外科學(xué)教學(xué)課件：靶向治療在乳腺癌中的應(yīng)用

1、呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： 靶向治療在乳腺癌中的應(yīng)用靶向治療在乳腺癌中的應(yīng)用 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： 腫瘤靶向治療的概念 依據(jù)已知腫瘤發(fā)生中設(shè)及的異常分子和基因，設(shè)計(jì) 針對(duì)這些特定分子和基因靶點(diǎn)的藥物，選擇性殺傷腫瘤細(xì) 胞。這種治療方法稱(chēng)為腫瘤藥物的分子靶向治療（ Molecular targeted therapy）。 藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫 瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點(diǎn)及其異常狀態(tài)。 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： 分子靶向藥物的范疇 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑 腫瘤血管生成抑制劑 單克隆抗體 基因治療 抗腫瘤疫苗 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： 主要分子靶向藥物的分類(lèi) 小分子表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶

2、抑制劑： 吉非替尼（Gefitinib）、埃羅替尼（Erlotinib）等。 抗EGFR的單抗：西妥昔單抗（Cetuximab）、帕尼單抗（Panitumumab） 、Matuzumab(EMD 72000)。 抗Her-2的單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab）。 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑：伊馬替尼（Imatinib）、尼洛替尼（ Nilotinib）、達(dá)沙替尼（Dasatinib）。 抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）的單抗：貝伐單抗（Bevacizumab） 抗CD20的單抗：利妥昔單抗(Rituximab)。 IGFR-1激酶抑制劑：NVP-AEW541。 mTOR激酶抑制

3、劑：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。 泛素-蛋白酶體抑制劑：硼替佐米（Bortezomib）。 其他：Aurora激酶抑制劑、組蛋白去乙?；福℉DACs）抑制劑等。 多靶點(diǎn)抑制劑：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、 拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： 乳腺癌與靶向治療乳腺癌與靶向治療 通常乳腺癌的治療是以手 術(shù)、化療、內(nèi)分泌治療和 放射治療相結(jié)合的綜合治 療，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的醫(yī)學(xué)實(shí)踐， 以上四種治療方法取得了 穩(wěn)定、可靠的療效，但隨 著時(shí)間的推移，作為傳統(tǒng) 治療手段其

4、在發(fā)展中遇到 了瓶頸，很難再進(jìn)一步提 高療效，且毒副作用明顯， 已經(jīng)不能滿足乳腺癌患者 越來(lái)越高的要求。 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： 走進(jìn)HER-2陽(yáng)性乳腺癌 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： 乳腺癌是全世界最高發(fā)的女性腫瘤 新發(fā)和死亡病例數(shù)高居榜首 p 在我國(guó)，平均每12分鐘就有1名女性死于 乳腺癌 p 城市婦女中，大約每一萬(wàn)人中就有5-6人 罹患乳腺癌 p 乳腺癌的發(fā)病率正以每年3-4%的速度急 劇上升 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： HER-2與HER-2陽(yáng)性乳腺癌 什么是HER-2 ？ HER-2全稱(chēng)是人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2，是一種原癌基因， 每個(gè)人體內(nèi)的正常細(xì)胞膜表面都有少量HER-2蛋白，HER-2 蛋

5、白可進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂。 正常細(xì)胞 HER-2蛋白 乳腺癌HER2檢測(cè)指南編寫(xiě)組. 乳腺癌HER2檢測(cè)指南J.中華病理學(xué)雜志, 2006, 35(10): 631-3. HER-2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞 HER-2蛋白 什么是HER-2 陽(yáng)性乳腺癌？ 當(dāng)癌細(xì)胞內(nèi)的HER-2基因高度表達(dá)時(shí)，細(xì)胞膜上會(huì)產(chǎn)生 過(guò)多的HER-2蛋白，刺激癌細(xì)胞的瘋狂增長(zhǎng)，增加癌細(xì) 胞的侵襲性。 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： Her2 誘發(fā)腫瘤的機(jī)制誘發(fā)腫瘤的機(jī)制 Her2蛋白介導(dǎo)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂。在Her2陽(yáng)性的乳腺癌細(xì) 胞內(nèi)，Her2基因大量擴(kuò)增，導(dǎo)致Her2蛋白10倍到100倍的過(guò) 表達(dá)，從而引起細(xì)胞分裂失控，侵潤(rùn)性

