企業(yè)管理論文微生物風(fēng)險(xiǎn)評估在藥企的應(yīng)用

1、微生物風(fēng)險(xiǎn)評估在藥企的應(yīng)用 微生物風(fēng)險(xiǎn)評估在藥企的應(yīng)用樂運(yùn)焱(福建省閩東力捷迅藥業(yè)有限公司寧德355300)摘要:法規(guī)對口服片劑和膠囊劑等劑型的“微生物限度”檢查不作為藥品檢驗(yàn)的必檢項(xiàng)目,本文根據(jù)本公司進(jìn)行微生物質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估管理的實(shí)例,介紹了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在企業(yè)中的應(yīng)用。關(guān)鍵詞:微生物;風(fēng)險(xiǎn)評估;應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理的理念已被有效地運(yùn)用到經(jīng)濟(jì)和政府管理的眾多領(lǐng)域和部門中,如金融（金融論文）、保險(xiǎn)（保險(xiǎn)論文）、職業(yè)安全、公共健康、和藥物安全等。質(zhì)量管理體系的重要性在制藥行業(yè)已經(jīng)得到了認(rèn)可,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是質(zhì)量管理體系的重要部分,這一概念也逐漸被人們所理解1。但在制藥行業(yè)里應(yīng)用較晚,很多中小企業(yè)尚不知道如何開

2、展這方面的工作,下面筆者就質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在本公司的應(yīng)用情況作一簡要的介紹,以起拋磚引玉之作用。1項(xiàng)目簡介我公司根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的“關(guān)于頒布和執(zhí)行中國藥典2005版有關(guān)事宜的通知”(國食藥監(jiān)注2005234號)中的說明,口服片劑和膠囊劑等劑型的“微生物限度”檢查不作為藥品檢驗(yàn)的必檢項(xiàng)目,但必須符合相應(yīng)的要求的文件精神,結(jié)合質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的理念,設(shè)立了非無菌口服片劑和膠囊劑的微生物風(fēng)險(xiǎn)評估項(xiàng)目,評估削減相關(guān)產(chǎn)品微生物限度檢查的可行性。根據(jù)歷年的產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析結(jié)論和風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果,準(zhǔn)備逐步對公司的非無菌口服片劑和膠囊劑產(chǎn)品削減微生物限度檢查。整個過程納入變更控制管理,以確保影響和風(fēng)險(xiǎn)都得到

3、了充分的評估及實(shí)施批準(zhǔn)。2選題理由為預(yù)防微生物污染提供科學(xué)的支持,評估整個生產(chǎn)工藝流程中的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)和削減微生物限度檢查的可能性。通過分析所有涉及產(chǎn)品的微生物污染影響因素,建立起不同的微生物風(fēng)險(xiǎn)級別,以采取不同的降低風(fēng)險(xiǎn)的手段來控制風(fēng)險(xiǎn)。3目標(biāo)設(shè)定產(chǎn)品的微生物限度檢查在不影響質(zhì)量的前提下被削減。4提出方案并確定最佳方案方案一:直接削減掉微生物限度檢查。方案二:雖然不作為必檢項(xiàng)目,但檢驗(yàn)時,照微生物限度檢查法檢查,亦應(yīng)符合規(guī)定。對流程不進(jìn)行任何變革,仍然采取“生產(chǎn)、檢驗(yàn)、放行”的經(jīng)營模式。方案三:引入質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理理念,進(jìn)行微生物風(fēng)險(xiǎn)評估,評估削減微生物限度檢查的可行性。將整個過程納入變更控制

4、管理,以確保影響和風(fēng)險(xiǎn)都得到了充分評估。通過對不同方案的論證,方案三在效益和法規(guī)符合性上更具有優(yōu)勢。因此我們把此案作為最佳方案。5制定對策我公司的非無菌口服片劑及膠囊劑微生物限度檢查削減,以產(chǎn)品品種進(jìn)行分類,產(chǎn)品的選擇結(jié)合了工藝和產(chǎn)量因素綜合考慮確定。使用工藝流程回顧、現(xiàn)場風(fēng)險(xiǎn)分析、歷史（歷史論文）數(shù)據(jù)分析、挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等多種評估手段。微生物風(fēng)險(xiǎn)評估主要使用的方法包括:工藝流程說明,失敗模式影響分析(fmea),微生物質(zhì)量回顧,生產(chǎn)性溶液時限控制分析和生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控等的研究。51工藝流程回顧工藝流程的良好掌握是微生物風(fēng)險(xiǎn)分析的基礎(chǔ)。仔細(xì)回顧每個產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝流程,包括使用到的生產(chǎn)設(shè)備和其間

5、的人員活動,分析微生物污染的可能來源。52失敗模式影響分析(fmea)1,2失敗模式影響分析是一種通過建立矩陣來識別風(fēng)險(xiǎn)的工具,廣泛應(yīng)用于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。它的原理是通過逐一假設(shè)流程中的各種失控(失敗模式)來分析確定其所導(dǎo)致的影響。fmea矩陣分別把失敗發(fā)生的概率、導(dǎo)致后果、可檢測性分為15的級別(5是最嚴(yán)重的級別)(見表1)。表1質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估檢測結(jié)果以最終計(jì)算出的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)(rpn,是由psd計(jì)算出),來找出高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域,然后采取不同的手段來降低和控制風(fēng)險(xiǎn)。521原輔料的微生物檢驗(yàn)數(shù)據(jù)分析:針對某一種產(chǎn)品的所有原輔料(包含生產(chǎn)用水)進(jìn)行仔細(xì)的評估。現(xiàn)在所有工廠使用的原輔料均需微生物限度試驗(yàn)合格后才能

