xiàn)為其他臟器重度損害。

7、橋本公二亦緯七診斷基疽醫(yī)學(xué) 2診斷標(biāo)準(zhǔn) 2迅速出現(xiàn)皮損;體溫 38 C; 至少兩個(gè)部位的淋巴結(jié)增大;至少 1 個(gè)內(nèi)臟器官受累:至少伴有下列 1 項(xiàng)血液學(xué)改變: A. 淋巴細(xì)胞升高或降低:B. 嗜酸性粒細(xì)胞百分比或絕對(duì)計(jì)數(shù)升高; C.血小板降低。符合3 項(xiàng)或以上即町確診。( Peyfiere H, Dereure O , Bret on H , et a1. Variability in the cli ni cal patter n of cuta neous sideeffects of drugs with systemic symptoms : does a DRESSsyndrome

8、really exist?J . Br J Dermatol 2006 。155(2) : 422 428.)五、鑒別診斷1?發(fā)疹型藥疹: DRESSY 合征的早期癥狀與之相似,但前者有 4 點(diǎn)供鑒別:發(fā)病較遲; 發(fā)熱;面部和 ( 或)手足部特征性水腫:多發(fā)性淋巴結(jié)增大。2?紅皮?。撼?烧页黾t皮病發(fā)病原因,皮損組織病理活檢有助提示原發(fā)皮膚病。 3?藥物性假性淋巴瘤:藥物性假性淋巴瘤起病慢。進(jìn)展亦慢,皮損常為孤立的結(jié)節(jié)或斑片。4?急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰性皮病 ( AGEP): DRESS 綜合征的膿皰數(shù)量少, AGEP 好發(fā)于折皺部位 , 其 膿皰出現(xiàn)早、痊愈快、通常嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為 1.5X

9、109 / ,。5.Stevens Johnson 綜合征 (SJS) 兩者的臨床與皮損組織病理表現(xiàn)不同,SJS 大皰位于表皮而DRESS 綜合征大皰系真皮水腫所致,此外 DRESS 綜合征無黏膜損害或很輕。6?嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征:該病與藥物致敏無關(guān)。皮損常為皮炎、濕疹樣改變,也可為風(fēng) 團(tuán)樣斑塊。外周血嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)1.5x10 9/ L, 持續(xù) 6 個(gè)月以上。皮損組織病理檢查 示真皮血管周圍常有較多嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。六、治療人們對(duì)激素的應(yīng)用一1?糖皮質(zhì)激素 (G。有使 HHV-6 再激活增強(qiáng)引起病毒感染擴(kuò)散的危險(xiǎn),直持有爭(zhēng)議。但對(duì)于 DHS 這類起因于 CD8+CTL 占優(yōu)勢(shì)的細(xì)胞

10、毒性型過敏反應(yīng),大劑量 GC 沖擊療法能有效抑制 CD8+ CTL 爆發(fā)集落的增殖。此外 ,GC 具有強(qiáng)大的抗炎作用。對(duì)不伴有免 疫功能低下及重癥感染的DIHS 可行 G C 沖擊療法。常用甲潑尼龍 1.0 9/d, 連續(xù) 3 d 靜脈滴注 ,然后根據(jù)癥狀改善情況遞減。但目前多主張依 患者體質(zhì)量、疾病嚴(yán)重程度及進(jìn)展情況先給半量沖擊:甲潑尼龍 0. 5 9/d, 用 3 d,連續(xù)靜滴 ,繼而增量至 1.5 一 2.09/d, 用 3 d 連續(xù)靜脈滴注。( 糖皮質(zhì)激素能有效地抑制免疫反應(yīng), 在系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療數(shù)天后, 皮疹及發(fā)熱 即可快速消退。潑尼松龍用量通常為40? 60mg/ d。系統(tǒng)應(yīng)

11、用糖皮質(zhì)激素治療68 周后才可以逐漸減少激素的用量。在突然停止使用或激素減量過快的患者,病情易反復(fù)甚至加重。 一旦出現(xiàn) 病情惡化,除了系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素, 還可甲基潑尼龍靜脈沖擊30 mg/ kg,用 3 d,靜脈注射丙種球蛋白和血漿置換等。 ) 孫杰,魯嚴(yán) .藥物超敏綜合征的臨床研究進(jìn)展?國際皮膚性病學(xué)雜志 ,2013,39(1):49-512.環(huán)抱素 A (CsA):CsA 能抑制單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞生成TN F- a。阻礙 T 細(xì)胞 IL-2 受體表達(dá)及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子核因子 -KB 而抑制 T 細(xì)胞激活 ,阻礙凋亡誘導(dǎo)分子CD95(ras 和 CD95 配體(FasL)mR NA 表達(dá)。 C

12、SA 對(duì) CD8+ CTL 爆發(fā)集落的增殖反應(yīng)亦具有抑制作用。對(duì)于急劇進(jìn)展的 重癥 DHS SJS 中毒性壞死松解癥以及伴有免疫功能低下或重癥感染而不宜采用 GC 沖擊療 法的病例可給予 CsA 治療,治療量為每天 3-5mg/kg, 用 8-12d, 然后遞次減量直至停藥。 3?靜脈用免疫球蛋白 ( IVIG): 由于 IVIG 含有抗病毒的自然抗體而具有抗病毒作用;也含有抗Fas L 的自然抗體而阻礙 Fas F asL 的結(jié)合 ,從而抑制 FaS 介導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞死亡 ;此外 ,IVIG 還能提高 GC 受體敏感性 ,協(xié)同抑制淋巴細(xì)胞活化而減輕免疫反應(yīng)。臨床上 , 對(duì)伴有免疫低下或重癥感染而不宜采用GC 沖擊療法的病例以及 GC 沖擊療法無效的重癥 DHS SJS 中毒性表皮壞死松解癥患者,宜用大劑量 IVIG 療法:每天 0. 2-0.49/k g, 用 3 d;個(gè)別重癥病例可用每天 0.6 0.8

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