6、生長(zhǎng)。 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： Her2 原癌基因介 導(dǎo)的主要信號(hào)通 路包括:絲裂原活 化蛋白激酶通路, 磷脂酰肌醇- 3 - 激酶通路等。 Her2 通過(guò)這些信 號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路使細(xì) 胞增殖周期變短, 惡性表現(xiàn)增強(qiáng)以 及抗凋亡。 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： HER-2陽(yáng)性乳腺癌的危害 HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的病情較為兇險(xiǎn)，較容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，生 存期較短，臨床上稱(chēng)之為預(yù)后差 大約20%30%的乳腺癌患者的 腫瘤屬于HER-2陽(yáng)性。 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： 雖然HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的病情 較為兇險(xiǎn)，但抗HER-2的靶向治療能夠 使HER-2陽(yáng)性患者預(yù)后水平接近HER-2 陰性患者，提高患者的生存機(jī)會(huì)，所以 所有乳腺

7、癌患者都應(yīng)盡早進(jìn)行HER-2 檢測(cè)，確定HER-2狀態(tài)。 你的病理報(bào)告 有HER-2嗎？ 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： HER-2陽(yáng)性乳腺癌的檢測(cè) p免疫組織化學(xué)（IHC）：檢測(cè)HER-2蛋白的數(shù)量。 p原位雜交（ISH）：檢測(cè)HER-2基因，測(cè)定HER-2基因的擴(kuò)增。原位雜交(ISH)中較常用的是熒光原位雜 交（FISH） 首次檢測(cè)時(shí)，以上兩種方法均可供選擇。 若IHC結(jié)果為“3+”，則為HER-2陽(yáng)性。 若IHC結(jié)果為“2+”，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步進(jìn)行ISH檢測(cè)，以確定HER-2狀態(tài)。若ISH結(jié)果為陽(yáng)性，則為HER-2 陽(yáng)性。 如何確定我是 HER-2陽(yáng)性？ 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者建議進(jìn) 行HER-2重新檢測(cè) 若IHC結(jié)

8、果為“3+”，則為HER-2陽(yáng)性。 若IHC結(jié)果為“2+”，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步進(jìn)行ISH檢測(cè)， 以確定HER-2狀態(tài)。若ISH結(jié)果為陽(yáng)性，則為 HER-2陽(yáng)性。 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： 手術(shù)治療 化學(xué)治療 靶向治療內(nèi)分泌治療 放射治療 HER-2陽(yáng)性（激素受體陽(yáng)性） HER-2陽(yáng)性乳腺癌的治療 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： 手術(shù)治療 乳腺癌的手術(shù)治療方法經(jīng)歷了從大到 小的演變過(guò)程，即從局部到全身、從強(qiáng)調(diào) 局部治療到注重綜合治療的過(guò)程 乳腺癌根治手術(shù) 乳腺癌擴(kuò)大根治手術(shù) 乳腺癌改良根治手術(shù) 乳腺癌保乳手術(shù) 乳腺癌I期重建手術(shù) 乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢 p 通過(guò)手術(shù)將癌變組織切除 p 是乳腺

9、癌的主要治療手段，屬于局部治療 p 是唯一可以根治乳腺癌的治療方法 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： 化學(xué)治療 p利用化學(xué)藥物殺死腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖的一種治療方式，屬于全身治療。它對(duì)原發(fā)灶腫瘤、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的腫 瘤均有治療作用。 p目的是消滅手術(shù)后殘留的微小癌病灶，從而延長(zhǎng)無(wú)復(fù)發(fā)生存期，降低死亡率，提高生存率 p局限性在于“敵我不分”，脫發(fā)、貧血、腹瀉等毒副作用較大 術(shù)后輔助化療 新輔助化療 姑息性化療 單 藥 聯(lián) 合 化學(xué)治療包括： 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： 放射治療 p 采用高能量的射線破壞腫瘤細(xì)胞，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的采用高能量的射線破壞腫瘤細(xì)胞，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的 p 屬于屬于局部治療局部治療，

10、一般用于手術(shù)后，術(shù)后放療能夠減少乳腺癌復(fù)發(fā)，也可，一般用于手術(shù)后，術(shù)后放療能夠減少乳腺癌復(fù)發(fā)，也可 用于無(wú)法手術(shù)的乳腺癌晚期。用于無(wú)法手術(shù)的乳腺癌晚期。 p 適應(yīng)征 u 局部高危復(fù)發(fā) u 保乳術(shù)后 u 局部復(fù)發(fā)、骨轉(zhuǎn)移 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： 內(nèi)分泌治療 p 內(nèi)分泌治療是通過(guò)改變體內(nèi)激素水平來(lái)抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，屬于全身治療 p 對(duì)于激素敏感性乳腺癌患者可以降低復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn) p 目前乳腺癌的內(nèi)分泌治療主要是藥物治療 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： 分子靶向治療 p 分子靶向治療是以腫瘤細(xì)胞中特定的基因或者基因表達(dá)物作為治療靶 點(diǎn)的治療模式。 p 因?yàn)榉肿影邢蛑委熋闇?zhǔn)腫瘤細(xì)胞，避開(kāi)正常細(xì)胞，分清“敵我”，所