6、放行并用于生產(chǎn)。此項(xiàng)評估注重于原輔料微生物限度檢查歷史數(shù)據(jù)的分析。522產(chǎn)品的微生物檢驗(yàn)數(shù)據(jù)分析:現(xiàn)在所有工廠生產(chǎn)的非無菌口服片劑和膠囊劑均需微生物限度試驗(yàn)合格后才能放行。此項(xiàng)評估注重于產(chǎn)品微生物限度檢查歷史數(shù)據(jù)的回顧。523生產(chǎn)性溶液使用時限控制的分析:為了評估生產(chǎn)中所有使用的溶液的時限控制,實(shí)驗(yàn)室準(zhǔn)備進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)。在相應(yīng)的溶液中接種入一定量的低濃度菌懸液(約100cfu),所用的菌株均為特異性的代表菌株和環(huán)境分離菌。將含菌懸液的溶液置于室溫環(huán)境中,在各個不同的時間段取樣,來確認(rèn)溶液是否有支持或抑制微生物生長的作用。524生產(chǎn)過程中環(huán)境的監(jiān)控:按照fmea矩陣的結(jié)果來合理設(shè)計(jì)環(huán)境取樣的

7、監(jiān)測計(jì)劃。所得的結(jié)果用來評價現(xiàn)行的環(huán)境監(jiān)控情況和清潔程序。6對策實(shí)施61工藝流程回顧產(chǎn)品的工藝流程分別由幾個不連續(xù)的獨(dú)立工序組成。在風(fēng)險(xiǎn)評估中詳細(xì)描述了每種產(chǎn)品從配料到內(nèi)包裝的每步工藝流程。工藝流程說明是微生物風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ),為失敗模式影響分析(fmea)的現(xiàn)場評價提供了的充分信息,考察是否存在對產(chǎn)品的污染或?qū)ο乱徊焦に囋斐晌廴尽?2失敗模式影響分析(fmea)在各個工段的現(xiàn)場評估中,使用失敗模式影響分析(fmea)矩陣。針對各個工段得出的rpn(風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重指數(shù))從1(111)到125(555)的數(shù)值結(jié)果,將風(fēng)險(xiǎn)劃為三個級別,輕微(127),中度(2736)和嚴(yán)重(36125)。63原輔料,純化水和

8、產(chǎn)品的微生物檢驗(yàn)數(shù)據(jù)分析原輔料:回顧過去5年內(nèi),所有原輔料樣品的微生物限度檢查結(jié)果。純化水:回顧過去5年內(nèi)純水樣品的檢驗(yàn)結(jié)果。產(chǎn)品:回顧過去5年,所有進(jìn)行微生物限度檢查的產(chǎn)品的結(jié)果。64生產(chǎn)性溶液使用時限控制的分析在所涉及分析產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中,使用到制粒溶液和包衣溶液。在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)考察了相關(guān)產(chǎn)品使用到的制粒溶液和包衣溶液在72h內(nèi)的微生物情況。65生產(chǎn)過程中環(huán)境的監(jiān)控結(jié)合失敗模式影響分析(fmea)給出的信息和常規(guī)環(huán)境監(jiān)測的計(jì)劃,對生產(chǎn)過程中的環(huán)境制訂了新的監(jiān)測計(jì)劃并實(shí)施。7確認(rèn)效果71工藝流程回顧已經(jīng)詳細(xì)描述了每種產(chǎn)品從配料到內(nèi)包裝的每步工藝流程。72失敗模式影響分析(fmea)產(chǎn)品的現(xiàn)場評估

9、中發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)大多歸于輕微和中度風(fēng)險(xiǎn),只需在生產(chǎn)過程中嚴(yán)格控制。大多數(shù)風(fēng)險(xiǎn)與產(chǎn)品的長時間暴露和人為操作中帶入的污染有關(guān),因此均能夠通過規(guī)范操作來控制。73原輔料,純化水和產(chǎn)品的微生物檢驗(yàn)數(shù)據(jù)分析原輔料:每批產(chǎn)品生產(chǎn)中所使用的原輔料在投入配料前均需取樣進(jìn)行微生物限度檢查,合格后方可使用?；仡欉^去5年內(nèi),所有原輔料樣品的微生物限度檢查均符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。純化水:回顧過去5年內(nèi),共檢測了超過1000份純水樣品,其中只有小于05%的樣品由于微生物問題超過了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。所有的案例均已進(jìn)行了詳細(xì)的調(diào)查并實(shí)施了糾偏措施。產(chǎn)品:回顧過去5年,所有進(jìn)行微生物限度檢查產(chǎn)品,結(jié)果均符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。74生產(chǎn)性溶液使用時限控制的

10、分析所有室溫下放置并接種微生物的溶液在其維持時間內(nèi)均未發(fā)現(xiàn)微生物的生長。所有結(jié)果均為陰性。因此這些溶液在密封的容器中保存72h不會產(chǎn)生微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。75生產(chǎn)過程中環(huán)境的監(jiān)控進(jìn)入十萬級區(qū)配料區(qū)域的原輔料容器或包裝也是識別到的風(fēng)險(xiǎn)。原輔料容器或包裝的微生物情況通過“原輔料外包裝表面測試”進(jìn)行了對比和分析。結(jié)果顯示通過消毒劑徹底的表面清潔后可以消除90%以上的外包裝表面微生物污染。8討論經(jīng)過微生物風(fēng)險(xiǎn)評估,所涉及分析產(chǎn)品的微生物質(zhì)量能夠保證符合要求。如能保證下列措施到位,其微生物限度檢查可以在不影響質(zhì)量的前提下被削減。除強(qiáng)抑菌性的原輔料外,所有原輔料在使用前必須經(jīng)過微生物限度檢查合格。在風(fēng)險(xiǎn)評估中涉及的所有控制措施均被落實(shí)。制定新的