11、以更加有效，毒副反應(yīng)較小。 江澤飛,邵志敏,徐兵河. 人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專(zhuān)家共識(shí)J.中華腫瘤雜志, 2010, 32(2): 158-60. 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： 抗HER-2靶向治療 抗HER-2靶向治療藥物曲妥珠單 抗以腫瘤細(xì)胞上的HER-2蛋白為 靶點(diǎn)，通過(guò)阻斷HER-2傳導(dǎo)通路， 從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，使得 HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的預(yù)后與 HER-2陰性的患者一樣。 江澤飛,邵志敏,徐兵河. 人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專(zhuān)家共識(shí)J.中華腫瘤雜志, 2010, 32(2): 158-60. 目前HER-2陽(yáng)性乳腺癌的 標(biāo)準(zhǔn)治療是以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療 呵護(hù)

12、俱樂(lè)部網(wǎng)址： 曲妥珠單抗的抗腫瘤機(jī)制曲妥珠單抗的抗腫瘤機(jī)制 抑制Her2 與Her1 、Her3 或Her4 形成異質(zhì)二聚體, 減弱細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)的傳遞; 介導(dǎo)Her2 受體的內(nèi)吞降解以減少其細(xì)胞表面密度,抑 制腫瘤的進(jìn)一步生長(zhǎng); 通過(guò)誘導(dǎo)p27和p130蛋白 ,大量減少S 期細(xì)胞數(shù)目; 下調(diào)細(xì)胞表面的Her2 蛋白、減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 的產(chǎn)生; 通過(guò)介導(dǎo)對(duì)過(guò)度表達(dá)Her2 腫瘤細(xì)胞的ADCC (抗體介 導(dǎo)的細(xì)胞毒作用) 和CDC(補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用) 抑 制腫瘤生長(zhǎng)。 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： p對(duì)于HER-2陽(yáng)性早期乳腺癌，超過(guò) 13,000例患者的多項(xiàng)研究證明，輔 助一年曲妥珠單抗標(biāo)準(zhǔn)治療可明

13、顯 獲益： 80%的患者可獲得治愈機(jī)會(huì) 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低達(dá)52% 死亡風(fēng)險(xiǎn)降低三分之一 p對(duì)于HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者： 有效延長(zhǎng)生存時(shí)間 改善患者生存質(zhì)量 抗HER-2靶向治療曲妥珠單抗 目前赫賽汀已在全球150余個(gè)國(guó)家上 市，據(jù)統(tǒng)計(jì)已有超過(guò)120萬(wàn)例患者從 治療中獲益 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： 赫賽汀 用于治療HER2陽(yáng)性乳腺癌 MBC：生存率提高達(dá)45% EBC：復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低52 95% 人源化, 5% 鼠抗，具有高度親和性 (Kd=0.1nM) 和 特異性，顯著降低免疫原性(HAMA) MBC, 轉(zhuǎn)移性乳腺癌; EBC, 早期乳腺癌; HAMA:human anti-murine antibo

14、dy 人抗鼠抗體 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： HER2 過(guò)度表達(dá)細(xì)胞 赫賽汀與 HER2受體結(jié)合 生長(zhǎng)信號(hào) 被阻斷 抑制腫瘤 細(xì)胞生長(zhǎng) 作用機(jī)制 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： 赫賽汀的研發(fā)歷程赫賽汀的研發(fā)歷程 I I期安全期安全 性臨床研性臨床研 究開(kāi)始究開(kāi)始 鼠鼠 HER2 / HER2 / neuneu 基因成基因成 功克隆功克隆 人人 HER2 HER2 基因克隆基因克隆 單抗單抗4D54D5 研發(fā)研發(fā) 發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)HER2HER2與臨與臨 床預(yù)后差相關(guān)床預(yù)后差相關(guān) 紫杉醇紫杉醇 + + 赫賽汀赫賽汀 和赫賽汀單藥和赫賽汀單藥 適應(yīng)癥美國(guó)批準(zhǔn)適應(yīng)癥美國(guó)批準(zhǔn) 紫杉醇紫杉醇 + + 赫賽汀赫賽汀 和赫賽汀單藥和赫賽汀

15、單藥 適應(yīng)癥歐盟批準(zhǔn)適應(yīng)癥歐盟批準(zhǔn) HERAHERA研究第研究第 一次中期分一次中期分 析析 199219921985198519901990198119811987198720002000199819982005200520062006 HERA HERA 入組開(kāi)始入組開(kāi)始 HERA HERA 研究研究2 2年組隨訪年組隨訪 赫賽汀輔助適赫賽汀輔助適 應(yīng)癥治療批準(zhǔn)應(yīng)癥治療批準(zhǔn) 20082008 HERAHERA研究研究1 1年組年組 4 4 年隨訪結(jié)果年隨訪結(jié)果 vs vs 2 2年組中期分析年組中期分析 20112011 HERA 1HERA 1年組與年組與2 2 年組終期分析年組終期分析

16、 HER2, human epidermal growth factor receptor 2; H, Herceptin; IA, interim analysis 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： 赫賽汀已成為赫賽汀已成為HER2HER2陽(yáng)性乳腺癌的基礎(chǔ)治療陽(yáng)性乳腺癌的基礎(chǔ)治療 1st line HO648g M77001 US Oncology BCIRG 007 CHAT TAnDEM RHEA Relapse 2nd+ lines GBG-26 BO17929 EGF104900 Numerous Phase II studies MBC Progression HERA NSABP B-31 NC

17、CTG N9831 BCIRG 006 Adjuvant NOAH MDACC GeparQuattro Numerous Phase II studies Neo EBC HER2, human epidermal growth factor receptor 2 EBC, early breast cancer; MBC, metastatic breast cancer 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： 無(wú)論腫瘤大小，赫賽汀均顯示無(wú)論腫瘤大小，赫賽汀均顯示DFSDFS獲益獲益 Slamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 2007 2-5 cm BCIR

18、G 006 2-5 cm 5 cm 0.00.52.51.01.52.0 0-2 cm N9831 / B-310-2 cm 5 cm ACDH2 cm DCarboH10+ nodes DCarboH N- N+ N+ BCIRG 006 N- ACDH N-HERA HR Slamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 2007 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： 無(wú)論年齡大小，無(wú)論年齡大小，赫賽汀均顯示赫賽汀均顯示DFSDFS獲益獲益 35-49 years 0.00.52.51.01.52.0 HERA35 years 50-59 years 60 yea

19、rs N9831 / B-3140 years 60 years 40-49 years 50-59 years Favours HerceptinFavours no Herceptin HR Perez et al 2007; Smith et al 2007 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： 國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家對(duì)HER-2陽(yáng)性乳腺 癌治療的共識(shí) l美國(guó)綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)和中國(guó)cNCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南 l中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)HER-2陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專(zhuān)家共識(shí) l中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2012版） 一致推薦 p 曲妥珠單抗作為HER-2陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療 p HER-2 陽(yáng)性乳腺癌

20、曲妥珠單抗輔助治療合適的用藥周期為 1年 p HER-2陽(yáng)性晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，治療應(yīng)該首選曲妥珠單抗的治療 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： 是一種針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（Vascular Endothelial Growth Factor,VEGFR-A）亞型的 重組人源化單克隆抗體（93%人，7%鼠），能結(jié) 合并中和VEGF的活性，阻斷其活化而產(chǎn)生抗腫瘤 作用。 商品名：阿瓦斯?。ˋvastin） 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： Targeting Tumor Blood Vessels: Two Distinct Strategies Vascular-disrupting Vascular-disrupting

21、approachapproach: : Disruption of Disruption of establishedestablished microvesselsmicrovessels AcuteAcute bloodblood flow flow shutdownshutdown, extensive , extensive necrosisnecrosis Anti-angiogenic approach: Prevention of new vessel growth Chronic inhibition of neovascularization, prevention of t

22、umor progression Tumor initiation Late stage Dissemination Vascularized tumor Angiogenic switch Avascular phase Tozer and Bicknell. Sem Rad Oncol. 2004;14(3):222-232 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： Selected Agents Targeting the VEGF Pathway ClassExamplesTargets Stage of DevelopmentCompany Agents targeting the VEGF ligand

23、AntibodiesBevacizumab Ramucirumab VEGF VEGFR2 Phase III Phase III Genentech ImClone Soluble receptors VEGF-TRAP (aflibercept) VEGF and PlGFPhase IIIRegeneron/Sanofi Aventis Agents targeting the VEGF Receptors Small molecule inhibitors Sunitinib Axitinib SU014813 Pazopanib Sorafenib VEGFR-2, PDGFR, c

24、-Kit VEGFR-2 VEGFR1,2; c-Kit VEGFR1,2; (PDGFR, c-Kit) Raf, VEGFR1,2; c-Kit Phase III* Phase II/III Phase II Phase II/III Phase III* Pfizer Pfizer Pfizer GSK Bayer/Onyx Vatalanib AEE788 VEGFR-1/2 PDGFR, c-Kit VEGFR1,2; ErbB1,2 Phase II/III Phase I/II Novartis Novartis Vandetinib Cediranib Motesanib A

25、BT 869 Brivanib TKI258 VEGFR-2/EGFR VEGFR, c-Kit VEGFR1,2; PDGFR, c-Kit VEGFR1,2 VEGFR2, FGFR VEGFR, FGFR, PDGFR Phase II/III Phase II/III Phase II/III Phase I/II Phase II Phase II Astra Zeneca Astra Zeneca Amgen Abbott BMS Novartis 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： VEGF Binding Induces Multiple Downstream Signaling Pathway

26、s 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： Avastin單藥治療晚期大腸癌，有效率僅12%，聯(lián) 合IFL方案45%，比IFL方案提高中位生存期4.7月（ 20.3月 vs 15.6月，P=0.00004）。 Avastin聯(lián)合DDP、CPT-11治療晚期胃癌和胃-食管交 接癌的II期臨床研究中，16例可評(píng)價(jià)病例中12例PR（ 75%）；聯(lián)合PTX，PFS 10.9個(gè)月，而單用PTX，PFS 6.1個(gè)月。 Avastin聯(lián)合PTX比單用PTX治療晚期乳腺癌可以將 PFS由6.11月提高到10.9月 （E2100） Avastin的臨床療效 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： 酪氨酸激酶抑制劑，能同時(shí)阻斷Her-2和 Her-1（EG

27、FR）的同源二聚體或異二聚體。 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： LapatinibLapatinib治療乳腺癌的臨床療效治療乳腺癌的臨床療效 在EGF100151試驗(yàn)中，對(duì)蒽環(huán)類(lèi)、紫杉類(lèi)或Trastuzumab 治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，Lapatinib聯(lián)合Capecitabine比 單用后者能明顯延長(zhǎng)至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）和無(wú)疾病進(jìn)展生 存時(shí)間（PFS）。 Lapatinib對(duì)Her-2陽(yáng)性的炎性乳癌的療效突出，與 Trastuzumab不同，能夠透過(guò)血腦屏障，對(duì)Her-2陽(yáng)性乳腺癌 腦轉(zhuǎn)移療效肯定。Lapatinib與Trastuzumab無(wú)交叉耐藥。 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： 內(nèi)分泌作用通路與其他通路之間

28、的內(nèi)分泌作用通路與其他通路之間的CROSS-TALKCROSS-TALK mTOR MEK RAS ERK RAF PI3K AKT TSC2TSC1 ER ER IGF-1R, EGFR E ERE mTOR Yue W, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007;106:102-110. Abbreviations: E, estrogen; EGFR, epidermal growth factor receptor; ER, estrogen receptor; IGF-1R, insulin-like growth factor-1 recept

29、or; mTOR, mammalian target of rapamycin. 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： 依維莫司依維莫司 (RAD001) 口服mTOR抑制劑 獲批用于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(歐美等多個(gè)國(guó)家) 及室管膜下巨細(xì) 胞星狀細(xì)胞瘤(美國(guó)) 體外試驗(yàn)肯定了其對(duì)于內(nèi)分泌抵抗的乳腺癌細(xì)胞有效 1 早期臨床試驗(yàn)肯定了其療效2,3 新輔助治療試驗(yàn)（2222試驗(yàn)）更正式了 LET+RAD001的療效4 1. Boulay A, et al. Clin Cancer Res. 2005; 11:5319-5328; 2. Ellard SL, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4536-4541; 3. Awada A, et al. Eur J Cancer. 2008;44:84-91; 4. Baselga J, et al. J Clin Oncol. 2009;27:2630-2637. Abbreviation: mTOR, mammalian target of rapamycin. 呵護(hù)俱樂(lè)部網(wǎng)址： 依維莫司依維莫司 10 mg PO qd + 依西美坦依西美坦 25 mg PO qd (n= 485) 安慰劑安慰劑 PO qd + EXE 25 mg PO qd (n= 239) R 研究終點(diǎn)：研究終點(diǎn)：